【word】 丹参注射液与丹参素钠对小鼠急性毒性的比较

【word】 丹参注射液与丹参素钠对小鼠急性毒性的比较 丹参注射液与丹参素钠对小鼠急性毒性的 比较 山西医科大学(JShanxiMedUniv)2011年3月,42(3 丹参注射液与丹参素钠对小鼠急性毒性的比较 ? l9l? 王娟,洪宗元,宋建国(皖南医学院药理教研室定量药理研究所中药药理国家j级实验室,芜湖241000) 摘要:目的观察并比较丹参注射液及丹参素钠对小鼠的急性毒性,初步探讨丹参注射液毒性作用机制及毒效成分.方 法40只小鼠随机分为4组,所用药量均含丹参素(0.28g/kg).其中丹参素钠2组,分别腹腔或静脉给药;丹参注射液2组, 给药方法同前.观察各组小鼠死亡情况,并取脏器做病理,比较两药毒性.结果给药后丹参素钠组无死亡;静脉注射丹 参注射液组全部死亡,腹腔注射丹参注射液组死亡率为50%,其病理检查发现肝,肾,肺,肠等脏器充血或I叶J血.结论丹 参素钠可能不是丹参注射液的主要毒效成分.丹参注射液过量可致死亡,不可滥用. 关键词:丹参注射液;丹参素钠;急性毒性 中图分类号:R285.1文献标志码:A文章编 号:1007—6611(2011)03—0191—03DOI:10.3969/J.ISSN.1007—6611.2 011.03.004 ComparativestudyonacutetoxicityofSalviamiltiorrhizainjectionandsodiumdanshensuinmice WANGJuan,HONGZong—yuan,SONGJian—guo(DeptofPharmacolog y,WannanMedicalCollege;InstituteofquantitativePharmacol— ogy;GrademLaboratory”,PharmacologyofTraditionalChineseMedical,St ateofAdministrationofTraditionalChineseMedicineofP.R. China,Wuhu241000,China) Abstract:0ctiveToobserveandcomparetheacutetoxicityofSalviamihiorrhizainjectionandsodiumdanshensuinmice,andto explorethemechanismandtoxiccomponentsofSalviamiltiorrhizainjection.MethodsFortymicewererandomizedinto4groups.The micereceivedanintravenousorintraperitonealinfusionofsodiumdanshensuorSalviamihiorrhizainjection(equaltoDanshensu0.28 kg)in4groups,respectively.Mortalityofmiceineachgroupwasrecorded,thenvisceralorgansweretakenoutforpathological examination.Andthetoxicitiesoftwoinjectionswerecompared.ResultsNomicediedinsodiumdanshensugroup.whileaIImice diedinthegroupwithintravenousinjectionofSalviamihiorrhizainjection,and50%ofmicediedinthegroupwithintraperitonea]in— jectionofSalviamihiorrhizainjection.Bleedingorcongestionwasobservedi norganslikeliver,kidney,intestineandlungbypathologi— calexamination.ConclusionSodiumdanshensumaybenotthemaintoxicco mponentinSalviamiltiorrhizainjection.Overdoseof Salviamihiorrhizainjectionmightcausedeath. Keywords:sodiumdanshensu;Salviamihiorrhizainjection;acutetoxicity 丹参为经典活血化瘀中药,临床多以单方或复 方煎剂口服用药.丹参注射液为丹参的水溶性提取 物制剂,可静脉或肌注给药,为治疗心血管疾病常用 药物,并于2009年入选《国家基本药物目录》. 南于中药成分复杂,难以区分有效成分与毒性 成分,尤其注射剂型改变了传统中药服药方式,导致 医生,患者对中药注射剂的应用存有顾虑.加之近 年中药注射剂的不良反应事件发生率上升?,中药 制剂的安全性受到日益关注.丹参素是丹参水溶性 成分中含量较高的组分,且为丹参注射液主要药理 活性成分,但是否即为注射液的毒性成分尚不确定. 本研究通过比较丹参注射液与丹参素钠对小鼠急性 毒性,初步探讨其毒性作用和毒效成分,为临床安全 用药提供参考. 1材料与方法 1.1试药与动物丹参素钠(含量>98%),南京 基金项目:安徽省高校自然科学研究基金资助项目(KJ2008B084) 泽朗医药科技有限公司,批号:ZL200806010.丹参 注射液浓缩液(含生药6.4g/ml,经本室测定含丹 参素51me,/m1)由安徽华源制药有限公司提供. 