[word doc]硫酸沙丁胺醇溶解度的实验测定与预测

[word doc]硫酸沙丁胺醇溶解度的实验测定与预测 硫酸沙丁胺醇溶解度的实验测定与预测 第22卷第3期 2010年9月 常州大学(自然科学版) JournalofChangzhouUniversity(NaturalScienceEdition) V01.22No.3 Sep.2010 文章编号:2095—0411(2010)03—0074—05 硫酸沙丁胺醇溶解度的实验测定与预测 陈玉婷,郭伟,孙贤祥, (常州大学石油化工学院,江苏常州 王兆刚 213164) 摘要:用饱和法测定了沙丁胺醇游离碱在V(水):V(甲醇)一0.29:0.71,V(甲醇):V(丙醇)一1:l,正丙醇等体 系,硫酸沙丁胺醇在V(水);V(甲醇)一0.29:0.71,V(甲醇):V(丙醇)=1:1等体系下的溶解度.用4种经验方程 对溶解度的实验结果进行了拟合,用UNIFAC模型对实验溶解度的估算进行了研究,提出了ACOH/CH2NH与CH2NH/ ACOH基团以及soi,与ACH,ACOH,ACcHz,ACCH和CHzNH等的 基团相互作用新参数,并用于沙丁胺醇,沙丁胺醇 游离碱的溶解度预测,预测值的方根均方差(R.d)在0.022一1.910. 关键词:溶解度;饱和法;沙丁胺醇;UNIFAC;溶解度预测 中图分类号:TQ028.5;TQ028.6;O642.4文献标识码:A MeasurementandPredictionofSolubilitiesofSalbutamolanditsSulfate CHENYu—ting,GU0Wei,SUNXian—xiang,WANGZhao—gang (SchoolofPetrochemicalEngineering,ChangzhouUniversity,Changzhou213164,China) Abstract:Thesolubilitiesforsalbutamolanditssulfateweremeasuredexperimentallybysaturationmeth— od.Theexperimentalsolubilitydatawerefittedwithfourempiricalequations.Predictionoftheexperi— mentalsolubilitiesforsalbutamolandsalbutamolsulfatebyusingtheoriginalUNIFACmodelwasmade onthebasisofuseoftheadjustablegroupinteractionparametersproposedinthispaper.Thepredicted solubilitiesforsalbutamolandsalbutamolsulfatewereclosetothemeasurementvalueswiththerootmean standarddeviationrangingfrom0.022to1.910. Keywords:solubility;saturationmethod;salbutamol;UNIFAC;predictionofsolubility 药物溶解度的性质在工业生产和实际应用中是 十分重要的也是最难预测的物理性质,提高药物溶 解度和药效一直都是药物研究与工业生产的课与 挑战].据估计,药物研发中在水溶液中低溶解度 的药物会引起4o的药物损耗和浪费.药物溶解 度的测定及其预测研究已经越来越具有现实意义. 关于药物溶解度预测的研究,用UNIFAC2j, NRTL—SAC[3.,UNIQUAC[4等方法已有不少报 道.例如,Sheikhzadeh等用UNIFAC法测定了盐 酸丁螺环酮的两种晶形在异丙醇,水及其混合溶剂 中的溶解度,用UNIFAC方法对该药物的溶解度 进行预测J. 沙丁胺醇(salbutamo1)又称1一(4一羟基一 3一羟甲基苯基)一2一(叔丁氨基)乙醇(如图 1),属于肾上腺素类l3一激动剂,是临床用于缓解 急性哮喘发作的首选药物.有关沙丁胺醇及其硫酸 盐的溶解度实验测定与预测模型的研究尚未见报 道.本文采用饱和法测定了沙丁胺醇游离碱在水一 甲醇,甲醇,丙醇与正丙醇溶剂体系,以及沙丁胺 醇硫酸盐在水一甲醇,甲醇一丙醇下的溶解度,并 收稿日期:2009—09—15 作者简介:陈玉婷(1985一),女,江苏镇江人,硕士研究生;联系人:孙贤 祥. 陈玉婷等.硫酸沙丁胺醇溶解度的实验测定与预测?75? 用4种经验方程对溶解度的实验结果进行了拟合. 对于用UNIFAC模型于沙丁胺醇游离碱和沙丁胺 醇硫酸盐溶解度的估算,提出了AC0H/CHNH 与CH2NH/ACOH基团以及sol一与基团ACH, ACOH,ACCH2,ACCH和CHNH等的相互作 用新参数,并用于沙丁胺醇,硫酸沙丁胺醇溶解度 的预测. nH “ 图1沙丁胺醇结构式 Fig.1Chemicalstructureofsalbutamoi 1UNIFAC模型 UNIFAC模型的基本原理是把溶液看成是由 基团混合成的,将混合物中每一组分的活度系数i 与组成混合物分子的各基团的基团参数联系起来, 以有限量的基团数去取代各种化合物及其所组成的 不计其数种的溶液.