利福喷丁的药理和临床应用

利福喷丁的药理和临床应用 ?14?中华中西医学杂志chinaandf0reigI1Medica1Jo砌a12011年第9鲞筮Q翅论 着 基础,在目前国家公共场所禁烟法规尚未出台的情 况下,应积极制定禁烟规定或修订禁烟规定,不同 的行业也应出台行业内部的规定,加大监督检查和 执法管理力度,以保证更多的人生活在一个无烟的 环境中,减少被动吸烟在人群中所造成的危害. 参考文献 1.USDepartmentofHealthandHumanServices.Thehealth consequencesofinvoluntaryexposuretobaccosmokeA reportofthesurgeongenera1..2006[R].WashingtonDC: USGoverrmlentPrintingOffice,2006. 2.WHO.Preventingchronicdiseases:avitalinvestment 【M】.Beijing:WHOChineseMinistryofHealth,2006:1. 3.GanQSK,HammondSK,JiangY,eta1.Estimatingthe burdenofdiseasefrompassive smokinginChinain2002-preliminaryresults【J].IndoorAir, 2005,15:87. 4.杨功焕,胡鞍钢.控烟与中国未来:中外专家中国烟草使用 与烟草控制联合评估报告.北京:经济日报出版社,2011,1 5.杨功焕,马杰民,刘娜.中国人群2002年吸烟和被动吸 烟的现状调查[J】.中华流行病学杂志,2005,26(2):77—83. (责任审校:于得水) 利福喷丁的药理和临床应用 陈柏林上海市枫林街道社区卫生服务中心药剂科200030 【摘要】目的探讨利福喷丁的发展,它的结构和理化性质.对结核菌阳性患者预防 性治疗的接受性及治疗效果与利福 平的比较.方法追踪观察利福喷丁体外和体内抗菌作用机理,了解利福喷丁的药代 动力学的情况.结论利福喷丁ST-50为 利福平的2.66倍,利福喷丁的ED.50是利福平的3.5,4.02倍.用于治疗结核杆菌 阳性患者有效率>95.7%,肺部x线病变 有效率>95%,空洞型总有效率>95.7%.不良反应率低,具有较好的结核病治 疗作用. 【关键词】结核病利福喷丁治疗 【文献标识码】C【文章编号】1728.3655(2011)010.014.03 ABTRACT:Objective:Toinvestigatethedevelopment,structureandphysicochemicalprop ertiesof rifapentine.Tocomparethetuberculosis— positivepatients'acceptanceandeffectofpreventivetreatmentusing rifapentineandusingrifampicin.MethodsObservetheantibacterialmechanisminvi仃 Oandinvivoofrifapentine. Learnthepharmacokineticsofrifapentine.ConclusionRifapentine'SST-50is2.66timesthat ofrifampicin. Rifapeniine'SED一50is3.5—4.02timesthatofrifampicin.Responserateoftuberculosis —positivepatientsisgreater than95.7%.Responserateofpulmonaryx-lesionisgreaterthan95%.Totalresponserateofca vitarylesionis greaterthan95.7%.Adversereactionislow.Rifapentinehasagoodeffectontuberculosis仃 eatment. Keywords:tuberculosis;rifapentine;treatment. 