他克莫司软膏在皮肤科的应用进展
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他克莫司软膏在皮肤科的应用进展
马英陈连军
(复旦大学附属华山医院皮肤科上海200040)
中图分类号:R986文献标识码:C文章编号:1006—1533(2010)04—0159—05
他克莫司(tacrolimus)是从链霉菌产物中提取得到
的一种具有免疫调节活性的钙调神经磷酸酶抑制剂,其
分子量较环孢素(CsA)小,但免疫活性是CsA的10,
100倍.他克莫司最早用于器官移植,后来发现它对多 种免疫相关疾病有效,且局部外用较CsA具有更好的透 皮性.他克莫司软膏已被批准短期或以长期间歇性给药
治疗巾,重度特应性皮炎.除此之外,它还被用于 其它皮肤科疾病治疗.下面就他克莫司软膏的临床应用 进展作一综述.
1作用机理
淋巴细胞是他克莫司作用的主要靶细胞,通过抑制 早期淋巴细胞相关基因的表达,抑制T淋巴细胞的免疫 活性.他克莫司首先与胞内的特异性受体(FKBP)结合, 形成一个FKBP一12复合物,抑制钙调磷酸酶(calcineurin)
的活化,抑制神经钙蛋白去磷酸,阻止激活的T淋巴细 胞胞浆中的核因子亚单位转位至细胞核内形成具有转录 活性的复合物,干扰基阂转录的主要核凶子(NF—AT) 的组装,使细胞因子如IL一2,IL一3,IL一4,粒细胞一巨 噬细胞集落刺激因子(GM—CSF)和一肿瘤坏死因子 (TNF一仅)等的转录受到阻遏,由此在细胞发育早期即干 扰T淋巴细胞的活性,抑制机体的细胞免疫川.另外, 他克莫司还能抑制皮肤朗格汉斯细胞的作用以及肥大细 胞介导的释放组胺的作用[2,31.
2皮肤科应用
2.1特应性皮炎(atopicdermatitis,AD)14t
他克莫司软膏已获美国FDA批准,用作二线药物治 疗特应性皮炎,并得到了临床的广泛应用.最早应用者 上海医药201()乍第31卷4期
为Nakagawa,外用的浓度分别为0.3%,0.1%和0.03%, 每周2次共3wk,在应用3d后即见皮疹和瘙痒明显减轻. 第一项随机,双盲,对照研究是南欧洲他克莫司多中心 研究组进行的他们对215例巾,重度AD患者分别用
0.3%,0.1%和0.03%的他克莫司软膏或赋形剂治疗3 wk,以湿疹面积与严重程度指数(EASI)评分为疗效指 标.结果显示,各治疗组的有效率依次分别达到75%, 833%和66.7%,而安慰剂组仅为22.5%,各治疗组与对 照组问差异有统计学意义,而各治疗组问疗效差异无统 计学意义.在美国,Paller等0对351例巾,重度AD患 儿(受累面积达10%以上)用0.03%或0.1%他克莫司 或安慰剂治疗12wk,结果显示治疗组获中度改善者比 例分别为72.6%和78%,而安慰剂组仅26.7%.两种浓 度的他克莫司治疗AD的疗效无明显区别. 2.2掌,跖部湿疹(chronicpalmoplantareczema)
在一项随机,单盲研究中,16例患者使用0.1%他 克莫司软膏治疗手掌部位汗疱疹性湿疹,结果发现其疗 效与0.1%糠酸莫米松乳膏疗效相当,而对足底皮损的 疗效则不如后者1.掌跖部湿疹是一种表现为水疱,红 斑,鳞屑,皲裂和瘙痒的常见病,外用皮质类固醇通常 用于控制症状,但长期使用会增加不良反应的发生率. 在一项开放性研究中,25例患者每日2次使用0.1%他 克莫司软膏治疗8wk,结果发现有显着效果.但在停 止治疗后2wk,包括红斑,水疱,皲裂和瘙痒等症状 均又复发.
2.3脂溢性皮炎(seborrheicdermatitis)
脂溢性皮炎是一种慢性炎症性疾病,主要发生在面 中部和其它脂溢性区域.炎症反应被认为与卯状糠秕孢 子菌有关.因此,其治疗一般用外用类固醇或抗真菌药, 159
临床指导
或两者兼施,但都缺乏确切的疗效.在一项开放性研究中, 18例患者接受0.1%他克莫司软膏治疗,结果证明该药
是一种安全,有效的替代治疗药物】.
