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他克莫司软膏在皮肤科的应用进展

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他克莫司软膏在皮肤科的应用进展他克莫司软膏在皮肤科的应用进展 675—682. 18ShalitaAR,CunninghamWJ,LeydenJJ,eta1.Isotretinoin treatmentofacneandrelateddisorders:AnupdatelJj.JAm AcadDermato1,1983,9(4):629—638. 19DiekenCH,ConnollySM.Eruptivexanthomasassociated withisotretinoinf13-cis—retinoicacid)lJJ.ArchDermatol...
他克莫司软膏在皮肤科的应用进展
他克莫司软膏在皮肤科的应用进展 675—682. 18ShalitaAR,CunninghamWJ,LeydenJJ,eta1.Isotretinoin treatmentofacneandrelateddisorders:AnupdatelJj.JAm AcadDermato1,1983,9(4):629—638. 19DiekenCH,ConnollySM.Eruptivexanthomasassociated withisotretinoinf13-cis—retinoicacid)lJJ.ArchDermatol, 952. 1980,116(8):951— 20GollnickH.Elevatedlevelsoftriglyceridesinpatientswithskin diseasetreatedwithoralaromaticretinoid.Thesignificanceof 临床指导 riskfactors[A].in:0rfanosCE,Braun—Falco0,Farber EM,etal(Eds).Retinoids—Advancesinbasicresearchand therapylMj.NewYork:Springer—VerlagNewYorklnc, 1981:503—505. 21AutretE,BerjotM,Jonville—BeraAP,eta1.Anophthalmia andagenesisofopticchiasmaassociatedwithadapalenegelin earlypregnancylJJ.Lancet,1997,350(9074):339. (收稿日期:2009—12一【19) 他克莫司软膏在皮肤科的应用进展 马英陈连军 (复旦大学附属华山医院皮肤科上海200040) 中图分类号:R986文献标识码:C文章编号:1006—1533(2010)04—0159—05 他克莫司(tacrolimus)是从链霉菌产物中提取得到 的一种具有免疫调节活性的钙调神经磷酸酶抑制剂,其 分子量较环孢素(CsA)小,但免疫活性是CsA的10, 100倍.他克莫司最早用于器官移植,后来发现它对多 种免疫相关疾病有效,且局部外用较CsA具有更好的透 皮性.他克莫司软膏已被批准短期或以长期间歇性给药 治疗巾,重度特应性皮炎.除此之外,它还被用于 其它皮肤科疾病治疗.下面就他克莫司软膏的临床应用 进展作一综述. 1作用机理 淋巴细胞是他克莫司作用的主要靶细胞,通过抑制 早期淋巴细胞相关基因的表达,抑制T淋巴细胞的免疫 活性.他克莫司首先与胞内的特异性受体(FKBP)结合, 形成一个FKBP一12复合物,抑制钙调磷酸酶(calcineurin) 的活化,抑制神经钙蛋白去磷酸,阻止激活的T淋巴细 胞胞浆中的核因子亚单位转位至细胞核内形成具有转录 活性的复合物,干扰基阂转录的主要核凶子(NF—AT) 的组装,使细胞因子如IL一2,IL一3,IL一4,粒细胞一巨 噬细胞集落刺激因子(GM—CSF)和一肿瘤坏死因子 (TNF一仅)等的转录受到阻遏,由此在细胞发育早期即干 扰T淋巴细胞的活性,抑制机体的细胞免疫川.