根据固液平衡基本公式(1), 只要已知组分在液相中的活度系数rt,就可根据纯 组分的熔点温度T.及熔化热?H.和物系的固液 平衡关系,可得到固体组元在液相中的溶解度z;. lnxiTi--(一{)? 据UNIFAC模型,组分的活度系数可分为组 合部分(1ny~.)和剩余部分(1ny~鼬): lnyi—ln’,.+lnT[(2) 组合部分活度系数可用式(3)计算: lnin x, -t’--~q,n一(3) 式中,i,代组分;表示配位数,一般取10; 是i组分体积分数;0是i组分的面积分数;剩 余部分活度系数用下式计算: z蛐一?[1nF~一in.](4) 式中,vl.是i组分中k基团的基团数r是溶液中 k基团的剩余活度系数;r:.是纯组分i中k基团 的剩余活度系数,其值只与k基团所在分子i结构 有关. UNIFAC模型中每种基团的基团参数及其相 互作用参数由已有的相平衡数据推算得到. 2实验部分 2.1主要试剂和原料 硫酸沙丁胺醇;无水硫酸镁;无水碳酸钠;乙 酸乙酯;甲醇,含量>99.5%;正丙醇,含量> 99.5%;以上化学试剂均为分析纯,水是去离子 水. 所用温度计经用冰一水,乙醚,丙酮,三氯甲 烷和乙醇的平衡温度或沸点作了校正. 2.2沙丁胺醇游离碱的制备方法 用硫酸沙丁胺醇和一定物质的量比的NazCO. 进行中和,将反应后的溶液用乙酸乙酯萃取,减压 蒸馏出萃取剂,干燥后得到沙丁胺醇游离碱. 2.3溶解度的测定方法 将过量的药物(样品)加入至盛有一定量溶 剂,可密闭的样品管中,样品管中的样品在恒温下 搅拌数小时至固液平衡;恒温下静置,取1.00mL 上层清液于称量瓶中,蒸除溶剂并准确称重.据蒸 除溶剂前后的质量差得出药物的溶解度(用mg/ mL或摩尔分数表示),平行测定3次. 3结果与讨论 3.1沙丁胺醇游离碱的制备 实验研究表明,当硫酸沙丁胺醇与NazCO.物 质的量比为1:3时,沙丁胺醇游离碱的产率可达 87.5.该游离碱经二次重结晶后,其熔点范围为 151—152?(文献值:151—153?[). 3.2沙丁胺醇和硫酸沙丁胺醇的溶解度 考虑到沙丁胺醇游离碱和硫酸沙丁胺醇在不同 溶剂中的溶解行为,本研究选择了醇,混合醇或醇 一 水体系为测定沙丁胺醇,硫酸沙丁醇胺溶解度的 溶剂体系.试验了沙丁胺醇,硫酸沙丁醇胺在醇或 醇一水体系达到固液平衡的时间需要8—10h.采 用饱和法,测定了沙丁胺醇游离碱分别在V(水) :V(甲醇)一0.29:0.71(288.1—313.1K),V (甲醇):V(丙醇)一1:1(305.0—333.3K), 正丙醇(296.6—334.6K)3种溶剂体系和硫酸沙 丁醇胺分别在V(水):V(甲醇)===0.29:0.71 (288.1,313.1K),V(甲醇):V(丙醇)一1: 1(305.0—333.3K)体系下的溶解度(S)(表 1),表1中的z是以摩尔分数表示的沙丁胺醇或 硫酸沙丁醇胺的溶解度. ? 76?常州大学(自然科学版) 表1溶解度的实验值,计算值与误差分析 Table1Experimentalandcalculatedsolubilityofsalbutamolandthe erroranalysis 注:1)沙]胺醇游离碱,溶剂体系为V(水):V(甲醇) 一o.29:0.71;2)沙丁胺醇游离碱,溶剂体系为V(甲醇):V (丙醇)一1:1;3)沙丁胺醇游离碱,溶剂体系为丙醇;4)硫酸 沙丁胺醇,溶剂体系为V(水):V(甲醇)一0.29:0.71;5) 硫酸沙丁胺醇,溶剂体系为V(甲醇):V(丙醇)一1:1. 由表1可以看出,沙丁胺醇的溶解度随着溶剂 体系和温度的变化而变化.沙丁胺醇游离碱在甲醇 一 丙醇混合溶剂中的溶解度最大,在测量的温度范 围内,其摩尔分数最高的为0.034.硫酸沙丁胺醇 在水一甲醇混合溶剂中的溶解度(摩尔分数)最大 为0.013.在水一甲醇体系中硫酸沙丁胺醇的溶解 度要略高于沙丁胺醇游离碱的溶解度,在甲醇一丙 醇的混合体系中游离碱的溶解度要明显高于硫酸沙 丁胺醇的溶解度,其溶解度符合”相似相溶”的原 则.在不同的溶剂体系中各溶质的溶解度均随着温 度的升高而增大. 3.3溶解度的经验方程关联 对一个给定的溶质和溶剂,温度是影响溶解度 的最重要的因素.为了考察各溶解度一温度的经验 方程对硫酸沙丁胺醇与沙丁胺醇游离碱的溶解度推 算的适用性,选用如下4种溶解度一温度的经验方 程拟合实验溶解度. 3.3.12次3项式 :BT+CT+D(5) 式中,为溶质的溶解度(摩尔分数); (K);B,C,D为方程关联的参数. 3.3.22参数方程 Inx—A七BfT 式中A,B为方程关联的参数. 