2.4慢性光化性皮炎(chronicactinicdermatitis)
这种主要影响中,老年男性的持久性光敏感性皮肤 病主要累及光暴露部位,临床上表现为瘙痒,红斑,鳞 屑和苔藓样改变,组织学表现有时似假性淋巴瘤样改变. 在一项开放性研究中,6例男性慢性光化性皮炎患者接 受0.1%他克莫司软膏治疗(主要用于脸部和颈部),每 天2次持续4wk,结果显示有很好的效果和可耐受性】. 2.5银屑病(psoriasis)
银屑病是一种以红斑,鳞屑为特点的慢性复发性皮 肤病,以头皮和四肢伸侧为好发部位.Zonneveld等"0】 报道,在一项随机,安慰剂平行对照研究中,斑块型银 屑病患者每天2次用0.O3%他克莫司软膏治疗,结果显 示其疗效与安慰剂相当.然而,另一项随机,双盲研究 却发现,在去除银屑病的鳞屑后使用他克莫司治疗是有
在一项随机,开放性研究中,0.3%他克莫司凝胶 效的.
和0.5%他克莫司软膏与0.005%卡泊三醇一样有效,安 全.相反,单独使用0.1%他克莫司软膏或联合中等剂量 的紫外线UVA1治疗对减少银屑病斑块厚度和掌跖部的 银屑病无明显疗效.
外用他克莫司制剂也可用于其它类型的银屑病治 疗.在一项随机,双盲,安慰剂对照研究中,0.1%他 克莫司软膏成功治疗了166例面部和皱褶部位的银屑 病患者[1ll~另一项回顾性研究表明,他克莫司软膏治 疗13例银屑病儿童患者也有效.此外,亦有个例报 道112],0.1%他克莫司软膏治疗连续性肢端皮炎具有很 好的疗效,且复发率低.1例全身泛发的脓疱性银屑 病患者对系统皮质类固醇治疗无反应,但全身给予外 用0.1%他克莫司软膏10r/d后取得了很好的疗效11310
2.6扁平苔藓(1ichenplanus) 扁平苔藓往往发生在口腔黏膜,主要表现为溃疡伴 有疼痛等症状.迄今共有5项开放性和3项回顾性研究 评估了他克莫司治疗口腔扁平苔藓的疗效.Laeijendecker
等报道,在一项随机,前瞻性研究中,40例口腔扁 平苔藓患者分别接受0.1%他克莫司软膏或0.1%曲安奈 德软膏治疗,结果发现患者对他克莫司软膏的反应更好, 但两组的复发率相当.Byrd等报道了一项对37例患者 的回顾性研究,结果显示他克莫司软膏对口腔扁平苔藓 暂时有效.在另一项回顾性研究中,16例生殖器扁平苔 藓患者局部外用他克莫司软膏,结果见能有效控制症状, 但也是暂时有效.另有1例外用他克莫司成功治疗非黏 膜线性扁平苔藓的报道.
2.7白癜风(vitiligo)
白癜风是一种病因不明,后天逐步获得的,以皮肤 色素脱失为表现的皮肤病.在一项随机,双盲研究中, 儿童患者经0.1%他克莫司软膏治疗,并与0.05%丙酸 氯倍他索乳膏相对照,结果显示两者疗效相当.一项回 顾57例白癜风患儿分别接受0.1%或O.03%他克莫司软 膏治疗的疗效研究也显示,他克莫司是一种有效的儿童 白癜风替代治疗药物,尤其对涉及面颈部皮损者的效果 更佳,而对四肢躯干部位的效果要相对差一些[151.相反, Ostovari等报道,9例白癜风患者使用0.1%他克莫司 软膏治疗失败.同一项研究还发现,外用他克莫司联合 308nm准分子激光治疗会引起复色.
2.8大疱性疾病(bullousdiseases) 外用他克莫司已被用于治疗各种大疱性疾病.Gach 等l】外用他克莫司治疗寻常性天疱疮,发现控制局部顽 固病灶复发相当有效.Cohen等剐报道,外用他克莫司
和氯倍他索软膏治疗天疱疮的疗效相当.Vecchietti等[】9] 观察到,他克莫司软膏对副肿瘤性天疱疮性口腔病变有 效.另有Sand等.注意到,他克莫司软膏能成功治疗 家族性慢性良性天疱疮.