另外, 他克莫司还能抑制皮肤朗格汉斯细胞的作用以及肥大细 胞介导的释放组胺的作用[2,31. 2皮肤科应用 2.1特应性皮炎(atopicdermatitis,AD)14t 他克莫司软膏已获美国FDA批准,用作二线药物治 疗特应性皮炎,并得到了临床的广泛应用.最早应用者 上海医药201()乍第31卷4期 为Nakagawa,外用的浓度分别为0.3%,0.1%和0.03%, 每周2次共3wk,在应用3d后即见皮疹和瘙痒明显减轻. 第一项随机,双盲,对照研究是南欧洲他克莫司多中心 研究组进行的他们对215例巾,重度AD患者分别用 0.3%,0.1%和0.03%的他克莫司软膏或赋形剂治疗3 wk,以湿疹面积与严重程度指数(EASI)评分为疗效指 标.结果显示,各治疗组的有效率依次分别达到75%, 833%和66.7%,而安慰剂组仅为22.5%,各治疗组与对 照组问差异有统计学意义,而各治疗组问疗效差异无统 计学意义.在美国,Paller等0对351例巾,重度AD患 儿(受累面积达10%以上)用0.03%或0.1%他克莫司 或安慰剂治疗12wk,结果显示治疗组获中度改善者比 例分别为72.6%和78%,而安慰剂组仅26.7%.两种浓 度的他克莫司治疗AD的疗效无明显区别. 2.2掌,跖部湿疹(chronicpalmoplantareczema) 在一项随机,单盲研究中,16例患者使用0.1%他 克莫司软膏治疗手掌部位汗疱疹性湿疹,结果发现其疗 效与0.1%糠酸莫米松乳膏疗效相当,而对足底皮损的 疗效则不如后者1.掌跖部湿疹是一种表现为水疱,红 斑,鳞屑,皲裂和瘙痒的常见病,外用皮质类固醇通常 用于控制症状,但长期使用会增加不良反应的发生率. 在一项开放性研究中,25例患者每日2次使用0.1%他 克莫司软膏治疗8wk,结果发现有显着效果.但在停 止治疗后2wk,包括红斑,水疱,皲裂和瘙痒等症状 均又复发. 2.3脂溢性皮炎(seborrheicdermatitis) 脂溢性皮炎是一种慢性炎症性疾病,主要发生在面 中部和其它脂溢性区域.炎症反应被认为与卯状糠秕孢 子菌有关.因此,其治疗一般用外用类固醇或抗真菌药, 159 临床指导 或两者兼施,但都缺乏确切的疗效.在一项开放性研究中, 18例患者接受0.1%他克莫司软膏治疗,结果证明该药 是一种安全,有效的替代治疗药物】. 2.4慢性光化性皮炎(chronicactinicdermatitis) 这种主要影响中,老年男性的持久性光敏感性皮肤 病主要累及光暴露部位,临床上表现为瘙痒,红斑,鳞 屑和苔藓样改变,组织学表现有时似假性淋巴瘤样改变. 在一项开放性研究中,6例男性慢性光化性皮炎患者接 受0.1%他克莫司软膏治疗(主要用于脸部和颈部),每 天2次持续4wk,结果显示有很好的效果和可耐受性】. 2.5银屑病(psoriasis) 银屑病是一种以红斑,鳞屑为特点的慢性复发性皮 肤病,以头皮和四肢伸侧为好发部位.Zonneveld等"0】 报道,在一项随机,安慰剂平行对照研究中,斑块型银 屑病患者每天2次用0.O3%他克莫司软膏治疗,结果显 示其疗效与安慰剂相当.然而,另一项随机,双盲研究 却发现,在去除银屑病的鳞屑后使用他克莫司治疗是有 在一项随机,开放性研究中,0.3%他克莫司凝胶 效的. 和0.5%他克莫司软膏与0.005%卡泊三醇一样有效,安 全.相反,单独使用0.1%他克莫司软膏或联合中等剂量 的紫外线UVA1治疗对减少银屑病斑块厚度和掌跖部的 银屑病无明显疗效. 外用他克莫司制剂也可用于其它类型的银屑病治 疗.在一项随机,双盲,安慰剂对照研究中,0.1%他 克莫司软膏成功治疗了166例面部和皱褶部位的银屑 病患者[1ll~另一项回顾性研究表明,他克莫司软膏治 疗13例银屑病儿童患者也有效.