昆明小鼠,体重l8—22g,雌雄兼用,南京青龙 山动物繁殖中心(许可证号:SCXK(苏)2007— 0001).给药前禁食12h,自由饮水,按20ml/kg体 重给药. 1.2方法40只小鼠随机分为4组,给药体积均 为20ml/kg,所用药量均含丹参素(0.28g/kg).其 中丹参素钠2组,分别腹腔或尾静脉给药;丹参注射 液2组,含生药1.78g/ml,给药方法同前.观察并 记录7d内小鼠存活情况.死亡后立即尸检. 丹参注射液腹腔注射组死亡后立即取心,肝, 脾,肺,肾,肠等脏器,10%福尔马林溶液固定,HE 染色,进行组织病理学检查.丹参素钠腹腔注射组 动物若无死亡,7d后处死做病理学检查. ? 192?山西医科大学(JShanxiMedUniv)2011年3月,42(3 2结果 各组动物死亡结果见1. 丹参素钠静脉或腹腔注射后,2组动物全部存 活,行为活动与给药前无明显改变.组织切片检查 基本正常. 表1丹参素钠与丹参注射液给药后各组小鼠死亡率 Tab1Mortalityofmiceineachgroupafterinfusionof sodiumdanshensuorSalviamiltiorrhizainjection 组别死亡率/% 丹参素钠腹腔注射组 丹参素钠静脉注射组 丹参注射液腹腔注射组 丹参注射液静脉注射组 0 0 5O 100 丹参注射液静脉注射后5min内动物全部死 亡;腹腔用药后小鼠活动明显减少,毛发蓬松,多数 有腹泻,肛门处有褐色黏性分泌物,部分动物死亡. 尸检,肉眼可见肺部瘀斑,个别动物腹腔有未凝血 液.病理学检查,光镜下可见肺,肝,.肾及肠等组织 结构完整,血管广泛扩张,充血明显,尤以肺,肝,肾, 肠明显(图1).与丹参素钠组相比,丹参注射液组 肺泡隔增厚,充血,部分肺泡内可见血细胞,肺内血 管扩张;肝细胞肿胀,肝血窦缩小,血窦充血;肾小球 体积增大,充血,肾小囊腔变小,肾小管上皮细胞浊 肿,管腔变窄,肾问质水肿,血管充血;小肠绒毛肿 胀,固有层毛细血管充血. A,C,E,G为丹参素钠组,B,D,F,H为丹参注射液组;A,B:肝;C,D:肺;E,F: 肾;G,H:肠 图1腹腔注射给药后小鼠内脏组织病理(HE染色) Fig1Pathologicalexaminationsofvisceraandorgansofmiceafterintraperito nealinfusion(HEstaining) 3讨论 中药成分众多,杂质难以去除,加之注射液制作 提取工艺十分复杂,目前中药包括丹参制剂多以生 药量表示规格,并不能保证其中各种成分含量,中药 质量较为混乱J.鉴于丹参注射液的浓缩品为混 悬状态,笔者对其稀释前后进行HPLC检测以确保 丹参素含量,具体检测方法详见相关报道. 传统医学认为,丹参无毒.但丹参注射液的临 床不良反应并不少见,其急慢毒性的相关研究已 有报道’...分析其原因,可能与丹参经过提纯后 有效成分提高,毒效成分也相应浓缩集中,药效增强 的同时毒性也有增加.再者,也可能与注射剂型改 变了传统口服方式直接注人体内有关,缺乏胃肠道 天然保护屏障,加上制剂中所含蛋白质或其他成分 山西医科大学(JShanxiMedUniv)2011年3月,42(3 引起不良反应发生.本研究中丹参注射液静脉注射 组因为动物5min内即死亡,故没有做病理检查,而 丹参注射液腹腔注射组死亡小鼠的病理结果提示, 大剂量丹参注射液可引起脏器出血或充血,肺,肝, 肾等处为靶器官,可能与丹参”活血化瘀”药效增强 有关.实验所用剂量为生药量35.60kg,相当于 文献报道的丹参注射液尾静脉注射小鼠的LD.?, 相当于临床用量的104—208倍(按成人70kg,临床 常用量12—24g折算).尽管丹参注射液临床剂量 下较为安全,但仍需注意,不可盲目加量,以免过量 导致出血等. 与丹参注射液组引起小鼠死亡相比,丹参素钠 组无一例小鼠死亡.研究结果初步提示丹参注射液 急性毒性大于丹参素钠.在相同的丹参素剂量下, 两者死亡率有显着差异,提示丹参素可能不是丹参 注射液的主要毒效成分.丹参注射液中成分主要为 酚酸类化合物,可能还有一些提取时有机溶剂的残 留物和未去除的杂质等等,至于是何种成分引起毒 性尚有待进一步证实. 药理研究表明,丹参素可扩张血管,抑制血小板 聚集,降血脂,防治肝纤维化,抗炎以及抗肿瘤 ? l93? 等].丹参素在水溶性成分中含量较高,易于提 纯,故丹参素钠作为更为安全有效的药物,有着广泛 开发及应用的前景. 参考文献: [1]黄振伟.临床常用中药注射液引起的不良反应及预防[J].中 国药事,2010,24(2):200—202. [2]李贻奎,李连达.从复方丹参制剂的混乱看中药化的迫切 性与必要性[J].中国中药杂志,2008,33(4):349—352. [3]王娟,马张庆,汪五i,等.丹参素钠及丹参注射液在大鼠体内 的药动学比较[J].中国中药杂志,2009,34(22):2943—2945. [4]赵梅莲.丹参注射液不良反应临床分析[J].I临床合理用药, 2010,3(4):81—82. [5]杨解人,桂常青,熊莺,等.丹参葡萄糖注射液的急性毒性和局 部用药毒性的比较[J].皖南医学院,2007,26(1):11— 14. [6]杨解人,丁伯平,陈国祥,等.丹参葡萄糖注射液对Beagle犬的 长期毒性研究[J],皖南医学院,2005,24(1):14—19. [7]袁恒杰.丹参素药理作用研究新进展[J].中国医院药学杂志, 2006,26(5):604—606. 作者简介:王娟,女,1974—10生,讲师,硕士,E—mail: wj001126@126.COIII. [收稿日期:2011一Ol一07]