[分享]神经内分泌癌

[分享]神经内分泌癌 乔布斯死于神经内分泌肿瘤而非胰腺癌 近日，苹果公司创始人之一乔布斯去世的原因成为媒体关注的焦点，不少媒体都宣称乔布斯因患胰腺癌去世。事实上，从美国媒体公布的调查结果显示，乔布斯所患的是神经内分泌肿瘤(NET)，只是恰好位于胰腺的胰岛细胞上，并非胰腺癌。乔布斯生前也曾指出:“胰腺癌患者的剩余的生命通常很短，非常幸运的是，我患的不是胰腺癌。” 果壳网健康朝九晚五编辑支倩解释说，神经内分泌肿瘤来源于人体神经系统中的内分泌细胞，是内分泌细胞与神经细胞的“混血儿”。神经内分泌细胞存在于人体的肺、胃肠道等多个器官中，执行着特殊的功能，譬如调节通过肺的气流与血液、控制食物通过消化道的速度。哈佛医学院网站上将神经内分泌肿瘤分为类癌和胰腺内分泌肿瘤，支倩解释，乔布斯所患的是神经内分泌肿瘤中胰腺内分泌肿瘤中的一种，胰岛细胞瘤，也称胰岛瘤，现为低血糖症状，间歇性的精神混乱、多汗、虚弱、恶心，NET跟胰腺癌有不同的病程和预后。 天津医科大学肿瘤医院儿童肿瘤科主任、主任医师张广超说，胰岛细胞肿瘤是神经内分泌肿瘤，而胰腺癌是消化系统的腺癌。胰岛细胞是散于胰腺中分泌激素如胰岛素、胰高血糖素、生长激素、抑制激素，它的功能是调节人的血糖，如果胰岛细胞炎性，分泌胰岛素异常，会出现低血糖症状。而胰腺癌中的腺体主要分泌液体，通过消化液来参与消化、分解食物等。 神经内分泌肿瘤的病灶不一定是在胰岛细胞，像肾上腺皮质、脑垂体等其他器官都有可能发生癌变，它们统称为神经内分泌肿瘤，总发生率较高，但是发生在胰腺的相对数量不多，但成人、儿童都有可能成为患者。张广超说，胰岛细胞肿瘤可能是恶性的，也可能是良性的，两者在病理结构上并无多大区别，但在临床症状上，局部在胰腺的肿瘤是良性的，可通过手术切除解决;但如果是有转移的、多发的、晚期的，就很难治愈。 神经内分泌细胞 动物体内某些特化的神经细胞(结构上属于神经系统而非内分泌系统)能分泌一些生物活性物质，经血液循环或通过局部扩散调节其他器官的功能;这些生物活性物质叫做神经激素;合成和分泌神经激素的那 神经内分泌 些神经细胞叫做神经内分泌细胞。哺乳动物的下丘脑能产生多种神经激素，例如，下丘脑产生的催产素和抗利尿激素经由神经垂体分泌入血，调节子宫肌收缩及肾脏对水的重吸收。下丘脑肽能神经内分泌细胞产生和释放抑制激素经血流到达腺垂体，调节腺垂体相应激素的合成和分泌。神经激素沿着轴突传递，进而在某些特化区域释放入血，从而在感觉刺激与化学应答之间构成了一种联系。神经内分泌的调节方式将机体的两大调节系统??神经系统与内分泌系统有机地结合在一起，大大扩大了机体的调节功能。 神经内分泌癌 文献报道的有子宫颈小细胞神经内分泌癌、肝脏原发性神经内分泌癌、肾原发性神经内分泌癌、喉神经内分泌癌、乳腺小细胞神经内分泌癌、子宫、睾丸、前列腺神经内分泌癌 神经内分泌癌,就是一种有内分泌功能的癌症。常分为大细胞神经内分泌癌，类癌，不典型类癌，小细胞癌。 类癌是最好的，一般切除就可以了，转移和复发率都低。小细胞癌恶性程度高，进展快。不典型类癌相当于我们常说的癌症。大细胞癌恶性程度也很高。 胃肠道神经内分泌癌 分类: 胃肠道神经内分泌癌包括类癌和小细胞神经内分泌癌 两种。 镜下特征: 常表现为粘膜下的肿瘤, 表面粘膜隆起或有溃疡形成, 切面呈灰黄色, 无包膜。