此外,亦有个例报 道112],0.1%他克莫司软膏治疗连续性肢端皮炎具有很 好的疗效,且复发率低.1例全身泛发的脓疱性银屑 病患者对系统皮质类固醇治疗无反应,但全身给予外 用0.1%他克莫司软膏10r/d后取得了很好的疗效11310 2.6扁平苔藓(1ichenplanus) 扁平苔藓往往发生在口腔黏膜,主要表现为溃疡伴 有疼痛等症状.迄今共有5项开放性和3项回顾性研究 评估了他克莫司治疗口腔扁平苔藓的疗效.Laeijendecker 等报道,在一项随机,前瞻性研究中,40例口腔扁 平苔藓患者分别接受0.1%他克莫司软膏或0.1%曲安奈 德软膏治疗,结果发现患者对他克莫司软膏的反应更好, 但两组的复发率相当.Byrd等报道了一项对37例患者 的回顾性研究,结果显示他克莫司软膏对口腔扁平苔藓 暂时有效.在另一项回顾性研究中,16例生殖器扁平苔 藓患者局部外用他克莫司软膏,结果见能有效控制症状, 但也是暂时有效.另有1例外用他克莫司成功治疗非黏 膜线性扁平苔藓的报道. 2.7白癜风(vitiligo) 白癜风是一种病因不明,后天逐步获得的,以皮肤 色素脱失为表现的皮肤病.在一项随机,双盲研究中, 儿童患者经0.1%他克莫司软膏治疗,并与0.05%丙酸 氯倍他索乳膏相对照,结果显示两者疗效相当.一项回 顾57例白癜风患儿分别接受0.1%或O.03%他克莫司软 膏治疗的疗效研究也显示,他克莫司是一种有效的儿童 白癜风替代治疗药物,尤其对涉及面颈部皮损者的效果 更佳,而对四肢躯干部位的效果要相对差一些[151.相反, Ostovari等报道,9例白癜风患者使用0.1%他克莫司 软膏治疗失败.同一项研究还发现,外用他克莫司联合 308nm准分子激光治疗会引起复色. 2.8大疱性疾病(bullousdiseases) 外用他克莫司已被用于治疗各种大疱性疾病.Gach 等l】外用他克莫司治疗寻常性天疱疮,发现控制局部顽 固病灶复发相当有效.Cohen等剐报道,外用他克莫司 和氯倍他索软膏治疗天疱疮的疗效相当.Vecchietti等[】9] 观察到,他克莫司软膏对副肿瘤性天疱疮性口腔病变有 效.另有Sand等.注意到,他克莫司软膏能成功治疗 家族性慢性良性天疱疮. 2.9斑秃及其它头皮皮肤病(alopeciaareataandother scalpdemaatoses) Park等报道,外用他克莫司治疗4例泛发性斑秃 患者效果不佳,而Price在随后进行的一项开放性试验中 进一步证实了这一结论.不过,Freyschmidt—Paul报道, 外用他克莫司能成功治疗小鼠斑秃.另有报道,外用他 克莫司治疗扁平苔藓造成的假性斑秃无效.然而对脓疱 性皮肤病引起的头皮糜烂,使用0.1%他克莫司软膏治 疗却相当有效.笔者认为这可能与药物的渗透程度有关. 2.10酒渣鼻(rosacea) 酒渣鼻是一种慢性皮肤疾病,主要位于面部中央, 伴有各种临床表现如红斑,脱屑,脓疱,丘疹,毛细血 管扩张以及结节形成.治疗酒渣鼻至今仍是一个挑战. 在一项开放性研究中,24例主要表现为红斑毛细血管扩 张或丘疹,脓疱的酒渣鼻患者使用0.1%他克莫司治疗, 每天2次,维持12wk.结果显示,治疗组患者的红斑改 善具有显着的统计学意义,但丘疹和脓疱没有改善[221. 2.11肉芽肿性疾病(granulomatousdiseases) 结节病是一种病因不明的肉芽肿性疾病,以巨噬细 胞发起和T细胞介导的反应为特点.Katoh等曾报道, 1例皮肤结节病患者使用0.1%他克莫司治疗获得成功. 另有一项研究显示,使用0.1%他克莫司软膏治疗6wk, 4例散发的环状肉芽肿得到完全缓解12410然而,在另一 项研究中,4例局部环状肉芽肿患者使用同样方案治疗, 结果仅见适度疗效.Sniezek等成功运用口服羟氯喹和外 用他克莫司联合治疗环状弹力纤维松解性巨细胞肉芽肿. 另有3例类脂质渐进性坏死患者使用0.1%他克莫司软膏 治疗后,1例得到完全缓解,2例得到部分缓解. 