应用血栓弹力图指导PCI术后三联抗血小板药物方案实施的可行性分析

应用血栓弹力图指导PCI术后三联抗血小板药物实施的可行性 【摘要】 目的 探讨经皮冠状动脉介入治疗(PCI)患者中,应用血栓弹力图(TEG)所测定 的血小板抑制率的达标情况,以指导是否予以在经典的二联抗血小板药物基础上加用培达的 三联抗血小板药物的可行性。 回顾分析342例冠脉支架植入术患者,术后均为常规方法 予抗血小板药物,根据应用美国Hamoscope公司的TEG分析仪测定其ADP途径诱导的血小板抑 制率值,将其分为抑制率达标组,及抑制率未达标组,未达标组随机分为2组,其中1组为在硫 酸氢氯吡格雷(波利维)及阿司匹林基础上加用培达(即三联抗血小板组)。另1组为二联抗血 小板组。3组患者均予3个月随访,以确定不良缺血事件的发生。结果 血小板抑制率达标组 的不良心脑血管缺血事件发生率为(2/226)%,二联抗血小板组的不良心脑血管缺血事件发生 率为(3/34)%,二者比较差异有统计学意义。三联抗血小板组不良心脑血管缺血事件发生为0 例,与二联抗血小板组的3例比较,二联抗血小板组缺血事件发生有增多趋势,但二者比较差 异无计学意义。结论 血栓弹力图(TEG)测定的血小板抑制率对于冠脉支架植入术后患者的抗 血小板药物治疗方案的选择有一定的指导意义。 【关键词】 血栓弹力图;血小板; 血小板抑制率;经皮冠状动脉;介入治疗 The feasibility analysis for practice of post coronary stenting triple antiplatelet therapies by thrombelastography WANG Fang,CHI Yun-peng.Departm ent of Cardiology,General Hospital of Fushun Mining Group,Liaoning113000,China 【Abstract】 Objective To explore the objective status of platelet inhibition ratio determined by thrombelastography(TEG)in patients undergoing percutaneous coronary intervention(PCI),in order to analyze the feasibility of dual antiplatelet drugs combined with pletaal.Methods 342 elective PCI patients who were prescribed with aspirin and clopidogrel were studied with TEG(Hamoscope,USA)to determine platelet inhibition ratio(PIR)induced by AA and ADP.On the basis of the results,all the patients were divided to two groups which is appropriate to the standard or not.And the appropriate group is randomized to two parts receiving either triple antiplatelet drugs of aspirin and clopidogrel combined with cilostazol or dual antiplatelet drugs of aspirin and clopidogrel.All 3 groups were received 6-month clinical follow-up to definite adverse ischemia events.Results The incidence rate of ischemia events of dual antiplatelet drugs has statistically significant difference.The different incidence rate of ischemia events between triple antiplatelet drugs and dual antiplatelet drugs is not statistically significant,but the dual antiplatelet drugs group has growing tendency.Conclusion Platelet inhibition ratio determined by TEG is instructive for the selection of treatment prescription of antipaltelet drugs for PCI patients. 