大脑白质及白质内有髓神经纤维老年改变的研究进展

大脑白质及白质内有髓神经纤维老年改变的研究进展 ,,，,,,, ,,,,,,, ,, ,,,,,,, ,,,(,, ,,(, ,,,, 解剖学杂志 ,,,,年第,,卷第,期 , ,,,,;,,,,,,,,,, ,,(,,;,,,,,,,, ,,, ,,,,,,,,,, ,,,,,,,,, ,, ,,— ,,,, ,,,;,,,,, ,,,,,;,, ,,,,,,,, ,,, ,,,,,,,, ,,,;,,,,, ,,,,,, ;,,,,,, ,,,,,,;, ,,, ,, ,,,,,,,,,,,, ,,,,, ,,,,,,,,,(, ,,,,,,;, ,,,,,,,,,,(, ,,,, ,,,,，,,,,，,,,(,,):,,,,,—,,,,,( ,,,，,,,,，,,(,):,,,—,,,( ,, ,,,,,,,, ,〔,，,,,,,,,,,,,, ,，,,,,,, ,，,, ,,(,,,,, ,,;,,,,, , ,,, ,，,,, ,，,, ,,，,, ,,(,,,,,,,,,,,, ,, ,,,,,,,, ，，,,， ,,, ,,,,,, ,,,,,,, ;,,,,,,,, ,,,, ,,,,,,; ,,,,,,,,, ,,, , ,,,,, ,,,,,,,,; ,,,,,, ,,,,,,,,— ,, ;,,, ,,,,,, ,, ,,,,, ,,,,(, ,,,,,,;, ,,,,,,,, ,,,,,,,,,(,,,;,, ,,,，,,,,，,,(,,):,,,,—,,,,( ,,,，,,,,，,,(,):,,,—,,,( ,, ,,,,,;, ,,，,,,,,, ,,，,,,, ,,，,, , , ,,, ,,(,,,,, ,,(，,;,,,,,, ,,,,,,,,,’, ,，,,,,,,,,, ,,，,, ,,(, ,,,,, ,,,, ,, ,,,,— ,,,,,,,:,,;,,,,,,, ;,,,,,,,,,, ,,,,,,,, ,,,,,, ,,,,, ,,,,,;,,,— ,,,,,,,,, ,, ,, ,,,,,,,,, ,,,,,, ;,,, ,,;,,,,,, ,,,,,,(,,, ,,,,,, ,,, ,,,,, ,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,(,,,; ,,,, ,;,, ,;, ,,,， ,,,,,，，,,,,，,,(,):,,,—,,,( ,,,,，,,,(,):,,,,—,,,,( , ,,,,,,, ,，,,,,,,。,,,,,,,,, ,，,,,, ,，,,,,(，,,,,,,,,,,, ,, ,,,;,,, ,,(,,,,,,,,, ,,，,,,,,, ,,(,,,,,,;,,,,,,, ,,,,,— ,, ,,, ,,,;,,,,,,, ,,,,,,,,,, ,,,,,,(,,, ,,, ,,,,,,;,，,,,,，, ,,, ,, ,,,,, ;,,;,,:,,,,;,,,, ;,,,,,,,;,,,,, ,,, ,,,,,,,。,,, ,,, (,,):,,,—,,,( ,,,,,,;,，,,,,，,(,,):,,,—,,,( , ,,,, ,,(,,,,,,,,,, ，, ，,,,,,,,,,, ,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,— ,, ,,,, ,(,,,,,,,,,,,,,,,,,:,,,,;, ,, ,,,,;,,,, ,,,,,,, ,, ,,, ,,, ,,,,,,;,——;,,,,,,,,, ,,, ,,,,,,,,,,(,,,,,, ,,,,,,;,， ,,,,,,