利尿剂是否还是一线降压药物

利尿剂是否还是一线降压药物 利尿剂是否还是一线降压药物, 南京大学医学院附属鼓楼医院 作者:徐标 文章号:W035756 正方:利尿剂仍然还应该作为一线降压药物 反方:利尿剂不应该再作为一线降压药物 利尿剂问世于20世纪50年代，与肼屈嗪、利血平、地巴唑等共同成为当时高血压治疗的主要药物，在高血压治疗中曾经发挥了极其重要的作用。近数十年来，随着众多新药的诞生，多数传统治疗药物如利血平、肼屈嗪等因降低事件疗效不确定、缺乏靶器官保护作用或不良反应突出而逐渐退出高血压治疗领域，但利尿剂至今仍在高血压治疗中占有一定地位。美国预防、检测、评估与治疗高血压全国联合委员会第7次报告(JNC7)指南中推荐对多数无并发症的高血压患者都应该首先使用利尿剂，联合使用2种以上降压药物，其中必须包含噻嗪类利尿剂。然而，近年来的临床研究和实践发现，利尿剂和一些新药比较，可能存在一定的劣势，长期使用较大剂量利尿剂可引起一系列不良反应，如:血尿酸增高，糖、脂代谢紊乱，新发糖尿病增加，可能给高血压患者带来一些不良的预后，或抵消降压带来的益处。在新型降压药如钙拮抗剂，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)，血管紧张素受体拮抗剂(ARB)和肾素抑制剂等 不断涌现的今天，利尿剂是否应该继续作为一线用药引起了广泛争论。 争论一:利尿剂的降压效果 利尿剂的降压机制还未完全阐明，但目前认为其主要通过减少血容量和体内总钠含量，降低心输出量而产生降压作用。最近一些研究认为利尿剂可以通过降低血管平滑肌细胞内钠含量，达到松弛血管平滑肌，降低血管张力的作用。一直以来利尿剂的降压疗效得到认可，特别是对于容量性依赖型高血压和盐敏感型高血压患者效果更好。早期的一些评价降压疗效为主的临床研究[如老年收缩期高血压研究(SHEP)、轻度高血压治疗研究(TOMHS)、抗高血压干预与控制试验研究(TAIM)、氢氯噻嗪、阿替洛尔、尼群地平、依那普利研究(HANE)等]也肯定了利尿剂的降压作用。2001年发表的一项研究(AJH，2001，14:241-247)比较了利尿剂与ACEI、β受体阻滞剂(β-B)钙拮抗剂3类药物的降压作用，利尿剂的降压幅度优于ACEI及β-B，和钙拮抗剂的降压效果相似。在迄今最大规模的高血压研究——降压降脂治疗预防心脏病研究(ALLHAT)中(JAMA，2002，288:2981-2997)利尿剂氯噻酮治疗5年后患者血压达标率(<140/90mmHg)达68.2,显著高于赖诺普利组(P<0.01)，与长效钙拮抗剂苯磺酸氨氯地平组相当(P=0.09)。对42个临床试验的荟萃分析(JAMA，2003，289:2534-2544)也显示利尿剂的降 压疗效与其他类别降压药物相当。 争论二:利尿剂和新型降压药物比较的临床获益 在早期的和安慰剂对比的高血压研究和荟萃分析中，利尿剂对于脑卒中的预防作用得到证实和认可。和安慰剂比较，利尿剂在有效降低血压的同时可以预防脑卒中发生。此外，利尿剂也是心力衰竭治 疗中不可缺少的药物之一。 由于利尿剂的诸多不良反应均与剂量呈正相关，多数指南建议临床降压治疗采用小剂量利尿剂以减少不良反应。然而在2009年的欧洲高血压年会上，Messerli教授公布了其主要应用中小剂量氢氯噻嗪(12.5,25.0mg/d)的18项研究的荟萃分析结果。研究发现，氢氯噻嗪降低诊室血压与其他药物类似，但是降低24h动态血压显著劣于ACEI、钙拮抗剂、AR和β-B，血压差值达6/4mmHg。另外，Messerli教授指出，没有证据证实小剂量氢氯噻嗪(12.5,25.0mg/d)可以降低心脑血管事件发生的风险。