瘤细胞由较一致的小到中等大小的癌细胞所组成, 胞浆界限不清, 核圆而规则, 排列成片、索、簇、腺样或菊形团样。分化差者, 癌细胞较小, 胞浆少, 核常带棱角, 深染, 有分裂像。电镜下可见直径为200, 300nm 的神经内分泌颗粒。 诊断: 内镜及病理学检查、24 h 尿5-HIAA (5-羟色胺的代谢产物)有助于诊断;测定免疫组织化学检测有特殊的诊断价值, 一般可用显示神经内分泌的标记NSE、CHG2A、突触泡蛋白(Sy) 等来识别。 鉴别诊断: 胃肠道神经内分泌癌应与低分化腺癌鉴别, 免疫组织化学NSE、CHG2A 均阳性, 可以肯定为神经内分泌肿瘤。CEA 阴性，Gas 阴性，可分别除外低分化腺癌和胃泌素瘤。结合大体、组织形态及其临床高度恶性的生物学行为, 可以诊断胃神经内分泌癌。 治疗: 胃肠道神经内分泌癌的治疗以手术为主,手术的范围取决于原发肿瘤的大小、部位、浸润程度、淋巴结受累及是否肝转移。术中要仔细探查是否多发灶或并存其他肿瘤。根据 胃肠道神经内分泌癌 的生物学特性文献的观点，一般认为: 手术治疗的原则为:肿瘤直径小于2 cm ,未浸及肌层,无淋巴结转移的胃、阑尾、直肠类癌可做局部切除;对小肠、结肠类癌或肿瘤大于2 cm ,浸润肌层,有淋巴结转移的类癌均需做根治性手术;对转移性类癌,如全身情况允许,可行姑息性原发灶和转移灶的切除。 在上述原则的基础上,对胃肠道类癌采用不同的手术。对多灶和混合性类癌及小细胞神经内分泌癌的切除范围应适当扩大,手术方法同消化道腺癌。 预后: 胃肠道类癌一般较腺癌的预后为好,直径小于2 cm 者与良性肿瘤的预后相似,直径大于2 cm 或有淋巴结转移者,预后较差;多灶或混合性类癌及小细胞神经内分泌癌的预后更差。应重视本病的术后随访,在随访中针对恶性程度较高的病例应定期复查肝脏B 超、CT 等,以及动态检测生物胺和多肽在尿中代谢产物的浓度(52HIAA 等) ,并选择性的辅以化疗、生物治疗及其它综合治疗措施,以提高生存率。 神经内分泌肿瘤是指人体的神经内分泌细胞发生的肿瘤，又称为APUD肿瘤。它和我们平时所说的癌有所不同。医学上把来源于上皮组织的恶性肿瘤称为癌，也就是来源于皮肤和黏膜的恶性肿瘤。而神经内分泌肿瘤来源于神经内分泌细胞，性质上也不完全是恶性，并且它也不是我们平时所认识的单一的某一种肿瘤，而是一大类肿瘤的总称。 不同部位肿瘤有不同表现 此类肿瘤可以发生在全身各个部位，如支气管、肺、垂体、甲状腺、胸腺、肾上腺皮质和髓质、副神经节等。因为它来源于神经内分泌细胞，所以该类肿瘤根据发病部位的不同而分泌不同的激素，从而出现各种各样的临床表现。最常见的是类癌综合征:突发性或持续性 对羟基苯胺的食物，头面部、躯干部皮肤潮红，可因酒精、剧烈活动、精神压力或进食含3-如巧克力、香蕉等诱发;轻度或中度的腹泻，腹泻并不一定和皮肤潮红同时存在，可能与肠蠕动增加有关，可伴有腹痛;类癌相关心脏疾病，如肺动脉狭窄、三尖瓣关闭不全等。 与其他类型的癌症相比，此类肿瘤生长较为缓慢，性质从接近良性到高度恶性不等。除90%的胰岛素瘤为良性肿瘤外，大多数APUD肿瘤具有长期潜在的恶性转变倾向。多数患者就诊时就处于晚期，60%以上有肝转移。早期分化良好的神经内分泌肿瘤患者的5年生存率为60%~100%。而有区域转移或远处转移者则分别为40%和29%，平均生存期1~2年。