,,,,，,,,,,,,,, ,,, ,,,,,,,,,,(,,,,,,,,,,,,,,，,,,,，,, ,,,,，,,(,):,,,—,,,( (,):,,,,,,,( , , ,,,,, ,，,,,,,, ,,，,,,,,, ,,，,, ,,(,,,,;,,,, ,,,,,,,, ,, ,,;, ,,，,,,, ,，,,,,, ,，,, ,,(,,,, ,,,,,,,,,, ,,,,,,,,, ,,, ,, ,, ,,,,, ,,,,,,,, ;,,,,,, ,, ,,, ,,,,, ,,,,, ,,,,,,,,,(,,, ,,,, ,,,,,,; ,,,,,,, ,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,(,,,;,, ,,,，,,,,，,, ,,,,,，,,,,，,(,):,,—,,,( (,,):,,,,,,,,,(,, ,,〔,, ,,，,,,,,,,, ,,，,’,,,,,, ,, ,,;,,,,,,, ,,,,,,,,,, ,, ,,,,,, ,,。,,,,,,,,,,,,, ,,，,,,, ,，,, ,,(,,,, ,,,,,,,,,, ,,,,,,,,, ,,,,,,,,,, ,,,,, ,,,,,,,,, ,,,,,;,,,,, ,,,,;,,,,, ,,,, ,一 ,,,,,,,,, ,, ,,,,,,, ,,,,,,,, ,,,,,; ,,,,,,,,(,,,;,, ,,,， ,,,,,,,,,,,, ,,, ,,,,,,,,,,; ;,,, ,,,,,(,,,,,,,, ,,,,, ,,,,,,， ,,,,，,,(,,):,,,,—,,,,( ,,,,，,(,—,):,,,—,,,( ,, ,,,, ,,，,,,, ,,，,,,,,,,, ,,，,, ,,(,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,,,, , ,，,,,,,,,, ,,，,, ,,(,,,, ,,(,,,,,,,,;, ,,,,,,,,,,,,, ;,,,,,,,;,,,,, ,, ,,,,,,,,, ,,,,,,, ;,,,,,,,,, ,,,,,, ,,,, ,,,,,,,, ,,,, ;,,,,,,, ;,,,,,,, ;,,,,;,, ,,,, ,, ,,,,,,,,,, ,,, ,,,,,,,, ,,,,,— ,,,,,,,,,;,, ;,,,,,,,;,,,,,(,，,,,,,, ,,,，,,,,，,,(,):,,,,—,,,,( ,, ,,, ,,，,,, ,，,,, ,,，,, ,,(,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,, ,,,, ,,,, ,,,,,,,(,;,,,;,，,,,,，,,,(,,,,):,,,,—,,,,(,, ,;,,,,, ,,，,,,,,,, ,,(,,,,,,,,,, ,, ,,,, ,,,,,,,,,, ,,, ;,— ,,,,,,,,,, ,, ,,, ,,,,, ,,,,,;,,,,, ,,, ;,,,,,(，,, , ,,, ,,,， ;,,,, ,,,,,, ,, ,,,, ,,, ,,,,,,,,, ,,, ,,,,,,,,，,,,,，, ,,,,，,,(,):,,,—,,,( (,,):,,,,—,,,,( ,, ,,,,,, ,，,,;,,,;, ,，,,,,,,, ,(,,,,,,,,, ,, , ,,,,,,,,,;,—,, ,, ,，,,,, ,，,, ,，,, ,,(,;,,,,,,, ,,,,,,;,,,, ,,,,,,,, ,,— ,,,,;,, ,,,,,(,,,,,,,,,;,, ,,,,,,,，,,,,，,,(,):,,,—,,,( ,,,,,,, ,,,,, ,,,,,,,,,,,, ;,,,,,, ,,,, ,,,,,,,;,,,,,,, ,,— ,, ,,, ,,，,,,,,, ,,，,,,,,,,,,, ,，。