肺不典型腺瘤样增生和细支气管肺泡癌的鉴别诊断

肺不典型腺瘤样增生和细支气管肺泡癌的鉴别诊断 肺不典型腺瘤样增生和细支气管肺泡癌的 鉴别诊断 ? 362?临床与实验病理学杂志JClinExpPathol2008Jun;24(3) 肺不典型腺瘤样增生和细支气管肺泡癌的鉴别诊断 徐艳.,周晓军.,黄文斌 关键词:肺肿瘤;不典型腺瘤样增生;细支气管肺泡癌;鉴别 诊断 中图分类号:R734.2文献标识码:A 文章编号:1001—7399(2008)03—0362—04 肺的不典型腺瘤样增生(atypicaladenomatoushyperplasi— a,AAH)是一种轻到中度不典型的立方或矮柱状细胞沿着轻 度增宽的肺泡壁生长的增生性疾病,<<WHO肺,胸膜,胸腺和 心脏肿瘤病理学与遗传学》(2004)分类中将该病变与原位 鳞状细胞癌及弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生一起列 入肺的癌前病变….目前大多数作者认为其是细支气管肺 泡癌(bronchioloalveolarcarcinoma,BAC)的前驱病变.根据 最近国内外文献两者虽然在病理形态上有时难以区别(尤 其是AAH和早期的非黏液性BAC),但临床处理及预后上 有很大差别,故将二者区分具有重要的理论和实际意义.本 文从组织学,电镜,免疫组化,分子生物学和蛋白质组学等方 面对二者的差异做一介绍. 1组织学 1.1眼观AAH可单独发生,亦可发生于肺癌特别是腺癌 周围的肺组织中.可单发或多发,灰黄色,与周围组织界限 清楚,一般直径1,4mm.罕见超过10mm,当肿瘤大于5 mm时应仔细观察细胞的异型程度,以免误诊’,而BAC 单发病灶最大直径一般大于10mm,并且大体现较多样, 可分为孤立结节型,多发结节型和弥漫型. 1.2镜检AAH主要表现病变区域细胞沿肺泡壁单层生 长,局部可出现假乳头和细胞簇,细胞排列多不连续,少数连 续,但细胞核未见重叠,细胞立方形,矮拄状或呈”鞋钉”样 突出,有轻到中度异型性,有时细胞内可见核内包含体,未见 纤毛细胞和黏液细胞,可见双核细胞,核分裂极少,肺泡壁可 因胶原,偶尔纤维母细胞和淋巴细胞的存在而增厚,但病变 中央常无炎症及慢性炎症反应所致的纤维化.BAC分为黏 液性和非黏液性,黏液性BAC因黏液细胞及黏液湖的存在, 与AAH容易鉴别,非黏液性BAC与AAH相比较瘤细胞排 列更紧密,常见细胞核重叠,细胞呈柱状或高柱状,细胞体积 收稿日期:2007—12—06 作者单位:南京大学医学院临床学院南京军区南京总医院病理科 南京210002 南京医科大学附属南京第一医院病理科,南京210006 作者简介:徐艳,女,医师,硕士生.Tel:(025)80860192—8019,E mail:xyanl977@yahoo.corn 更大,核染色质更深,异型更明显,常见病理性核分裂象和嗜 酸性核仁等,局灶间质常见纤维化伴淋巴细胞浸润. 1.3电镜在两者鉴别诊断中价值不大.AAH细胞间隙 存在,细胞问界限清楚;AAH中细胞顶端胞质呈圆顶状,较 光滑,肺泡腔表面有微绒毛状突起,胞质内含有数量不等的 电子致密小颗粒和小的嗜饿性板层状包涵体,前者类似于 Clara细胞的致密颗粒,后者则像?型肺泡上皮的板层小体, 胞质内还可见分化好的细胞器如粗面内质网,线粒体和游离 的核糖体,许多核具有胞质内陷,少数核具有浅沟,一些核内 可见大量电子致密颗粒形成分支微管状结构.而在BAC中 细胞问界限不清,可见散在的交错连接及桥粒;细胞常见胞 质突起,细胞质可见上述AAH中2种颗粒,但在细胞胞质中 分布不同,且体积和数量均低于AAH. 