3.3.33参数方程 lnx—A+B/T+ClnT 式中,z为溶质的溶解度(摩尔分数); 学温度,A,B,c是关联的参数. 3.3.4XH方程 T为温度 (6) (7) T是热力 n [+32A]sat=H({一1/(8)LJsat\』』m 式中,32,Tm分别为固体溶质A在饱和溶液中的 溶解度(摩尔分数)与熔点,,H为方程的参 数.各方程拟合的效果除用回归系数平方(R) 外,还采用方根均方差(rootmeansquaredevia— tion,R)表示: 』n/?(z,—zi,). RsIa一?—,(9) 式中,z是实测值,z为计算值.用AH方 程预测体系5的R值仅为0.6741,用其它3经验 方程式对实验溶解度数据关联的回归系数平方 (尺)及尺.值见表2. 表2用各经验方程式拟合的结果比较 Table2Comparisonoftheresultsobtainedwithfourcorrelatione— quations 说明:5种体系同表l的体系. 由表2可以看出,5种体系中沙丁胺醇的溶解 度数据用不同模型关联的效果均令人满意,R均 小于0.2%.相对而言,以2次3项式和3参数方 程关联的效果较好,其回归系数平方均大于0.99. 3.4用UNIFAC模型预测溶解度 用UNIFAC模型估算的活度系数的计算式 (式(2)一式(4))及有关基团的表面积参数 ,体积参数Rr51和基团交互作用参数值引, 预测沙丁胺醇和硫酸沙丁胺醇溶解度时,缺少部分 基团如ACOH/CHNH与CHNH/ACOH基团 陈玉婷等.硫酸沙丁胺醇溶解度的实验测定与预测?77? 相互参数以及SOi一/ACH,SOi/ACOH, SO;一/ACCH2,SOi一/ACCH和SO:,/CH2NH间 的相互作用参数.在研究这些基团的新的基团交互 作用参数的过程中,发现ACOH/CHNH与 CH.NH/ACOH基团相互参数对计算结果影响很 大.以体系1的溶解度计算值为例,采用文献[5, 7]提供的类似的ACOH/CNH与CNH/ACOH 基团相互参数计算值是实验值的8.2倍.对该组参 数的调整中,若采用溶剂体系1的最优参数值预测 的溶解度值与实验值相差不超过0.7倍,但会造成 体系3的预测误差过大;而采用适合本文所有体系 的新参数,对体系1来说计算值与实验值相差略大 约0.5倍,而对其他体系的适用性均较好(RMSD 值不超过1.95,见表1).本工作所用的基团交 互作用参数值见表3.有关基团的,R见表4. 表3UNIFAC基团交互作用参数表 Table3Thegroupinteractionparameters 说明:表3的参数除sot一取自于文献[9]外,其余均取自于文献[5]. 在估算硫酸沙丁胺醇溶解度时,以s0j一分别 与基团OH,C,CH和CH.交互作用参数l_8为基 础进行了参数调整,使得采用了新基团参数的 UNIFAC模型预测的硫酸沙丁胺醇溶解度与实验 值误差较小.此外,改变离子基团与其他基团之间 的相互作用参数对硫酸沙丁胺醇溶解度计算的影响 较小.沙丁胺醇及其硫酸盐的溶解度在不同温度不 同体系下,实验溶解度数据与UNIFAC预测的溶 解度(摩尔分数)的比较见图2. 用UNIFAC模型计算沙丁胺醇和硫酸沙丁胺 醇溶解度的误差情况是用对数(误)差(平)方的 平均值大小来表示: N ?(1ogp一logd)/N(10) t=l 式中,N是数据(点)的总数.从各体系的误差 分析结果(表1)可看出,除体系5的误差较大 外,体系1和4的预测值与实验值相差很小,log. . T/K 图2沙丁胺醇在5个溶剂体系中的z1一T关系曲线 Fig.2ThecurveofXl—Tforsalbutamolinfivesolventsystems 差方的平均值分别为O.08,0.03,其RMSD值分 别为0.40,0.48;5种体系下的RMSD平均 值为0.79.故采用新参数的UNIFAC模型可较 好的预测沙丁胺醇及其硫酸盐的实验溶解度.用 UNIFAC模型和本文提出的新参数还对苯福林, ? 78?常州大学(自然科学版)2010血 异丙肾上腺素与苯丙酚胺在25?水中的溶解度进 行了预测,所预测的溶解度(摩尔分数):苯福林 为0.3256(文献[i07值:0.4601),异丙肾上 腺素为0.1009(文献[10]值:0.2346),苯丙 酚胺为0.0483(文献[1o]值:o.0384).可见 用UNIFAC模型以及本文的新基团参数预测其室 温溶解度也是适用的. 