，,, ,,(,,,,,,,,,, ,, ,,,, ;,,,,,,,(,,,,,,, , ,,,,,;,,,,，,,,,，,,(,,):,,,,—,,,,( ,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,, ,,,, ;,,,,,;,,, ,,;,,,,,,, ,,,,,,,,,(,, ,,,,,,,,,,,,,,,, ,, ,,,,,,,,,,,:,,,,,;,,,,,, ,,, ,,,,,,,,( ,,,,,,; ,;,,, ,,,，,,,,，,,(,,):,,,,—,,,,( ,,;, ,,,,,,。,,,,，,,(,,):,,,,—,,,,( (编辑:黄会龙),, ,,,,,,,,,,,,,,,, ,,，,, ,，,,,, ,,，,, ,,(,,,,,,; ,,,,,,— 大脑白质及白质内有髓神经纤维老年改变的研究进展 杨姝,’, 汪维伟, 唐 勇,’,? (,重庆医科大学组织胚胎学教研室，,基础医学研究所，重庆,,,,,,) ,,世纪,,年代，,,,,,,,,〕发现老年人大脑皮质的神经元 年脑不存在显著性大脑皮质神经元死亡，这一结果向传统观死亡高达,,,，以后的研究工作〔,〕也证实了这一发现。因 念提出了挑战。此，几十年来一直认为老年脑必然存在广泛的大脑皮质神经 如果不能用皮质神经元的死亡来解释老年认知功能、记元死亡。但是，自,,世纪,,年代以来，以,,,,,,,,,,,“,为 忆功能的降低，那么什么是老年大脑功能降低的神经生物学首的丹麦科学家在全世界首次创立了在三维空问内对形态结 基础呢,这就促使研究者去寻找老年脑功能降低的其他原构进行准确定量研究的新方法，即新的体视学方法。,,,,,,— 因。因此，很多科学家开始关注大脑白质老年性改变的研究。,,,,和,,,,,,,,,〔,〕率先在国际上将新的体视学方法运用于 ,大脑白质体积的老年性改变入大脑皮质神经元的定量研究，他们的研究工作显示正常老 大脑白质由大量神经纤维构成，实现了皮质各部及皮质 与皮质下结构间的联系，并且与大脑皮质神经元的死亡不同， ，国家自然科学基金(,,,,,,,,，,,,,,,,,) 自质神经纤维及髓鞘的改变可以通过药物和行为学手段来防?通讯作者，,—,,,,:,,,,,,,,,,,,,,(;,,(,, 止或修复。关于大脑白质体积是否存在老年性改变，意见尚收稿日期:,,,,—,,—,,;修回日期:,,,,—,,—,, ,,,——,,,?,,,—— 万 方数据不完全统一。,,,,,,,,,,,〔,〕把收集到的,,个正常脑标本分 确定义白质边界不是一件很容易的事情，但他们的研究为大成,组:,,,,岁组、,,,,,岁组、,,,,,岁组，在每一侧大 脑白质存在老年性改变提供了更有说服力的依据。脑标本的中央前回、直回和胼胝体抽取组织，然后测量单位面 , 白质有髓神经纤维的老年性改变积组织中毛细血管的断面数、长度密度和毛细血管之间的距离等。结果表明在中央前回、直回的白质和胼胝体，,,,,, 大脑白质主要由神经纤维、神经胶质细胞和细胞间质等岁组与,,,,,岁组相比，这些毛细血管参数存在,,,, 组成，如果大脑白质存在老年性皱缩，那么就需要进一步探讨,,,的差异;而在相应脑回的皮质区域，二组的这些参数差异 导致大脑白质老年性萎缩的确切原因。少于,,。他们认为毛细血管网在正常人的一生应该保持一 神经纤维是大脑白质的主要组成成分，神经元之间的冲致，因此，这些结果间接地表明老年大脑回的皱缩不是因为大 动就是靠这些长的投射纤维传递。