1.3核区形态学测定核区形态学测定分析法,已在许多 肿瘤和瘤样病变中使用.Kitamura等对AAH和BAC的 形态学测定研究发现,病变大小为5mm,核区平均值为40 tzm是区别AAH和早期BAC的有效值.国内徐美林等 研究结果亦显示BAC细胞核区平均值大于50tzm,而AAH 则小于50m,这些研究结果提示形态学测定参数和数值 在AAH和早期BAC的鉴别诊断中具有一定的价值,但要建 立明确诊断,尚需要进行更深入细致地研究工作. 2免疫组织化学 近年来,随着免疫组化技术的发展,大量抗体应用于病 理诊断和鉴别诊断中.由于AAH和BAC在病理形态上比 较相似.而且电镜和核区形态学测定不能对这2种病变进行 明确区分.不少研究者试图应用一些免疫标记物鉴别AAH 和BAC. 2.1表面活性物质阿朴蛋白(SAP)及尿蛋白-1(UP1) SAP是从肺表面活性物质中提取的一种非血清蛋白,是?型 肺泡上皮特异性的标记物,UP1由Clara细胞分泌,与Clara 细胞特异性蛋白CCIO相同源的一种蛋白质,可作为Clara 细胞分化的特异性标记物.Kitamura等应用SAP和UP1 对16例明显的BAC,11例早期BAC和26例AAH进行了研 究,结果显示SAP在所有病变中均有表达,然而随着病变的 进展,SAP阳性细胞的比例降低,分布呈明显的异质性;UP1 在明显的BAC中阳性表达率为70%,而在早期BAC中仅为 20%,AAH中则无阳性表达.Mori等也研究了SAP和 UP1在?型肺泡细胞腺癌,Clara细胞癌和AAH中的表达, 结果显示SAP及UP1在腺癌和AAH中均表达,并且表达情 况无差异.根据他们的研究结果,我们认为SAP和UP1在 BAC和AAH中鉴别诊断价值尚有待于进一步研究. 临床与实验病理学杂志.,ClinExpPathoI2008Jun;24(3)?363? 2.2癌胚抗原(CEA)CEA被认为是肺癌细胞肿瘤表型 的一个有用的标记物,特别是单克隆抗体CEA是BAC 细胞的一种敏感和特异性的标记物.Kitamura等研究发 现CEA低级别AAH中的表达明显低于早期BAC和晚期 BAC,高级别AAH中CEA的表达也低于晚期BAC,但高级 别AAH与早期BAC之间无明显差异.Mori等虽发现 CEA在肺非肿瘤性细胞中不表达,在肿瘤性细胞中表达,但 在AAH与C]ara细胞腺癌之间表达无差异,从而限制了CEA 在BAC和AAH鉴别诊断中的应用.l:lao等根据他们的 研究结果提出CEA与Cam5.2,AE1/AE3,LeuM一1和B72.3 联合应用可用于BAC和AAH的鉴别,该研究结果发现 Cam5.2,AE1/AE3阳性,LeuM一1,CEA,B72.3阴性可有助于 AAH与其他腺癌的鉴别.Chandan等应用细胞蜡块组织 进行研究,结果显示BAC至少表达CEA,B72.3和Leu—M1 三项标记中的两项,而AAH则均呈阴性,作者认为CEA, B72.3和Leu—M1联合应用可用于BAC和AAH的鉴别. 2.3细胞周期调控基因细胞周期的阻滞与进展受复杂的 通路调控,细胞周期调控失控是多种器官和组织肿瘤生成的 重要原因.涉及细胞周期的通路主要有RI】途径和p53一p21 途径,这2种通路涉及的基因有cyclinD1,Rb,p16和p53, p21,p27等.AAH被认为是BAC的前驱病变,在AAH向 BAC的转化过程中可能有细胞周期调控相关基因的表达变 化.Kurasono等研究发现cyc]inD1在AAH中常有过表 达,而在早期和晚期BAC中表达降低,而pRb和p16蛋白的 失表达在AAH和BAC中均较少见,表明cyc]inD1过表达是 肺腺癌发生中的一个早期事件,有可能成为肺腺癌与AAH 鉴别诊断的指标.Tominaga等研究结果提示hnRNPB1 结合cyc]inD1和p16可有助于AAH与早期腺癌的鉴别. p53基因在AAH和BAC中的表达文献报道不一,Kitamura 等.