所以早期诊断及早期治疗显得尤为重要。 嗜铬蛋白A可预测该病 目前，已知对该病诊断最有帮助的是血液中非特异性物嗜铬蛋白A，除胰岛素瘤之外的几乎所有患者，血液嗜铬蛋白A水平会增加60%~100%。嗜铬蛋白A水平与肿瘤的严重程度呈正相关，血液嗜铬蛋白A水平的变化早于影像学改变，因此能够对肿瘤的发展及转归起到一定的预测作用。 对于神经内分泌肿瘤的治疗，不同部位、不同病期治疗方法不同。一般有三种治疗模式:对症支持治疗;手术治疗，包括治愈性手术、肿瘤细胞减灭术、射频消融、冷冻消融、肝动脉栓塞术等;非手术治疗，包括生物治疗、化疗和放疗。每种治疗模式都有其各自的优缺点，应该根据患者的实际情况来确定选择何种治疗手段，包括多种手段的同时应用或者序贯应用。 神经内分泌肿瘤 神经内分泌肿瘤罕见，在全部恶性肿瘤中的比例不足1%，多发生于胃、肠、胰腺。在这类肿瘤中最常见的是类癌，其发生率大约为2.5/100000，占全部胃肠胰神经 内分泌肿瘤的50%，根据起源的部位不同，可将类癌分为前肠(肺、支气管及直到空肠的上部胃肠道)、中肠(回肠和阑尾)和后肠(直肠)。此类肿瘤可发生于整个神经内分泌系统，但最常见的累及部位是胰腺。根据肿瘤分泌的物质是否引起典型的临床症状可以将神经内分泌肿瘤分为两大类——有功能性和无功能性。 临床表现 有功能性的神经内分泌肿瘤常表现为过量分泌肿瘤相关物质引起的相应症状。 1、类癌综合征:突发性或持续性头面部、躯干部皮肤潮红，可因酒精、剧烈活动、精神压力或进食含3-对羟基苯胺的食物如巧克力、香蕉等诱发;轻度或中度的腹泻，腹泻并不一定和皮肤潮红同时存在，可能与肠蠕动增加有关，可伴有腹痛;类癌相关心脏疾病，如肺动脉狭窄、三尖瓣关闭不全等;其它症状如皮肤毛细血管扩张症、糙皮病等，偶见皮炎、痴呆和腹泻三联征。 2、胃泌素瘤常表现为Zollinger-Ellison综合征，腹痛腹泻常见，呈间歇性腹泻，常为脂肪痢，也可有反复发作的消化性溃疡。 3、胰岛素瘤的临床症状与肿瘤细胞分泌过量的胰岛素相关，特征性表现是神经性低血糖症，常见于清晨或运动后，其它还有视物模糊，精神异常等表现。 4、胰高血糖素瘤常伴有过量的胰高血糖素分泌，典型表现是坏死性游走性红斑伴有贫血以及血小板减少，大约半数患者可有中度糖尿病表现，还可能有痛性红舌、口唇干裂、静脉血栓、肠梗阻及便秘等表现。 5、VIP瘤典型症状是Verner-Morrison综合征，即胰性霍乱综合征，表现为水样腹泻、低钾血症、胃酸缺乏症和代谢性酸中毒。 无功能性的神经内分泌肿瘤常缺乏典型的临床表现，就诊时往往已经出现肝转 [3]移。 神经内分泌肿瘤最新诊疗指南 诊 断 首先根据临床表现，分为定性诊断(检测特异性的异常分泌激素水平)和定 位诊断(各种影像学检查)。在各种生化指标检测中，尿5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)对类癌诊断的敏感性为70%，特异性为90%。尿5-HIAA水平升高与肿瘤大小和类癌性心脏病的严重程度密切相关，与类癌综合征的严重程度无关，与腹泻的发生和预后之间的关系尚不明确。在进行24小时尿5-HIAA测定时，应注意将尿液置于冰箱或凉爽的地方，以免产生误差。 铬粒素A(CgA)水平是神经内分泌肿瘤(NET)的特异性指标，临床最为常用。在正常人或非神经内分泌肿瘤患者中CgA也有轻度升高，但水平较低。