奥美拉唑的合成

奥美拉唑的合成 傅建渭 陶兴法 傅诏娟 王井明 浙江华义医药有限公司～浙江义乌322002,2.浙江省义乌市青口卫生院～浙江义乌322000 摘要:2,3,5-三甲基吡啶经氧代、硝化、在乙酐中重排、水解及氯代制得2-氯甲基-3,5-二甲 巯基-5-甲氧基苯并咪唑在甲醇钠作用下同时完成缩合、甲氧基化得到5-甲氧基-2-[(4-甲氧 基]-1H-苯并咪唑，最后氧化得到奥美拉唑，总收率约42,。 关键词:奥美拉唑;抗胃溃疡药;质子泵抑制剂;合成 中图分类号:R975，.6文献标识码:A文章编号:1001-8255(2007)02-0078-03 奥美拉唑(omeprazole，1)，化学名为5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑，是英国AstraZeneca公司开发的质子泵抑制剂，现已在多国上市，临床主治消化性胃溃疡和反食性胃炎[1]1的合成方法较多[2-5]，常用2,3,5-三甲基吡啶经氧化、硝化、甲氧基化、在乙酐中重排、碱性水解、氯化亚砜氯化，与2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑缩合成硫醚，最后氧化制得1。本研究参考相关文献[6-9]，在硝化制得2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物(3)后，不经甲氧基化反应，直接在乙酐中重排，再经盐酸水解得2-羟甲基-3,5-二甲基-4-硝基吡啶(4)，4与氯化亚砜反应得2-氯甲基-3,5-二甲基-4-硝基吡啶盐酸盐(5)，5和2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑在甲醇钠参与下缩合成硫醚，同时4-硝基被甲氧基取代，得5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1 H-苯并咪唑(6)，优化反应条件为用28,甲醇钠为甲氧基取代剂，与5的摩尔比为4?1，回流反应4h，收率75,。6最后经氧化得1(图1)。改进后的反应总收率为41.9,。 实验部分 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物(2) 2,3,5-三甲基吡啶(购自浙江上虞三和医药化工有限公司，87.2g，0.72mol)、磷钨酸(7.2g，3.1 5 m m o l)加至2 5 0 m l三颈瓶中，搅拌加热到90?，缓慢滴加30,H2O2(92.2g，0.81mol)，约2h滴毕，保温反应16h。加入少量水合肼分解过量的H2O2，用二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥后过滤，滤液浓缩，得白色固体2(96.6g，97.8,)，mp 41,42?(文献[8,9]:收率92,，mp 40,42?)。 2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物(3) 2(54.8g，0.4mol)中缓慢加入浓硫酸(48ml)，搅拌加热至90?，滴加由浓硫酸(70ml)与65,硝酸(82.6ml，1.19mol)组成的混酸，1.5h滴毕，保温反应5h。冷却至0?，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相倒入冰水(1L)中，加5,碳酸钠溶液调至中性，静置分层，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，得淡黄色固体3(68.5g，94.1,)，mp 69,71?(文献[6,7]:收率95,，mp 68,70?)。 2-羟甲基-3,5-二甲基-4-硝基吡啶(4) 3(50g，0.27mol)和冰乙酸(40ml)搅拌加热至90?，缓慢加乙酐(38ml，0.40mol)，约50min滴毕，同温继续反应2h。减压回收溶剂，剩余物冷却至60?，加入15,盐酸(150ml)，保温反应2h，加10,碳酸钠溶液调至pH 8，水层用二氯甲烷(100ml×3)萃取，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩，得白色粉末4(39.5g，79,)，mp 65.2,66?(文献[7]:收率79,，mp 65.2,66?)。 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-硝基吡啶盐酸盐(5) 4(20g，0.11mol)和氯仿(100ml)于室温缓慢滴加氯化亚砜(25ml，0.33mol)，滴毕升温至50?搅拌反应2h，减压回收过量的氯化亚砜及氯仿，加入甲苯(100ml)，冷却至0?，抽滤，滤饼用少量甲苯(10ml)洗涤，烘干，得白色粉末5(24.8g，95.2,)，mp 125,126?(文献[7]:收率95.2,，mp125,126?)。 5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑(6) 5(20g，0.084mol)、2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑(15.2g，0.084mol)加至250ml三颈瓶中，加入无水甲醇(100ml)，搅拌加热至回流，缓慢加入28,甲醇钠(65ml，0.34mol)，加毕继续回流反应4h，回收溶剂，剩余物中加入水(100ml)，加盐酸调至pH8,9，用二氯甲烷(100ml×3)萃取，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩，剩余物冷冻抽滤，得白色固体6(20.7g，75,)，mp 116,118?(文献[3]:118,119?)。 奥美拉唑(1) 6(16.5g，0.05mol)和二氯甲烷(165ml)用干冰冷却至–20?以下，缓慢滴加间氯过氧苯甲酸(8.6g，0.05mol)和二氯甲烷(50ml)的混合液，约1h滴毕，–25,–20?反应2h，加入碳酸钠(10.6g，0.1mol)的水(200ml)溶液，搅拌0.5h，静置分层，有机层用水(200ml×3)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，剩余物中加入乙腈(100ml)，冰箱静置析晶，抽滤，得白色粉末状晶体1(14.0g，80.8,)，mp 150.5,152.0(文献[6]:收率83.2,，mp 150.5,155.0?)。 参考文献: 刘宇宏,王世鑫.近年来质子泵抑制剂的研究进展[J].中 国新药杂志,2001,10(3):161-164.Ife RJ,Brown TH.Heterocyclic compounds:EP,198583[P]. 1986-10-22.(CA 1986,106:33105)Alberto PC.A process for the preparation of omeprazole:EP, 484265[P].1992-05-06.(CA 1992,117:111603) 颜国和,王飞武.奥美拉唑合成路线图解[J].中国医药工 业杂志,1991,22(6):283-284.Braendstroem AE.Improved method for synthesis of omeprazole:WO,9118895[P].1991-12-12.(CA 1992,116:128926)