2.9斑秃及其它头皮皮肤病(alopeciaareataandother
scalpdemaatoses)
Park等报道,外用他克莫司治疗4例泛发性斑秃 患者效果不佳,而Price在随后进行的一项开放性试验中 进一步证实了这一结论.不过,Freyschmidt—Paul报道, 外用他克莫司能成功治疗小鼠斑秃.另有报道,外用他 克莫司治疗扁平苔藓造成的假性斑秃无效.然而对脓疱 性皮肤病引起的头皮糜烂,使用0.1%他克莫司软膏治 疗却相当有效.笔者认为这可能与药物的渗透程度有关. 2.10酒渣鼻(rosacea)
酒渣鼻是一种慢性皮肤疾病,主要位于面部中央, 伴有各种临床表现如红斑,脱屑,脓疱,丘疹,毛细血 管扩张以及结节形成.治疗酒渣鼻至今仍是一个挑战. 在一项开放性研究中,24例主要表现为红斑毛细血管扩 张或丘疹,脓疱的酒渣鼻患者使用0.1%他克莫司治疗, 每天2次,维持12wk.结果显示,治疗组患者的红斑改 善具有显着的统计学意义,但丘疹和脓疱没有改善[221. 2.11肉芽肿性疾病(granulomatousdiseases)
结节病是一种病因不明的肉芽肿性疾病,以巨噬细 胞发起和T细胞介导的反应为特点.Katoh等曾报道, 1例皮肤结节病患者使用0.1%他克莫司治疗获得成功. 另有一项研究显示,使用0.1%他克莫司软膏治疗6wk, 4例散发的环状肉芽肿得到完全缓解12410然而,在另一 项研究中,4例局部环状肉芽肿患者使用同样方案治疗, 结果仅见适度疗效.Sniezek等成功运用口服羟氯喹和外
用他克莫司联合治疗环状弹力纤维松解性巨细胞肉芽肿. 另有3例类脂质渐进性坏死患者使用0.1%他克莫司软膏 治疗后,1例得到完全缓解,2例得到部分缓解.
2.12坏疽性脓皮病的伤口愈合(pyodermagangrenosum:
woundhealing)
上海医药2010年第31卷第4期
坏疽性脓皮病是一种病因不明的慢性溃疡性皮肤 病,往往与炎症性肠道疾病或恶性肿瘤有关.在一项开 放性研究中,5例坏疽性脓皮病患者接受0.1%他克莫 司软膏治疗,其中3例病变加剧停止治疗,另2例(包 括1例口周坏疽性脓皮病)患者溃疡得到完全愈合. 另一项开放性研究显示,0.03%他克莫司软膏治疗口周 坏疽性脓皮病的疗效较0.05%丙酸氯倍他索乳膏更好. Mackelfresh等刨还报道,1例静脉性溃疡患者经使用他 克莫司软膏结合口服强力霉素治疗获得成功.
2.13皮肤型红斑狼疮和结缔组织疾病(cutaneous lupuserythematosusandconnectivetissuediseases)
红斑狼疮(LE)是一种自身免疫性炎症性疾病.一
项对18例LE(包括13例系统性LE颧骨皮疹,4例盘 状LE和1例亚急性LE)患者进行的随机,双肓研究表明, 使用0.1%他克莫司软膏治疗不仅疗效与0.05%丙酸氯倍 他索乳膏相当,且有更好的安全性[27]0一项开放性研究 显示,12例皮肤型LE患者经0.1%他克莫司软膏持续治 疗6wk,半数以上盘状和亚急性LE患者的症状得到改 善,而系统性LE患者的皮损得到了显着改善.系统和 局部使用他克莫司已用于治疗皮肌炎的皮肤损害.Hollar 等引报道,6例皮肌炎患者使用0.1%他克莫司软膏治 疗6,8wk,结果显示2例获显着改善(改善>90%),
1例获中度改善(改善40%,90%),3例获轻度改善(改 善20%,40%o他克莫司软膏也被用于治疗局限性硬 皮病.在一项开放性研究中,7例局限性硬皮病患者使 用0.1%他克莫司软膏治疗后,临床皮损有显着改善.另 有1例干燥综合征患者伴有环形红斑表现,经0.1%他 克莫司软膏治疗7d后得到完全改善[29]o 2.14继发性皮肤瘙痒症(pruritussecondarytOsystemic
causes)
他克莫司软膏能减轻内在疾病引起的瘙痒.在一项 前瞻性研究中,21例透析患者的严重尿毒症性瘙痒经外 用他克莫司软膏治疗后得到显着缓解[30]o外用他克莫司 已成功治疗原发性胆汁性瘙痒症[3110但是,这方面的研 究还需进一步深人.