血清CgA的敏感性与肿瘤类型、分化程度及大小有关。且不同实验室的检测结果也可能会有所不同。 对于可疑NET但激素水平轻度升高的患者，建议行促胰液素刺激试验，其敏感性为80%，而钙刺激试验的敏感性仅为40%。 影像学检查是定位诊断的主要方法，还可同时监测对治疗的反应。目前，CT、磁共振成像(MRI)、超声检查(US)、内镜超声(EUS)等检查尚未被进一步评价。生长抑素受体显像的敏感性可根据肿瘤的类型而有所不同，其对于垂体瘤、胃肠胰腺神经性内分泌肿瘤，敏感性超过75%，但对胰岛素瘤仅为中度敏感(40%,75%)。 NET确诊需要组织活检及病理学检测，主要检测NET的特异性标志物，同时Ki67(一种增殖细胞相关核抗原)检测有助于对增殖程度和病变分期的判定。 治 疗 可分为生物治疗、化疗和手术切除。生物治疗主要为α干扰素和生长抑素类似物，在分泌相关激素的有功能的NET中应作为首选治疗手段，在无功能NET治疗中的应用还处于探讨阶段。目前最新的一种酪氨酸激酶血管生成抑制剂(mTOR抑制剂)已在国外上市，应用于NET的治疗。 化疗的主要适应证为不能手术的中低增殖度的恶性胰腺内分泌肿瘤，且生物治疗失败。化疗目前有以下几种:链脲霉素+多柔比星? 5氟尿嘧啶、顺铂+依托泊苷、达卡巴嗪，其他还有替莫唑胺、奥沙利铂、卡培他滨等。链脲霉素+多柔比星 ? 5氟尿嘧啶方案最主要的并发症是急性心梗，据报告可达40%。顺铂+依托泊苷主要用于分化较差的NET，但副作用较多，主要见于肝、肾、消化系统和外周神经，每周应监测外周血。达卡巴嗪主要应用于生物治疗和链脲霉素治疗失败的恶性NET，主要副作用为骨髓抑制。卡培他滨和替莫唑胺联合应用治疗胰腺恶性NET常可收到较好疗效，副作用也较小。 影响治疗效果的因素有原发肿瘤灶的位置、肿瘤分期和增殖指数，一般来说，原发胰腺肿瘤、?期肿瘤和Ki67阳性提示治疗效果欠佳。建议每隔3,6个月，对治疗反应进行评价，主要检测铬粒素A和特异性激素指标的水平，每6个月行一次CT或MRI检查。 安慰剂对照双盲随机前瞻性研究提示，对于肠NET以及有功能或无功能的转移瘤，长效生长抑素制剂能明显延长肿瘤患者的中位生存期。在对回肠和结肠分泌5-羟色胺NET患者2年和5年随访中，通过检测外周血神经激肽A(NKA)和铬粒素水平可监测肿瘤复发，其中NKA较铬粒素更为敏感，NKA水平升高提示预后较差，给予干扰素α治疗可获得满意疗效。 不同部位的神经内分泌肿瘤 在消化道NET中，直肠部位肿瘤的发生率增高明显。直肠类癌的大小与肿瘤的转移密切相关。小于1 cm的肿瘤可在内镜下切除，2 cm以上的可行手术切除。手术切除是唯一的治愈方法。结肠类癌和炎症性肠病可能有一定关联，有时可同时存在。对于直肠类癌，应判断浸润程度以及有无继发肿瘤。 胰腺无功能NET一般瘤体较大，预后取决于是否有肝脏和骨转移，激素的筛查测定对于诊断意义不大，确诊主要依靠病理，手术治疗效果较好，死亡率小于5%。50%~80%的胰腺内分泌肿瘤的分化程度较高，胃镜检查或生长抑素受体显像可帮助诊断。胰腺无功能内分泌肿瘤手术治疗的适应证目前尚无定论，对137例胰腺无功能内分泌肿瘤患者的回顾性研究发现，2 cm以上的肿瘤多提示预后差，并有恶性倾向，应及早手术。对这部分患者，要判断是否存在多发性内分泌肿瘤综合征I型(MEN-1)。 