研究发现p53在BAC中的表达高于AAH,而Kerr等0 的研究结果则显示p53在AAH和腺癌之间没有差异.p27 (KIP1)作为细胞增殖的负向调控因子,在肺腺癌的发生过 程中可能具有重要的作用,Goto等研究了p27及其下游 调控因子SKP一2和Jabl在AAH及肺腺癌中的表达,结果显 示p27在腺癌中的表达低于AAH,SKP一2在AAH中表达低 于腺癌.而Jabl在AAH和腺癌之间没有差异.同样Ha— yashi等发现p27在AAH中的表达高于腺癌,虽无统计学 意义,但这些研究结果提示p27可能是AAH与BAC鉴别诊 断的一个指标. 2.4细胞凋亡相关基因Nakanishi等?应用免疫组化方 法研究了细胞凋亡相关基因survivin和bc]一2在AAH和非黏 液性BAC中的表达,结果发现survivin在低级别AAH中阳 性表达率为9%,而在高级别AAH和BAC中为89%和 100%,bcl一2蛋白在低级别,高级别AAH和非黏液性BAC中 表达率分别为18%,28%和48%,研究结果提示survivin和 bc]一2蛋白可能成为二者鉴别的指标之,. 2.5IV型胶原,基质金属蛋白酶及其抑制因子?型胶原 是上皮基底膜的主要成分,在肿瘤发生浸润的过程中常被破 坏.BAC虽然组织学上无间质浸润,但Kumaki等研究表 明在混合性腺癌BAC成分中已有部分?型胶原被破坏,而 在AAH中?型胶原均保持良好,研究结果表明?型胶原可 有助于AAH与BAC的鉴别.MMP一2是一种具有降解结缔 组织基质的蛋白酶,其与膜型金属蛋白酶1(MT一1一MMP)及 其组织抑制因子TIMP一2在肿瘤的转移及浸润中发挥重要作 用.多数研究发现BAC和混合性腺癌BAC成分中MMP一2 及TIMP一2的表达均高于AAH.Kumaki等研究还发现 MT一1一MMP仅在BAC中表达,而不表达于AAH中,并且表达 MMP一2的AAH病人不同时表达MT一1一MMP,表达MMP一2的 BAC病人常同时表达MT一1一MMP,由此作者推测在AAH中 表达的是前体MMP一2,这些研究结果提示联合应用MMP一2, MT一1一MMP及TIMP一2可能区分BAC与AAH. 2.6黏蛋白类黏蛋白作为黏液的主要成分,主要分为跨 膜型和分泌型两型,前者为MUC1,后者有MUC2,MUC5AC 和MUC6.Awaya等”研究结果显示,MUC1在AAH中的表 达明显高于BAC,而AAH中MUC2,MUC5AC和MUC6的表 达低于BAC,表明黏蛋白在AAH与BAC的鉴别诊断中可能 有帮助. 2.7其他除了上面提及的一些基因外,有些研究者还研 究了其他基因在AAH与BAC中的表达.Seki等研究发 现真核生物起始因子4E(eIF4E)在AAH中表达较弱,而在 BAC中呈强阳性表达,eIF4E染色强度的差异可作为二者鉴 别诊断的指标.Nakanishi等研究了I型中性大氨基酸转 运体(LAT1)在AAH和BAC中的表达,结果显示其在BAC 中的表达明显高于AAH.Takigawa等研究发现COX一2 在腺癌中的表达高于AAH.p70核糖体s6激酶(p70s6K)是 一 种核糖体蛋白s6的激酶,参与对蛋白质合成的调节;半胱 氨酸蛋白酶一8(caspases一8)是凋亡途径中关键的启动子,Shen 等研究结果提示两者在腺癌与AAH的鉴别诊断中可能 有一定的价值. 