2.15其它皮肤病(miscellaneousdermatoses)
目前有很多外用他克莫司软膏成功治疗各种皮肤病 的个例报道.他克莫司软膏可用于治疗硬化性萎缩性苔 藓.在一项多中心?期试验中,79例肛门生殖器和5例 生殖器外硬化性萎缩性苔藓患者经接受0.1%他克莫司软 膏每天2次共维持16wk治疗,结果显示外用他克莫司 治疗硬化性萎缩性苔藓安全和有效[32]0不论是慢性还是 急性苔藓样糠疹,外用他克莫司都有成功治疗的报道. 他克莫司软膏结合口服阿维A胶囊治疗毛发红糠疹患者 有效.此外,还有外用他克莫司对斑块期蕈样肉芽肿, 嗜酸性脓疱性毛囊炎,Darier病,皮肤浆细胞增多症和 剥脱性唇炎等疾病治疗有效的报道.
上海医药2010年第31卷第4期
临床指导
3安全性
与皮质类固醇相比,钙调磷酸酶抑制剂同样有效,
安全性更佳,主要不良反应是用药部位出现烧灼感,刺
痛和暂时性红斑症状.有数据显示,Netherton氏综合征
或其它皮肤屏障功能遭到破坏的皮肤病患者广泛应用他
克莫司软膏后的血药浓度可能会增加[3310所以,对外用
他克莫司造成的全身性吸收也需要提高警惕,尽管这一
问题还没有得到确认.另有报道,使用他克莫司软膏后
的局部感染发生率有所增加[341.
美国FDA在2006年宣布批准更新吡美莫司和他克莫
司的标签,以增加可能罹患癌症风险的黑框警告.这种黑
框警告来源于3种实验动物(猴子,大鼠和小鼠)在全身
和局部使用他克莫司后出现了29例癌症(其中有12例淋
巴瘤和8例皮肤恶性肿瘤)的
.然而,无论是欧洲皮
肤科论坛,还是美国皮肤病协会专责小组都不支持这一
论点.至目前为止,共有超过700万的患者接受过局部钙
调磷酸酶抑制剂治疗,数据显示并没有增加皮肤恶性肿瘤
的危险.一项随机,对照试验显示,在4000例使用他克
莫司治疗患者巾没有癌症发生,而在2300例使用安慰剂
或外用皮质类固醇的患者中却有3例癌症报告I3510他克
莫司对人类和动物癌症风险的增加可能与局部屏障功能以
及使用面积和浓度有关.总的来说,他克莫司外用治疗皮
肤疾病是安全,有效的.
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临床指导
(收稿日期:2009—12—11)
抗真菌药在皮肤浅部真菌病治疗中的合理应用 张成锋陈连军
(复旦大学附属华山医院皮肤科上海200040) 中图分类号:R978.5;R986文献标识码:G文章编号:1006—1533(2010)04—0163—
05
在感染性皮肤病中,真菌病的病原菌种类最多,发 病率也最高.传统上将真菌病分为四大类,即浅表真菌病, 皮肤真菌病,皮下组织真菌病和系统性真菌病.浅表真 菌病和皮肤真菌病又合称为浅部真菌病,而深部真菌病 则包括皮下组织真菌病和系统性真菌病.有些真菌如念 珠菌,既能侵犯浅部又能累及深部….在皮肤科临床中, 接触的大多数真菌病为浅部真菌病.现将抗真菌药的分 类作一综述,重点介绍抗真菌药在皮肤浅部真菌病治疗 中的应用及不良反应.
1抗真菌药分类
根据化学结构特点,抗真菌药可分为以下几类:
包括三烯类抗真菌药,如变 1)多烯类抗真菌药.