MEN-1常合并胃泌素瘤，50%的患者在诊断时已发生转移。如果采用胰泌素刺激试验，测定胃泌素和铬粒素水平，75%的患者能够在转移发生前确诊胃泌素瘤的发生，并及早手术治疗。 对MEN-1的大规模人群调查发现，高分化胃肠胰内分泌肿瘤发展较慢，缺乏临床特异性表现，常因出现转移才得到诊断。意大利对大规模转移病例的调查发现，MEN-1转移最常见的部位是淋巴结和肝脏，骨转移常见于胸部，同时也易发生肾上腺和脑转移。这一研究结果对诊断程序和治疗策略的制订具有一定意义。 未分化的神经内分泌肿瘤 未分化NET主要以小细胞癌(SmCC)为主，其他非小细胞类型有中间型(混合型)神经内分泌癌和大细胞神经内分泌癌，发生率约占全部胃肠道恶性肿瘤的0.1%~1%，其中以食管为主要发病部位，占53.3%，其次为结肠(13%)、胃(11%)、胆囊(8.4%)、直肠(7.3%)和胰腺(3.9%)。患者的临床表现可因部位不同而存在差异，但有时可分泌异位激素，常常发生转移。诊断主要依靠影像学检查，而选择性血管造影、活检和奥曲肽显像对诊断的价值尚不明确。 未分化的NET预后较差，对于各期患者均应尽早给予全身化疗。治疗应尽早进行，治疗初期对化疗较敏感，但很快出现耐药，化疗方案多采用单一紫杉烷或与其他药物合用、或替莫唑胺。一线药物为铂类药物，如顺铂和卡铂。治疗的疗程目前尚未确定，4个疗程或直到获得最佳疗效。由于大部分患者属于进展期病变，全身化疗仅对约5%的患者有效。应注意的是，如果瘤体较大，化疗过程中应防止肿瘤溶解综合征的发生。对于局限性病变可考虑手术切除。 链接1 2006年欧洲神经内分泌肿瘤学会原发消化系统神经内分泌肿瘤诊断指南 分化良好的空回肠神经内分泌肿瘤 有类癌综合征的患者必须完善心脏超声，以明确是否合并冠心病，并评价其严重程度。寻找肿瘤部位的同时应该完善结肠镜，以发现共生肿瘤。双气囊小肠镜的作用有待确认。胶囊内镜可发现消化道造影阴性的小肠肿瘤。胶囊内镜的诊断区域与生长抑素受体核素显像(SRS)相同，优势在于可鉴别肿瘤位于小肠还是肠系膜。嗜铬粒蛋白A是空回肠肿瘤的敏感标志物，与预后也有相关性。首诊和随访时均应完善嗜铬粒蛋白A和尿5-羟吲哚乙酸的检查。 分化良好的阑尾神经内分泌肿瘤和杯状细胞肿瘤 阑尾的内分泌肿瘤可分为:? 分化良好的内分泌肿瘤，生物学行为良性或未定性;? 分化良好的内分泌癌;? 杯状细胞肿瘤，包括类癌或黏液腺癌。这类肿瘤大多数在阑尾切除术中偶然发现，检查往往只具有随访意义。 分化良好的结直肠神经内分泌肿瘤 结肠镜下活检是监测结肠息肉性质的最好方法。专家建议，结肠CT重建(或MRI)和奥曲肽同位素扫描用于肿瘤分级。直肠肿瘤应当完善内镜超声(EUS)和盆腔MRI检查。如无法行结肠镜检查，CT结肠重建也可作为替代。铬粒素A可反映瘤负荷。还可出现前列腺特异性酸性磷酸酶阳性和血清碱性磷酸酶水平升高。 中段及远段结肠分化不良神经内分泌肿瘤(PDEC) 当病理提示为小细胞肿瘤时，一定要首先除外原发于肺的小细胞癌，并评价患者是否为局灶病变或已经有原发转移，这对进一步治疗有重要意义。检查主要针对受累部位，包括内镜和螺旋CT。大多数PDEC患者生长抑素受体表达较少，不建议行奥曲肽受体显像检查。另一方面，这类肿瘤的转移也往往反映它们增生能力较强，故可行氟代脱氧葡萄糖标记的正电子发射计算机断层扫描(FDG-PET)检查。