少突胶质细胞包裹轴突形脑皮质体积的改变，而是大脑皮质下结构体积降低所致。但 成髓鞘，髓鞘对神经冲动沿着轴突的快速传导起着非常重要是，,,,,,,,,,,,等的研究只是间接指出白质体积的老年性 降 的作用。因此，神经轴突变性会破坏神经元之间冲动的传导，低，并且他们测得的只是毛细血管长度的密度值，而用密度值 髓鞘的破坏会降低神经冲动的传导速度。轴突变性破坏神经并不能真实地反映大脑白质的生物学特性，因为密度值的组 元之间冲动的传导或是髓鞘改变引起的传导速率下降是老年间差异可能是由于毛细血管总长度降低所致，也可能是由于 认知功能降低的原因，将为寻找改善老年脑功能的各种手段参照空间的萎缩所致。 提供靶向。已经有一些研究工作者对老年大脑白质内神经纤 ,,,,,,,,,,,等的研究结果为老年人存在大脑白质体积 维的改变进行了研究，这些研究包括定性研究和定量研究。降低提供了间接的依据。为了寻找老年大脑白质是否存在皱 ,(,定性研究缩的直接证据，,,等〔,〕运用容积,,,分析方法研究了,,名 ,,,,,,,等〔,,〕用髓鞘和轴突染色法发现老年人大脑白质,,,,,岁正常人脑(,,名男性，,,名女性)，发现,,岁以后 很多区域存在不同程度的弥散性苍白区。而,,，影像上的个体大脑自质体积占颅内容积的百分比较,,岁以前个体显 高密度信号可能反映老年白质内有髓神经纤维存在年龄相关著性降低，他们还发现大脑白质体积百分比呈代数式下降，,, 性改变，并且这种改变是普遍性的〔】,,。,,,,,,,,,〔,,〕比较了岁以前变化非常小，此后下降速度明显提高。用,,，图像区 ,,,名正常人(,,,,,岁)大脑额叶白质的,,，横向弛豫值分灰质和白质是根据两者的灰度不同，如白质的,,加权像 (,,)，结果表明中年以后髓鞘完整性呈进行性降低。,,,,,为灰白，灰质的,,加权像为灰，脑脊液的,,加权像为黑;白 ,,;,〔“〕观察到,,月以后的小鼠前连合有髓神经纤维存在,质的,,加权像为灰，灰质的,,加权像为灰白，脑脊液的,, 种类型的异常改变，,种是神经轴突发生变性而外周的髓鞘加权像为白，这种界定带有一定的主观性，故并不能准确地区 正常，另,种是神经轴突正常而外周髓鞘有空泡形成，但没有别灰质和白质。 发现显著性老年白质有髓神经纤维的减少，他推测可能是因 因为在,,，影像上准确画定白质的边界存在一定困难， 为在老年小鼠前连合同时存在轴突变性和轴突再生。,,—因此，一些研究者运用死后大脑标本研究了大脑白质的老年 ,,,,,,,〕通过研究老年猴脑也证实了存在髓鞘的崩解与继之的改变。,,,,,,等嘲对,,例健康人及,,例阿尔茨海默氏病患 髓鞘再生，并因此形成了新的更短的结间体。由于从轴突起者的大脑标本进行了局部解剖研究，他们测量了整个大脑及 始段产生神经冲动(动作电位)的传导是通过郎氏结处的轴膜其额、颞、顶、枕叶皮质、内侧颞叶、大脑深部结构及大脑白质 进行的，即从一个郎氏结跳到下一个郎氏结，呈快速的跳跃式的重量和体积，发现随年龄的增加，正常人的大脑白质体积仅 传导，因此，结间段越长，跳跃的距离也越大，传导速度也就越有很微小的改变(, ,,,年)，而且老年性痴呆患者的大脑白质 快;反之，传导速度越慢。老年大脑中的有髓神经纤维短结间体积也没有进一步下降。,,,,,,,,,,和,,,,,,,,,〔副运用新 段比例增大，导致其神经冲动传导更慢。,,,,,,,“〕同时也描的体视学方法研究了,,例,,,,,岁正常人大脑标本，通过 述了髓鞘结构的,种基本老年性改变:主致密线(,,,,, ,,,,,卡瓦列里原理,,’明估算了大脑白质的体积，发现老年大脑白 ,,,,)分层形成高密度胞质块、周期内线(,,,,,,,,,,, ,,,,)分层质体积降低了,,,。