曲霉素;四烯类抗真菌药,如制霉菌素,匹马霉素和金 褐霉素;五烯类抗真菌药,如制霉色菌素,喷他霉素和 戊霉素;六烯类抗真菌药,如恩多霉素;七烯类抗真菌 药,如两性霉素B,曲古霉素,克念菌素,杀念珠菌素, 美帕曲星和帕曲星等.其中,七烯类抗真菌药的抗菌作 用较其它多烯类抗真菌药强,故国内,外的研究和应用 也最多.特别是两性霉素B,其抗真菌谱广,抗菌活性强, 是治疗深部真菌感染疗效确切的药物,但因毒性大而限 制了广泛应用.近年来研制的两性霉素B脂质体,既保 持了该药原有的高抗菌活性,又降低了毒性,是一种很 有临床应用前景的抗深部真菌感染药新制剂. 2)唑类抗真菌药.包括咪唑类抗真菌药,如克霉唑,
咪康唑,益康唑,酮康唑,塞他康唑,奈替康唑,拉诺 康唑和氟咪唑等;三唑类抗真菌药,如氟康唑,伊曲康 唑,特康唑,伏立康唑,泊沙康唑和拉夫康唑等.其中, 三唑类抗真菌药对人体细胞色素P450的亲和力低,对肝 药物代谢酶影响小,与其它药物相互作用较咪唑类抗真 菌药少,加之半衰期长,药动学性质好,抗真菌作用强, 毒性低,已逐渐取代咪唑类抗真菌药,是目前国内,外 开发和研究的热点,应用渐趋广泛.
3)丙烯胺类抗真菌药.包括萘替芬,特比萘芬和 布特萘芬等.丙烯胺类抗真菌药是近年来研制的真菌角 鲨烯环氧化酶抑制剂,具有抗真菌谱广,杀真菌作用强, 上海医药2010年第31卷第4期
毒性小,与其它药物相互作用小等特点.
4)吗啉类抗真菌药阿莫罗芬(amorolfineo外用可 被甲蛋白吸收.具有对次麦角甾醇转化为麦角甾醇所需 的还原酶和异构酶的双重抑制作用,对甲真菌病的常见 致病菌(皮肤癣菌,酵母菌和霉菌)均有较强的杀菌和 抑菌作用.应用5%阿莫罗芬溶液后,溶剂蒸发后药膜 中活性成分的浓度达到25%,甲中药物出现的时间早于 口服特比萘芬或伊曲康唑.每周1次治疗无甲根受累的 甲真菌病疗效显着,用药7d后,甲下浓度仍是皮肤癣 菌MIC的100,2500倍,白色念珠菌的470倍. 5)环吡酮胺(cic1opirnxolamine).系环匹罗司与乙 醇胺结合形成的盐.环吡酮胺每隔1天涂一薄层,药物 在48h内渗透入甲板,发挥杀真菌作用,对引起甲真菌 感染的所有有关真菌都有杀灭作用,且能杀灭部分真菌 孢子.
6)其它类抗真菌药.包括核酸抑制剂,如氟胞嘧 啶,可选择性抑制真菌核酸和蛋白质的合成,口服吸收
好,体内分布广,能透过血一脑脊液屏障,在脑脊液中 的浓度可达血药浓度的60%,90%,但抗真菌谱窄,适 用于治疗念珠菌属心内膜炎,隐球菌属脑膜炎,念珠菌 属或隐球菌属所致败血症,肺部感染和尿路感染等.不过, 单用氟胞嘧啶易致真菌产生耐药性【2】.另有细胞壁抑制 剂,如尼可霉素z(nikkomycinZ),通过抑制几丁质合 成酶而阻止真菌细胞壁的合成,对富含几丁质合成酶的 真菌抗菌活性强,与唑类抗真菌药联用多具协同或相加 作用,但抗真菌谱窄.
皮肤浅部真菌病治疗除了局部或全身应用抗真菌药 外,还常配合使用角质剥脱剂等其它药物.
2在皮肤浅部真菌病治疗中的应用
2.1花斑癣
花斑癣又称汗斑,是由马拉色菌属感染表皮角质层 引起的一种浅表慢性真菌感染,治疗原则以外用药物为
主,严重或反复发作病例可口服药物进行治疗.局部治疗药物包括:1)外用抗真菌霜剂,如联苯苄 唑,咪康唑,克霉唑,益康唑,特比奈芬和环吡酮胺霜