1利福霉素类药物的发展概况 1.1自1944年发现链霉素对结核杆菌有良好的抗 菌活性后,人们又找到了不少有效的抗结核药物, 其中链霉素,雷米风和利福平的发现,被认为是结 核病治疗史上的三个里程碑. 1.2在7O年代初期的抗结核药物中,具有杀灭结 核杆菌作用的主要是雷米风,链霉素,PAS,PZA 等.但都为抑菌剂,而且雷米风,链霉素的作用 只对代谢旺盛期的结核菌有效,对代谢静止期的 作用弱.因此,一般需治疗1年半一2年或更长 的疗程.为避免耐药性发生一般须同时应用两种 以上的抗结核药,多种药物长期会用,必然增加 治疗费用和药物副作用,病人也难以坚持.为此, 人们急需找到一种有效高,疗程短,副反应小的 药物.7O年代中期利福平的问世,给临床带来希 望.利福平不仅能杀灭代谢旺盛的结核菌,对代 谢静止的结核菌也有效.如果采用适当药物联合 应用,可将疗程缩短,但病人在较长时间服用后 会不同程度地出现一些副反应.如:流感症候群, 血小板减少,嗜酸性细胞增多,急行肾功能衰竭, 溶血性贫血和过敏性休克,肝功能损害也是有发 生.【1】为此,进一步寻找比利福平疗效更好,毒 生算医堂l杂志ChinaandforeignMedicalJoumal2011年第9卷第10 副反应更小的抗结核药又摆在药学工作者的面 前.1975年意大利Lepetit公司首先发明了环戊哌 力复霉素.该药具有广谱,高活性,低毒长效的 特点.因此,引起人们广泛兴趣.1982年在阿根 廷召开的国际结核病学术会议上首先报道,四川 抗生素研究所相继完成试制.【】 1.3世界卫生组织估计全球有大约三分之一的人 感染了导致结核病的病菌,结核病发病率由于艾 滋病的传播和抗药型的出现,每年大约有八百万 结核病病例,通常为肺部感染,有两百万人因此 丧命【引. 1.4随着利福类衍生物的不断被发掘,使得人们对 利福平,利福定,利福喷丁的作用有了进一步的认 识.得出三药表现出完全相互交叉耐药性.为此, 进一步发现抗耐药的利福类衍生物一直是药物工 作者研究方向. 2利福喷丁的结构及其理化性质 2.1化学结构式: H3 H3 2.2分子式:CA7H64N4012=877.04 2.3化学名:3.[4.环戊基.1.哌嗪基.亚氨甲基】利福 霉素SV 2.4英文名:Rifapentine 2.5通用名:利福喷丁 2.6利福喷丁为砖红色或暗红色的结晶粉末.无味, 无臭.在氯仿,甲醇中易溶,在乙醇,丙酮中微溶, 在乙醚和水中几乎不溶【4J. 3利福喷丁的药理作用 3.1体外抗菌作用 3.1.1利福喷丁(简称PF为一新的力复霉素衍生 物,其试管内抗结核分枝杆菌(H37VR)活性较甲 哌力复霉素(简称RFP)高.它们的杀菌活性(MBC1 与抑菌活性(MIC)有很大的差异,RFT的 论 MIC,MBC大大低于RFP显示出令人满意的抗结核 病疗效. 3.1.2据报道RFT与RFP在四种培养基中对H37VR 的相互活性比:1P的MIC为O.195~0.39ug/ml. 它的抑菌活性是RFP(MIC0.78'~1.56ug/m1)的2—8 倍[】.RFT的MBC为O.195--~0.78是RFP的 MBC0.78"~3.125的1.16倍【引. 3.1.2对一般细菌的抗菌作用:四川抗生素研究所 50例临床分离的金黄色葡萄球菌比较了RFP,RFT 的体外抗菌活力表明RFT对金黄色葡萄球菌有较 强的抗菌作用,在临床上有一定意义. 3.1.3RFT溶血性链球菌,草绿色链球菌,肺炎球菌 等,也有一定抗菌作用. 4体内抗菌作用 4.1半数动物存活时间(ST-50):RFP,RFT,对急性感 染结核菌小鼠均有良好作用,给药剂量后小鼠的 ST-50明显长于未给药感染的小鼠,两药相比RFT 延长患急性感染结核病小鼠半数动物存活的活性 最好,为RFP的2.66倍. 4.2半数动物有效剂量ED50:在大剂量情况下, IT的(ED50为1.34.2.05ue,/kg),其活性较 RFP(ED504.8.8.25ug/kg)高3.58-4.02倍.在小鼠体 内IT表现出很高的抗结核活性【6】. 