3分子生物学改变 近些年来,人们采用分子生物学技术对AAH和BAC进 行了研究.Yoshida等对35例AAH和37例BAC中表皮 生长因子受体(EGFR)基因进行了体细胞突变分析,结果显 示仅有1例AAH有突变,而BAC中突变率为16.7%. Yatabe等发现EGFR基因在AAH和BAC的突变率分别 为40%(2/5)和60%(3/5).这两项研究虽表明BAC中 EGFI~突变率明显高于AAH,但检测EGFR突变是否有助于 AAH和BAC的鉴别尚需要进一步研究.肺腺癌中常有 TP53基因的错义突变,在AAH中却非常少见,Yamasaki 等研究结果证实了这一点,他们发现AAH中无TP53突 变,而在BAC中达到27.3%(15/55),该结果表明TP53突变 检测可能对AAH与BAC的鉴别有帮助.k-ras作为ras家 族的一员,是细胞内的一种小分子单体,其功能是介导信号 由细胞表面RTK传递到胞核,以调节细胞的增殖与分化. 其突变将直接导致RTK—ras信号传导通路的紊乱,从而导致 ? 364?临床与实验病理学杂志JClinExpPathol2008Jun;24(3) 细胞生长与分化异常而引起肿瘤形成.k-ras基因在AAH 及肺腺癌中的突变已有一些报道.在AAH中k-ras突变率 为15%一50%,腺癌为2l%,42%,尽管多数研究发现腺癌 中k-ras突变高于AAH,但仍有少数研究得出的结论相反, Sakamoto等的研究表明从AAH到腺癌的发展过程中k— ras突变率逐渐下降,这表明k-ras基因在AAH和腺癌尤其 是BAC中的突变尚需要进一步研究. 4染色体改变 许多肿瘤中存在着染色体的杂合性缺失.Yamasaki 等通过微卫星标记物D9S144(9p),D3S1234及D3S1300 (3p)和TP53(17p)对AAH及BAC中细胞染色体位点进 行了检测,结果发现AAH及BAC中均有3p,9p,17p的杂合 性缺失,其中17p杂合性缺失在腺癌中明显高于AAH. Takamochi等采用8个微卫星标记物D9S146,D9S149, D9S150,DBH(9q).D16S300,D16S292,D16S291,D16s525 (16p)对AAH及肺腺癌中细胞染色体进行了研究,发现肺 腺癌中9q,16p上杂合性缺失率明显高于AAH.这些结果 表明对9q,16p,17p染色体进行杂合性缺失检测可能对 AAH与BAC的鉴别提供帮助.恶性肿瘤中常存在染色体的 获得或缺失,Nakanishi等通过染色体的着丝粒探针应用 FISH的方法检测4例AAH及5例肺腺癌病灶中染色体数 目(CAN)的变化,结果发现7号染色体获得虽在AAH及腺 癌中均可发生,但在AAH中7号染色体发生率及平均拷贝 数增加均低于腺癌,而8,9,18号染色体CAN仅见于腺癌. Sano等应用同样的方法研究发现AAH中1,2,4,6,8,16 及Y染色体获得发生率低于BAC,提示进行CAN的检测可 能有助于AAH和BAC的鉴别. 5蛋白质组学 蛋白质组学是一种高通量的研究方法,可用于寻找肿瘤 诊断和鉴别诊断中比较特异的蛋白质变化.