2.12坏疽性脓皮病的伤口愈合(pyodermagangrenosum: woundhealing) 上海医药2010年第31卷第4期 坏疽性脓皮病是一种病因不明的慢性溃疡性皮肤 病,往往与炎症性肠道疾病或恶性肿瘤有关.在一项开 放性研究中,5例坏疽性脓皮病患者接受0.1%他克莫 司软膏治疗,其中3例病变加剧停止治疗,另2例(包 括1例口周坏疽性脓皮病)患者溃疡得到完全愈合. 另一项开放性研究显示,0.03%他克莫司软膏治疗口周 坏疽性脓皮病的疗效较0.05%丙酸氯倍他索乳膏更好. Mackelfresh等刨还报道,1例静脉性溃疡患者经使用他 克莫司软膏结合口服强力霉素治疗获得成功. 2.13皮肤型红斑狼疮和结缔组织疾病(cutaneous lupuserythematosusandconnectivetissuediseases) 红斑狼疮(LE)是一种自身免疫性炎症性疾病.一 项对18例LE(包括13例系统性LE颧骨皮疹,4例盘 状LE和1例亚急性LE)患者进行的随机,双肓研究表明, 使用0.1%他克莫司软膏治疗不仅疗效与0.05%丙酸氯倍 他索乳膏相当,且有更好的安全性[27]0一项开放性研究 显示,12例皮肤型LE患者经0.1%他克莫司软膏持续治 疗6wk,半数以上盘状和亚急性LE患者的症状得到改 善,而系统性LE患者的皮损得到了显着改善.系统和 局部使用他克莫司已用于治疗皮肌炎的皮肤损害.Hollar 等引报道,6例皮肌炎患者使用0.1%他克莫司软膏治 疗6,8wk,结果显示2例获显着改善(改善>90%), 1例获中度改善(改善40%,90%),3例获轻度改善(改 善20%,40%o他克莫司软膏也被用于治疗局限性硬 皮病.在一项开放性研究中,7例局限性硬皮病患者使 用0.1%他克莫司软膏治疗后,临床皮损有显着改善.另 有1例干燥综合征患者伴有环形红斑表现,经0.1%他 克莫司软膏治疗7d后得到完全改善[29]o 2.14继发性皮肤瘙痒症(pruritussecondarytOsystemic causes) 他克莫司软膏能减轻内在疾病引起的瘙痒.在一项 前瞻性研究中,21例透析患者的严重尿毒症性瘙痒经外 用他克莫司软膏治疗后得到显着缓解[30]o外用他克莫司 已成功治疗原发性胆汁性瘙痒症[3110但是,这方面的研 究还需进一步深人. 2.15其它皮肤病(miscellaneousdermatoses) 目前有很多外用他克莫司软膏成功治疗各种皮肤病 的个例报道.他克莫司软膏可用于治疗硬化性萎缩性苔 藓.在一项多中心?期试验中,79例肛门生殖器和5例 生殖器外硬化性萎缩性苔藓患者经接受0.1%他克莫司软 膏每天2次共维持16wk治疗,结果显示外用他克莫司 治疗硬化性萎缩性苔藓安全和有效[32]0不论是慢性还是 急性苔藓样糠疹,外用他克莫司都有成功治疗的报道. 他克莫司软膏结合口服阿维A胶囊治疗毛发红糠疹患者 有效.此外,还有外用他克莫司对斑块期蕈样肉芽肿, 嗜酸性脓疱性毛囊炎,Darier病,皮肤浆细胞增多症和 剥脱性唇炎等疾病治疗有效的报道. 上海医药2010年第31卷第4期 临床指导 3安全性 与皮质类固醇相比,钙调磷酸酶抑制剂同样有效, 安全性更佳,主要不良反应是用药部位出现烧灼感,刺 痛和暂时性红斑症状.有数据显示,Netherton氏综合征 或其它皮肤屏障功能遭到破坏的皮肤病患者广泛应用他 克莫司软膏后的血药浓度可能会增加[3310所以,对外用 他克莫司造成的全身性吸收也需要提高警惕,尽管这一 问题还没有得到确认.另有报道,使用他克莫司软膏后 的局部感染发生率有所增加[341. 美国FDA在2006年宣布批准更新吡美莫司和他克莫 司的标签,以增加可能罹患癌症风险的黑框警告.这种黑 框警告来源于3种实验动物(猴子,大鼠和小鼠)在全身 和局部使用他克莫司后出现了29例癌症(其中有12例淋 巴瘤和8例皮肤恶性肿瘤)的.然而,无论是欧洲皮 肤科论坛,还是美国皮肤病协会专责小组都不支持这一 论点.至目前为止,共有超过700万的患者接受过局部钙 调磷酸酶抑制剂治疗,数据显示并没有增加皮肤恶性肿瘤 的危险.