4结论 (1)沙丁胺醇游离碱在V(水):V(甲醇) 一0.29:0.71(288.1—313.1K),V(甲醇):V (丙醇)一1:1(305.0,333.3K),正丙醇 (296.6—334.6K)3种溶剂体系下的溶解度随溶 剂极性的增大而减小,随温度的升高而增大;硫酸 沙丁胺醇的溶解度随着溶剂极性的增大而增大,随 温度的升高而增大. (2)用含温度的二次三项式,三参数两种经验 式拟合沙丁胺醇游离碱和硫酸沙丁胺醇的实验溶解 度的相关系数平方均大于0.99,其RMSD均小于 0.06. (3)提出了ACOH/CH2NH与CH2NH/ ACOH基团以及SOi一与基团ACH,ACOH, AccH.,ACCH和CH.NH等的相互作用新参数, 并用UNIFAC模型对沙丁胺醇在V(水):V (甲醇)一0.29:0.71,V(甲醇):V(丙醇)一 1:1和正丙醇3种溶剂,以及硫酸沙丁醇胺在 (水):V(甲醇)一0.29:0.71,V(甲醇):V (丙醇)一1:1体系下的溶解度作了预测,预测值 的RMSD在0.022一1.91,log.差方的平均 值在0.03—0.40;用UNIFAC模型预测苯福林, 异丙肾上腺素与苯丙酚胺(25?)在水中的溶解 度,本文新基团参数值也是适用的. 参考文献: [1] [23 [33 [4] [5] [6] [7] [8] AlelyunasYW,LiuRF,Pelosi—Kilby,eta1.Applicationofa dried—DMSOrapidthroughput24一hequilibriumsolubilityin advancingdiscoverycandidates口].EuropeanJournalofPhar— maceuticalScience,2009(37):172—182. SheikhzadehM,RohaniS,TaffishM,eta1.Solubilityanalysis ofbuspironehydrochloridepolymorphs:measurementsandpre— diction[J].InternationalJournalofPharmaceutics,2007, 63. 338:55— MotaFL,CarneiroAP,QueimadaAJ,eta1.Temperature andsolventeffectsinthesolubilityofsomepharmaceutical compounds:measurementsandmodeling[J].EuropeanJour— nalofPharmaceuticalSciences,2009:1—9. DomanskaU,MorawskiP,WierzbickiR.Phasediagramsof binarysystemscontainingn--alkanes,orcyclohexane,or1一al— kanolsand2,3,pentanedioneatatmosphericandhighpres sure口].FluidPhaseEquilibria,2006,242:154—163. HenrikKH,PeterR,FredenslundA,eta1.Vapor—liquid equilibriabyUNIFACgroupcontribution.5.Revisionandex— tension[J].IndEngChemRes,1991,30:2352—2355. 何炜,张邦乐,李晓晔,等.左旋沙丁胺醇盐酸盐的合成EJ] . 中国药物化学杂志,2006,16(4):222,225. WittigR,LohmannJ,GmehlingJ.Vap0r—liquidequilibriaby UNIFACgroupcontribution.6.Revisionandextension[J]. 1ndEngChemRes,2003,42:183,188. MingY,RussellLM.ThermodynAmicequilibriumoforganic —electrolytemixturesinAerosolparticlesrJ].EnvironmentAl 1348. AndEnergyEngineering,2002,48(6):1331— [9]ErdakosGB,ChangEI,PankowJF,eta1.Predictionofaci— tivitycoefficientsinliquidaerosolparticlescontainingorganic compounds,dissolvedinorganicsalts,andwater一-Part3:or— ganiccompounds,water,andionicconstituentsbyconsidera— tionofshort一,mid一,andl0ng—rangeeffectsusingX—UNI— 6 FAC.3[J].AtmosphericEnvironment,2006,4O:6437— 452. [10]ThomasE,RubinoJ.Solubility,meltingpointandsaltingout relationshipinagroupofsecondaryamine[J].International JournalofPharmaceuties,1996,130:179—183.