【Key words】 Thrombelastography; Blood platelet; Platelet inhibition ratio; Percutaneous coronary artery; Intervention therapy 作者单位:113000辽宁省抚顺矿业集团总医院心内科(王芳); 首都医科大学附属北京安贞医院心内科(迟云鹏) 联合应用阿司匹林和氯吡格雷抗血小板治疗已经成为经皮冠状动脉介入治疗(PCI)患者的常规治疗方案。近年来,PCI术后患者临床缺血事件发生可能与抗血小板药物的抵抗有关,此点逐渐被人们重视。最近国外一些学者用血栓弹力图(modifield thromboela stogaph assay,TEG)作为检查手段,探讨波立维抵抗与临床缺血事件的关系。本文旨在研究血栓弹力图作为临床抗血小板药物疗效的一个评价指标,其对于抗血小板药物治疗方案调整的指导意义,现报告如下。 1 资料与方法 1.1 一般资料 回顾2009年06月至2009年09月在首都医科大学附属北京安贞医院心内科病房成功行择期冠脉支架植入术并曾化验血栓弹力图的住院冠心病患者356例。排除有出血倾向,活动性消化性溃疡,有抗血小板和抗凝治疗禁忌证的患者。术前2周内曾服用抗血小板药物的患者,共14人,余342例患者入选,每例行PCI术前服用氯吡格雷负荷量300 mg,之后改为75 mg/d,至少至PCI术后1年。阿司匹林300 mg/d,1月后改为100 mg/d长期口服。余调脂、降压、糖尿病患者控制血糖常规治疗。常规检查血、尿、粪常规、肝肾功能、凝血功能、血脂血糖、心肌标志物(CTnI)、心电图、心脏彩超、胸片。术后12~24 h复查血常规,肾功、离子,心肌标志物(CTnI)。术后即刻复查心电图,介入治疗常规方法进行。于PCI术后抽血化验血栓弹力图,如使用盐酸替罗非班 静脉点滴或静脉推注。推迟抽血时间为盐酸替罗非班 停药后12h。抽血化验具体方法如下 使用TEG凝血分析仪5000型(Haemoscope公司生产)。试剂包括高岭土(含1%的kaolin液),激活剂F(由蝮蛇血凝酶和血小板X?a因子混合而成),AA(1 mol/L)和ADP(Inmol/L),上述试剂均由Haemoscope公司提供。使用4个通道进行检测:(1)高岭土(2)F(3)F+AA(4)F+ADP; 患者于PCI术后第3天晨起空腹抽血,取静脉或动脉全血,建议以美国BD公司生产的真空抽血管,包括1个肝素化抗凝管和1个枸橼酸抗凝管,在取血后2h内检测。枸橼酸抗凝管要>15 min后检测,第1通道,从枸橼酸管中抽1 mL血样加入到高岭土管。再吸取340 μl的高岭土处理过的血样注入已预热的蓝色试杯(事前加入0.2 mL/LCacl220 mL)其余3通道吸取10 μl的测试剂F到2,3,4通道的普通杯。加10 μl的AA试剂到3通道的普通杯。加10 μl的ADP试剂在4通道的普通杯中,分别从肝素化抗凝管吸取360 μl肝素化的全血注入2、3、4通道试杯中,并反复吸取试杯中的血样3次使之混合。每个通道均由TEG软件根据测试结果自动计算出MA值及其相应的血小板ADP抑制率。患者在服用阿司匹林及波立维的情况下,若血小板ADP抑制率>75%为血小板抑制率达标为达标组,226例。ADP抑制率<20%为未达标组,82例。余34例血小板ADP抑制率数值介于75%和20%之间,被除外。将82例未达标组根据其是否加用西洛他唑分为二联及三联抗血小板药物治疗组。西洛他唑口服方法100 mg 2次/d,服药至少3个月,未达标组予口服西洛他唑1个月后均复查血栓弹力图。计算二联组及三联组,血小板ADP抑制率基线值与1个月后复查值的差值。3组分别随访3个月统计不良心血管事件包括死亡,再发心肌梗死,心绞痛而2次住院,支架血栓,紧急血运重建,缺血性脑卒中。使用SPSS11.0统计软件进行统计分析。计量资料用(x?s)表示,两组间比较采用t检验;计数资料用频数表示,两组间比较采用χ,2检验,P<0.05为差异有统计学意义。 表1 两组患者临床基线资料(例,%) 组别危险因素 ,?年龄,*男性,?体重指数,*高血压病,*糖尿病,*高脂血症,*吸烟,,*肝肾功能不全 二联组(34)60?9.822(64.7)25?6.719(55.9)8(23.5)14(41.2)15(44.1)11(32.4) 三联组(48)61?8.433(68.7)24?5.822(45.8)14(29.1)17(35.4)23(47.9)18(37.5) 表2 两组患者PCI指标对比(例,%) 组别PCI指标 稳定心绞痛,*不稳定心绞痛,*急性心梗 ,* 二联组(34)8(23.5)18(52.9)8(23.5) 三联组(48)9(18.8)27(56.3)13(27.1) 表3 两组患者PCI靶病变及结果对比(例,%) 组别 PCI靶病变及结果 ,*多支病变,*左主干病变,*CTO,*应用DES人均支架数量,? 二联组(34)19(55.9)2(5.9)5(14.7)15(44.1)1.62?1.03 三联组(48)26(54.2)3(6.3)7(14.6)22(45.8)1.54?1.26 注:CTO为慢性闭塞性病变,?为(x?s) ,*为(例,率) 2 结果 2.1 二联与三联组两组患者临床基线资料及PCI相关特征差异均无统计学意义(P值<0.05表1~3)。 2.2 二联与三联组 两组患者基线血小板ADP抑制率差异无统计学意义,二联组(11?3.5)%,三联组(12?4.2)%。