运用卡瓦列里原理可以估计任意物体(不论其形状)的体积，首先将研究对象作若 干连续等距切面， 形成气球样大液泡、巨大髓鞘、双层髓鞘。髓鞘因含类脂而呈 疏水性，它不容带离子的水溶液通过而起绝缘作用，有髓神经在每个切面上随机叠加等距测点框，计数落在该物体上的测点数，将总测点数乘以每个测点代表的面积即得切面总面积， 纤维轴突的轴膜除起始段和轴突终末外，只有在郎氏结处才将切面总面积乘以切面之间的间距即为该研究对象的体积。 暴露在细胞外环境中，由于髓鞘的电阻比轴膜高得多，通过轴 到目前为止，大多数对大脑老年改变的研究都是采用横 突的电流只能使郎氏结处的轴膜去极化而产生兴奋，保证了向方式分别获得年青组和老年组的信息，但是不同年龄 动作电位的跳跃式传导。髓鞘结构的改变势必影响其绝缘组的人群会因为经济、营养等社会因素而导致大脑结构的差 性，最终导致神经冲动传导速率降低。中枢神经系统有髓神异，虽然这些改变与老年改变无关，但可能误导老年性改变的 经纤维是由少突胶质细胞突起末端的扁平薄膜包卷轴突形成研究结论。例如，,,,,,,等〔,,于,,,,年报道了,,,,,,,,, 的，,,,,,,,〔”,用放射自显影术证实了脱髓鞘改变后，静止的 祖细胞将会分化为少年，伦敦男性大脑重量平均增加了,, ,，女性大脑增加了 突胶质细胞以形成新的髓鞘。有髓神经,, ,。,,,,,,;,等〔,,〕采用纵向设计，分析了,,名,,, 纤维还有另一重要组成部分——结旁区，少突胶质细胞膜与,,岁正常老年人大脑第,、,、,年的,,，影像，定量研究大 轴突在结旁区形成轴胶连接，轴突与胶质细胞间的信息交流脑结构的老年性改变，发现随年龄的增加，大脑白质呈弥散性 在结旁区较活跃，这对髓鞘的发生、维持和稳定具有重要作丢失，平均每年下降(,(,?,(,);,,。虽然在,,，影像上准 用。,,,,,,,”〕发现了结旁区超微结构具有年龄相关性的改 ——,,,((—— 万 方数据变，并进一步指出老年猴视神经中厚髓鞘的神经纤维某些结 脑标本，其中包括,名年青女性(平均年龄,,岁)和,名老年旁区未能与轴膜接触，从而使得髓鞘不能固定在轴突上，因此 女性(平均年龄,,岁)，发现老年组大脑白质及白质内有髓神影响了轴突传导。 经纤维的体积较年青组分别降低,,,和,,,，但这种差异不,(,定量研究 具有统计学上的显著性;而白质内有髓神经纤维的总长度从 ,,,,,,和,,,,,,,,,”〕测得了青年猴和老年猴大脑视皮质神 ,,(, ,,下降到,(, ,,，显著降低,,,，且有髓神经纤维总经轴突直径及其髓鞘的板层数，虽然轴突直径没有显著的老年 长度的降低主要是由于细小直径的有髓神经纤维改变所致。性改变，但是髓鞘的板层数从,(,增加到了,(,，并且主要是 为了明确男性大脑白质是否也存在同样的改变，该研究组〔,,〕,,层以上板层髓鞘增加。波斯顿的研究人员〔,,，,,〕对老年猴某 又运用,,例人大脑标本(,,名男性，年龄,,,,,岁;,,名女些白质区域的神经纤维老年性改变进行了研究，发现在老年猴 性，年龄,,,,,岁)，研究了白质及白质内有髓神经纤维老年 改变，发现在男性和女性大脑白质，有髓神经纤维的总长度每的胼胝体和视神经存在髓鞘结构的改变，随着年龄的增长，胼 ,,年下降,,,，或者说从,,岁到,,岁 兴枭窬 宋 淖茈仗搴褪由窬 诘乃枨时性频率增加，神经纤维的总数也从,(,×,,,下降到,(,,,,,。因为昂贵，他们仅仅研究了几 长度下降了,,,，再一次证实了他们以前的发现，即人大脑 白质的萎缩是由于细小直径的有髓神经纤维丢失所致。老年只猴，而且多数研究仅仅停留在定性观察的基础上，很少的定 性大脑白质有髓神经纤维的总长度 降低可能由于:(,)广泛性量研究也只局限于视神经和前连合等神经纤维分布有 明显规 .