最近Zhukov 等应用激光捕获切割技术(LCM)并结合表面增强激光吸 收/电离(SELDI)光谱分析,研究了AAH和BAC中蛋白质的 变化,结果发现AAH相对分子质量在7522.8,7649.9, 7684.1,7948.1,17250,14000,17926.8峰值密集表达,而 BAC在17x10,23x10峰值表达升高,提示这些蛋白质 可能是AAH与BAC鉴别诊断的较为特异性标记物.Shen 等应用800个单克隆抗体,采用高通量的Western阵列和 免疫组化技术研究了正常,癌前病变和癌组织中蛋白变化, 结果发现了一些肺癌发生相关的蛋白变化,对这些蛋白进行 深入研究有可能发现新的AAH与BAC的鉴别诊断的标记 物. 6小结 综上所述,AAH与BAC相比,肉眼观察AAH很少大于 10cm,但小体积BAC与AAH鉴别困难,镜下及电镜若查见 黏液细胞增生,则是黏液性BAC可能性大;但早期非黏液性 BAC与AAH尚无客观诊断标准,重复性差.AAH核区形态 学测定虽有较好的鉴别诊断价值,但该技术在临床实际应用 较为困难,AAH与BAC的截断指标的界定还尚未统一,限制 了该技术在临床病理诊断中的应用.尽管免疫组化有许多 抗体在AAH与BAC的鉴别诊断中可能有一定价值,但实际 上有些研究包括的病例并不是BAC,从而使得这些研究结果 可靠性降低.分子生物学和染色体改变的研究资料较少,需 要加大病例数量而进行深入研究.随着蛋白质组学,cDNA 微阵列和基因表达谱技术的应用,相信在不久的将来将有更 加可靠的标记物用于鉴别AAH与BAC. 参考文献: [1]TravisWD,BrambillaE,Muller.HermelinkHK,eta1.WHOclas. sificationofturnouts.pathologyandgeneticstumoursoflung,pleu- ra,thymusandheart[M].Lyon:IARCPress,2004:68—77. 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Galectin-3:一种有助于各种脑肿 瘤鉴别诊断的生物标记 ParkSH,MinHS,KimB,eta1.Galeetin-3:Ausefulbio— markerfordifferentialdiagnosisofbraintumors.Neuropatholo— gY,PublishedarticleOnline:1一Apt一2008 Galeetin一3(Gal一3)是一种B一半乳糖苷结合凝集蛋白, 通过免疫组织化学方法发现它常在巨噬细胞,淋巴细胞,内 皮细胞以及一些肿瘤细胞中表达.Gal一3在脑肿瘤中的表达 情况及其意义目前未见文献报道.本研究对409例外科切 除的原发性脑肿瘤,包括各种胶质神经原肿瘤,垂体腺瘤,脑 膜瘤,神经鞘瘤等等进行了Gal一3免疫组化标记.在正常脑 组织中,Gal一3在星形细胞,内皮细胞和巨噬细胞中均弥漫强 烈表达;同时在100%的毛细胞性星形细胞瘤,多形性黄色 星形细胞瘤,神经鞘瘤,脑膜瘤,毛细血管性血管母细胞瘤以 及室管膜瘤中呈现弥漫一致的阳性表达.但在弥漫性星形 国外期刊文摘 细胞瘤,问变性星形细胞瘤,低级别和高级别的少突胶质细 胞瘤,中枢神经细胞瘤以及髓母细胞瘤中呈完全阴性表达. 在室管膜下巨细胞性星形细胞瘤,经典的多形性胶质母细胞 瘤,问变性少突星形细胞瘤以及中枢神经系统原始神经外胚 叶肿瘤以及血管外皮细胞瘤呈现Gal一3明确阳性,但表达程 度强弱不一.80%小细胞胶质母细胞瘤完全阴性,但20% 呈不均一阳性表达.研究还发现,在胚胎发育不良性神经外 胚叶肿瘤中,Gal一3呈局部阳性表达,阳性细胞为星形细胞成 分.结合以往文献报道,并基于本研究中的免疫组化标记结 果,得出以下结论:Gal一3在各种脑肿瘤中呈现出有差别的表 达,是一种有助于鉴别诊断的生物标记,对于诊断那些在组 织形态学上有争议的病例作用更加明显. (樊祥山摘译,张丽华审校/南京大学医学院附属鼓 楼医院病理科,南京210008)