1月后复查血小板ADP抑制率差值,二联组(10?6.6)%,三联组(56?17.2)%。而此差异存在具有统计学意义(P<0.05)。 2.3 6个月临床随访结果 三联组无死亡,心肌梗死,心绞痛,支架血栓,紧急血运重建及脑卒中患者。 二联组 2例患者分别于术后1~1.5个月发生持续胸痛,伴ST段抬高及心肌标志物TnI的升高,紧急冠脉造影证实为支架血栓。予抽吸导管抽吸血栓。静脉推注及静脉点滴盐酸替罗非班,治愈。1例发生心绞痛,二次造影示原粥样硬化斑块狭窄进展,二次PCI术后治愈二联组与三联组的主要心脑血管不良事件发生率为3和0例,差异无统计学意义(P>0.05)。三联组和二联组均有3例和2例发生牙龈出血或皮肤轻微出血性瘀斑,紫癜,差异无统计学意义。两组均无严重的出血及内脏、颅内出血达标组1例于住院期间术后24h内发生急性支架内血栓,同样予抽吸导管抽吸血栓并应用盐酸替罗非班。考虑与支架贴壁不良有关,1例发生脑梗死。无其他不良心脑血管缺血事件发生。达标组与二联组的不良心脑血管事件发生率分别为(2/226)%及(3/34)%,达标组与二联组的不良心脑血管缺血事件相比差异有统计学意义(P<0.05)。 3 讨论 目前,经皮冠状动脉介入治疗发展迅速,广泛应用于临床冠心病治疗,而行PCI治疗中,血小板活化和聚集在支架内血栓形成中起关键作用,因此PCI术围术期及术后长期应用抗血小板药物尤为重要。氯吡格雷联合阿司匹林治疗是目前经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后抗血小板治疗的方案,但即使接受标准的抗血小板治疗,仍有部分患者发生缺血及血栓事件[1],分析其原因可能是患者出现阿司匹林或氯吡格雷抵抗。因此,采取何种简便可行的检测指标指导临床抗血小板药物的合理应用是需要解决的迫切问。美国Haemoscopo公司生产的血栓弹力图仪(Thrombelastography,TEG)是一种从整个动态过程来监测凝血过程的分析仪。血栓弹力图仪于1948年由德国人Harter发明,80年代开始广泛应用于临床指导术中输血取得了良好效果,现已成为当今围术期监测凝血功能的最重要指标。2004年,该设备上市了抗血小板药物疗效检测的方法-PlateletMapping即血小板图检测,从而为临床上快速、准确的监测血小板聚集的发生和评价抗血小板聚集效果,以及筛查阿司匹林抵抗。氯吡格雷抵抗带来了曙光和希望。而且血栓弹力图应用于PCI患者围术期的评价凝血全貌相对于其他凝血检测(均为检测凝血过程中的一个阶段,一个片段)是有其绝对的优势的。西洛他唑是一种新型抗血小板聚集药物[2],其通过选择性抑制磷酸二酯酶(PDE)?的活性,阻碍腺苷酸环化酶(cAMP)的降解,转化,使cAmp在血小板和血管内的含量升高,从而达到抗血小板聚集和扩张血管的作用,其可逆性抑制由多种化学和物理刺激包括二磷酸腺苷(ADP)、肾上腺素、胶原、花生四烯酸、凝血酶等诱导的血小板聚集和释放反应,停药48h血小板功能可恢复正常[3]。标准剂量为100 mg,2次/d。近年来,在国内及国际上, 有许多关于西洛他唑应用于PCI术后患者以预防血 栓形成及再狭窄的临床实验。基本证实其有效性及安全性,尤其对于存在氯吡格雷及阿司匹林抵抗的患者,其获益更有意义[4]。 本研究将成功行PCI术患者经血栓弹力图测定其血小板ADP抑制率未达标组根据其是否加用西洛他唑分为双联及三联抗血小板组,2组患者相隔1个月的血小板ADP抑制率差值相比较,其差异有显著的统计学意义,提示西洛他唑能显著加强血小板ADP抑制率未达标患者的抗血小板聚集效果,使其抑制率明显增加,2组随访结果3个月的心脑血管缺血不良事件虽无统计学意义,但其数值有明显增多趋势,仍可显示血小板抑制率增加给患者带来的益处。此结果考虑与样本数量较小有关。达标组与二联组随访结果的统计学差异提示血栓弹力图对于抗血小板药物的抵抗的筛查有指导意义。但是本研究例数较少,且为回顾性研究,存在一定的局限性,且随访时间短,仅为3个月,还需要多中心更多例数的进一步研究。 参考文献 [1] Swallow R A,Agaiwaba R A, Dawkins K D,et al.Thromboelastography potential bedside tool to assesstheeffects ofantiplatelet therapy .Platelets, 2006,17:385-392. [2] 韩雅玲.冠心病抗血小板治疗:热点与展望.中华医学杂志,2005,85:2171-2172. [3] Reilly M P, Mohler E R 3rdCilostazol: treatment ofintermittentclaudication.AnnPharmacother,2001,35(1):48-56. [4] KariyazonoH , NakamuraK, ShinkawaT , et al.Inhibitionofplatelet aggregationandthereleaseofP-selectionfromplateletsbycilostazol. ThrombRes, 2001,101(6): 445-453.