一项随机,对照试验显示,在4000例使用他克 莫司治疗患者巾没有癌症发生,而在2300例使用安慰剂 或外用皮质类固醇的患者中却有3例癌症报告I3510他克 莫司对人类和动物癌症风险的增加可能与局部屏障功能以 及使用面积和浓度有关.总的来说,他克莫司外用治疗皮 肤疾病是安全,有效的. 参考文献 1CarrollCL,FleischerABJr.Tacrolimusointment:The treatmentofatopicdermatitisandotherinflammatorycutaneous disease[J].ExpertOpinPharmacother,2004,5(10): 2127-2137. 2WollenbergA,SharmaS,vanBunnoffD,eta1.Topical tacrolimus(FK506)leadstoprofoundphenotypieandfunctional alterationsofepidermalantigen—presentingdendriticcellsin atopicdermatitis[J].JAllergyClinImmunol,2001,107 (3):519-525. 3InoueT,KatohN,KishimotoS.Prolongedtopicalapplication oftacrolimusinhibitsimmediatehypersensitivityreactions byreducingdegranulationofmastcells[J].ActaDerm Venereal,2006,86(1):13-16. 4NghiemP,PearsonG,LangleyRG.Tacrolimusand pimecrolimus:Fromcleverprokaryotestoinhibitingealcineurin andtreatingatopicdermatitis[J].JAmAcadDermatol, 2002,46(2):228—241. 5PallerAS,LebwohlM,FleischerABJr,ela1.Tacrolimus ointmentismoreeffectivethanpimecrolimuscreamwitha similarsafetyprofileinthetreatmentofatopicdermatitis: Resultsfrom3randomized,comparativestudies[J].JAm AcadDermatol,2005,52(5):810—822. 6SehnoppC,RemlingR,MohrenshlagerM,eta1.Topical 161 临床指导 tacrolimus(FK506)andmometasonefuroateintreatmento dyshidroxicpalmareczema:Arandomized,observer—blinded tria1lJj.JAmAcadDermatol,2002,46(11:73—77. 7ThelmoMC,LangW,BrookeE,eta1.Anopen—labelpilot studytoevaluatethesafetyandefficacyoftopicallyapplied tacrolimusointmentforthetreatmentofhandand/orfooteczema lJJ.JDennatologTreat,2003,14(3):136—140. 8MeshkinpourA,SunJ,WeinsteinG.Anopenpilotstudyusing tacrolimusointmentinthetreatmentofsebon'heicdermatitislJJ. 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