4.3RFT对小鼠足垫试验和对人体麻风杆菌也有杀 菌效果. 5抗菌机理 5.1利福喷丁结构中芳香核部分C4位取代对病毒 逆转录酶无作用,但可增加抑制细菌RNA聚合酶 的作用,脂肪链部分的C21.C23之间的构型是RFT 的抗菌主要有效基团. 6利福喷丁的药代动力学 6.1吸收:RFT经口服给药后,通过胃肠道吸收 入血,服药后2小时就能测到,144小时后血浆 中仍能测到药物,显出它的血药浓度高,持续时 间. 6.2分布:大鼠口服RFT8小时后,在脂肪,肝, 肺和肠道等组织中含量较高,其次在心,脾,肾和 淋巴含量较高.在脑,肌肉组织中的好了较低.在 肝,肾,肺三个主要组织内不仅含量高而且维持时 间长. 6-3与血浆蛋白结合率高:RFT与血浆蛋白结合率 ? ?16?中华中西医学杂志ChinaandforeigI1Medica1Jouma12011年第9卷筮Q论着 比RFP高,在组织,血清中浓度也高于RFP.用微 生物法测定RFT的人血浆蛋白结合率为90.1%.其 结合率不受RFT浓度影响,但受到血浆浓度影响. 由于RFT血浆蛋白结合率高,故在组织贮留时间 长,生物半衰期长. 6.4代谢与排泄:RFT在体内主要经肝脏代谢,部 分原药和代谢物经胆汁排入肠道,由大便排出. 6.5给大鼠口服RFT48小时,测到胆汁中利福喷丁 和代谢产物25.脱乙酰基利福喷丁的浓度之比为 2.2,3.8,故认为口服后经胆汁,粪便和尿排泄的 原型物较少. 7利福喷丁的临床应用 7.11985年首次组织RFT临床协作试验,用于治疗 肺结核,有效率>95.7%,肺部x线病变有效率> 95%,空洞型总有效率>95.7%. 7.2有较广的抗菌谱,对金黄色葡萄球菌,溶血性 链球菌,草绿色链球菌,肺炎球菌大肠杆菌,痢疾 杆菌,无芽孢杆菌,厌氧菌及丙酸杆菌所致的皮肤 化脓性感染,大叶性肺炎,痢疾,对麻风杆菌引起 的麻风病有效. 7.3用于其它组织的结核菌感染,淋巴结核,肾结 核,骨结核,子宫结核和结核性脑膜炎. 7.4治疗沙眼,RFT对衣原体有很好的抑制作用, 故可用于治疗沙眼,具有比利福平疗效好,药物保 存期长,用药量少,使沙眼充血消失早,滤泡乳头 吸收快. 8不良反应及禁忌症 8.1RFT的不良反应比RFP轻微,少数初服的血常 规,尿常规,血小板和肝功能有轻度变化或一过性 异常.有些患者出现胃肠道反应,皮症,视力减弱 或精神异常等副反应. 8.2有些病人SGPT升高现象,这主要是RFP使肝 微粒体酶活性增强,乙酰化速度加快,MAH及毒 性代谢产物形成增多,使正在发炎或恢复期炎症加 重所致. 8.3肝功能异常,肝病,肝硬化,血细胞减少者慎 用或忌用,已属黄疸者禁用. 8.4对利福霉素类药物有过敏史或中毒者禁用. 9注意事项 9.1RFT应空腹给药,服药后须隔1小时以上进食. 9.2必须掌握适应症,给药量和联合用药的原则, 防止耐药性产生. 9.3长期服用者应定期检查肝功能,血象. 9.4服药期间尿,汗,痰,泪和粪便可能出现橙红 彦o 9.5巴比妥类药物会延缓RFT吸收,故不宜同时服 用. 9.6利福霉素类药物可降低抗凝剂的效果,与这类 药物合用应注意. 10小结 10.1高效:体内外动物实验及人体实验明显证明 RFT的抗菌活性比RFP高数倍. 1O.2长效:在体内的半衰期长,与血浆蛋白结合率 高,每周用药1,2次就能达到RFP同样的效果. 1O.3安全:用治疗剂量无RFP流感症候群,其他 反应也小于RFP. 10.4稳定:在干燥暗处保存,晶型不宜改变,制成 固体,液体也比RFP稳定. l0.5可靠:对结核杆菌引起的感染和其他感染的疗 效确切. 参考文献 1.中国抗生素杂志1989(2)利福喷丁对小鼠肝微 粒体酶的诱导作用华西医科大学方治平 2.抗生素杂志1985(2)四川抗生素合成室潘 毓宣 3.2010全国职业技术职称英语按炳淑刘昕华 中国人事出版社 4.上海药科大学1990(2)利福喷丁的药代动 力学杨香暖李璐朱明 5.抗生素杂志1985(8)利福喷丁体外抗结核杆菌 的活性潘毓宣 6.中华结核病和呼吸杂志1998(1)利福喷丁对小 鼠实验结核病的疗效观察上海市结核病防治所 杨德英 (责任审校:曹前进)