认真梳理现有循证医学证据不难发现，目前关于氢氯噻嗪的证据主要来自于20世纪80年代至90年代的临床研究结果”但当时相关研究中氢氯噻嗪的用量较大，有的达到50,100mg/d。因此，目前推荐的中小剂量氢氯噻嗪在降压治疗中是否能得到以上研究所观察到的较大剂量的结果仍有疑问，而且如果增加剂量又会带来 较多的不良反应。 降压药物的联合应用是治疗高血压的有效手段。临床上，很多高血压患者需要通过联合治疗来更好控制血压。虽然美国高血压指南强调在联合应用降压药物中，其中一种应为噻嗪类利尿剂。然而，近 年来越来越多的研究质疑了利尿剂在联合治疗中的基础地位。 β-B与利尿剂联合应用曾是经典的抗高血压药物组合之一。近年来研究发现β-B与利尿剂联合应用降低高血压患者心血管事件发生风险不如长效钙拮抗剂与ACEI/ARB等新型药物联合方案。2005年表的盎格鲁斯堪的纳维亚心脏终点研究(ASCOT)(Lancet,2005,366:895-906)中，长效钙拮抗剂氨氯地平?培哚普利组血压控制显著优于β-B阿替洛尔?氢氯噻嗪组(P <0.01);在脑卒中以及心血管死亡风险等主 要终点上，氨氯地平为基础的联合治疗组均显著优于β-B和利尿剂的组合。 肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)抑制剂可以抵消噻嗪类利尿剂对RAAS的激活作用，同时ACEI或ARB的保钾作用可防止噻嗪类利尿剂造成的低血钾等不良反应。因此利尿剂与RAAS抑制剂的联合治疗方案也曾经被认为是最佳联合方案之一。然而2008年发表的收缩期高血压病人联合疗法防止心血管事件研究(ACCOMPLIS)(N Engl J Med,2008,359:2417-2428)中，ACEI贝那普利与长效钙拮抗剂氨氯地平联合治疗组血压控制显著优于ACEI与利尿剂联合治疗组(P <0.01)，复合心血管事件发生风险前者较后者也显著降低20,(P <0.01)。提示联合利尿剂的治疗方案无论在血压控制还是终点获益方面均劣于ACEI与长效钙拮抗剂氨氯地平的联合治疗方案。包含利尿剂的联合治疗基础地位受到挑战和动摇。 争论三:利尿剂的不良反应 虽然世界各国的高血压治疗指南推荐的利尿剂剂量大多为中小剂量，短期使用可能不引起明显 的副作用，但噻嗪类利尿剂长期使用， 低血钾的发生率仍较其他新型的降压药物高， 即使较小剂量也可以引起血尿酸增高， 最近一些临床试验证明其单独或联合β - B 使用后新发糖尿病明显增加。M e s s e r l i 2 0 0 8 年发表的荟萃分析对包含30842例高血压患者的6项研究进行分析后发现,利尿剂降压治疗可显著增加患者新发糖尿病风险34,(P =0.001)，β -B可显著增加患者新发糖尿病风险25,(P =0.01)，其他降压药如钙拮抗剂、ACEI、ARB等对新发糖尿病无显著影响。不管是高尿酸血症和糖尿病均是心血管病的独立危险因素，因此可以预测如长时间(5,10年)使用对代谢有影响的噻嗪类利尿剂，可能会使降压产生的心血管获益逐步降低甚或消 失。 利尿剂与β - B的依从性较钙拮抗剂、AR B、A C E I 等新药差。2 0 0 8 年发表的一项研究( J Hypertens,2008,26:819-824)中，利尿剂与β-B治疗1年后，中断治疗患者比例明显高于钙拮抗剂、 ACEI、ARB等其他降压药。利尿剂的依从性差可能和上述的诸多不良反应密切相关。 综上所述，利尿剂作为基础的降压药物其降压疗效肯定，和安慰剂比较利尿剂能明显降低高血压相关的心血管事件，特别是脑卒中和心力衰竭的发生，但由于新型的降压药物如长效钙拮抗剂、ACEI、ARB等药物的诞生，利尿剂降压产生的降低事件的作用已被这些新型药物部分超越，利尿剂作为高血压基础治疗地位正受到挑战，特别是高血压伴其他危险因素或高血压有靶器官功能受损时(心力衰竭除外)。