宫颈腺癌癌前病变的研究进展

宫颈腺癌癌前病变的研究进展 总401J《中国医刊》2006年第41卷第7期 3今后的展望 回顾l0年来,神经病理的诊断和研究水平又有了 进一步的提高.今后我们应努力做到:?更加重视 WHO神经系统肿瘤分类的学习,推广和应用,通过学 习WHO神经系统肿瘤分类中的新概念,新病种,新特 点,更好地了解神经病理学的最新进展,在神经系统肿 瘤的认识和诊断标准上更好地与国际接轨;?充分发 挥我国人口众多,标本来源丰富的优势,广泛开展多种 形式的科研协作;?在常规病理组织形态学,免疫组 化,电镜等技术应用的基础上,进一步重视分子生物学 技术在神经病理的诊断和研究工作中应用,为神经系 统疾病的基因诊断和基因治疗提供更多,更可靠的分 子病理学依据. 参考文献: [1]KleihuesP,CaveneeWK.WHOclassificationoftumor.Pathology andgenetics,tumorofthenervoussystem[M].Lyon:LARCPress, 2000. [2]徐庆中.星形细胞肿瘤的病理诊断和鉴别诊断[J].中华病理学 杂志,2002,31(1):64—67. [3]徐庆中,卢德宏.脑肿瘤病理分类和诊断工作中的新问[J].中 华病理学杂志,1995,24(5):326—328. [4]丁敏,张尚福,姜晓峰.p53基因及蛋白在毛细胞星形细胞肿瘤中 的观察[J].中华病理学杂志,1999,28(2):128—129. [5]WatanabeT,NakamuraM,KrosJM,eta1.Phenotypeversusgene- typecorrelationinoligodendrogliomasandlow-?gradediffuseastrocyto?- mas[J].ActaNeuropathol,2002,103:267—275. [6]RosenblumMK.Ependymaltumor:Areviewoftheirdiagnosticsur— gicalpathology[J].PediatrNeurosurg,1998,28:160—165. 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CGIN的形态学特征国内外文献均有较详细的描 述l4J,而近年来引起关注的是在CGIN中出现的凋亡 小体,它的出现是确定诊断的有利依据,并认为比浸润 性腺癌中更常见. CGIN的组织学分型有宫颈内膜型,子宫内膜型, 肠型,卵管型(纤毛型),浆液型,透明细胞型,层状黏 液上皮内病变等.其中最常见的是宫颈内膜型.子宫 内膜型虽然比较少见但大部分病例被认为是一种缺乏 胞浆黏液的宫颈内膜型的变异.肠型CGIN是以杯 形细胞为主要特征,偶尔可见Paneth细胞或神经内分 泌细胞.另外,应引起注意的是呈层状含黏液的 CGIN,其特征类似CIN的多层次上皮,同时大量的胞 浆黏液充满整个上皮层,这种结构易与非典型不成熟 鳞状上皮化生相混淆,但前者伴有核的异型性,染色质 增多,经免疫组化染色证实有较高的增生指数.这种 病变常伴有CIN或H-CGIN,并常见于浸润性腺癌,所 以,出现这样的病变时,尤其是在小的活检组织中,应 认识到有CIN,CGIN或浸润性腺癌的可能,并需进一 步取样检查. 3免疫组织化学染色在诊断及鉴别诊断中的应用 在诊断CGIN之前首先应排除各种酷似CGIN的 良性病变,而有时各种良性病变均可与CGIN甚至浸 润性腺癌相混淆.常见的鉴别诊断有输卵管一子宫内 膜化生(TEM),子宫内膜异位症,微腺增生(MGH)继 发于炎症或放射后的反应性一修复性不典型性增生, 不典型A-S征,中肾残留或增生,隧道丛,宫颈深部腺 体或囊肿等.其中比较常见的是输卵管一子宫内膜化 生(TEM),通常是在锥切活检或其他手术之后容易出 现.纤毛是诊断TEM的依据,但有时缺乏或不引人注 意,特别是在仅有子宫内膜样分化的病例中,应注意与 CGIN的纤毛型变异相鉴别.同时,过去有手术史 的宫颈TEM,有时可有间质的改变并产生促纤维间质 反应的假象.此外,宫颈浅表的子宫内膜异位症有时 也可引起诊断问题,尤其是当特异性的子宫内膜间质 没有引起注意或过去的出血引起的纤维化,导致疑似 忠402J《中国医刊》2006年第4l卷第7期 促纤维间质反应.其他比较常见的良性病变有宫 颈隧道丛或称为宫颈内膜腺瘤样增生及微腺增生 (MGH),前者表现为宫颈内膜腺体局灶性增生,深度 距表面上皮超过4mm,部分腺体扩张,圆形或分叶状, 腔内含有嗜酸性分泌物,无周围浸润的证据.后者有 时可以在颈管形成息肉样结构,并引起出血,镜下以衬 有几乎没有不典型性扁平上皮细胞的小腺体的复杂性 增生为特点常伴有鳞化,腺体之间的问质可能缺如,易 被误诊为恶性病变. 近年来,在CGIN的研究中采用了多种免疫组化 标记物,但还没有证据表明某种抗体具有特异性.有 研究提示一组免疫组化标记物可用于诊断及鉴别诊 断.如细胞增生指数的标记物Ki67和MIB1,其表达 水平反映了细胞增殖的程度,当大于30%时,通常提 示H-CGIN,而大部分TEM,子宫内膜异位症和MGH 的增生指数小于10%.在一些研究中,偶尔有某些良 性病变可达50%,但表达只是较弱散在阳性,而H. CGIN为核的强阳性表达,. bcl-2是目前公认的抗凋亡基因,位于18号染色 体,可阻断多种原因导致的细胞凋亡过程而延长细胞 的生存.有研究显示’8l,在宫颈TEM和子宫内膜 异位症中bcl-2细胞浆呈阳性表达,同时对照组正常输 卵管上皮和增生的子宫内膜为强阳性表达,而大部分 CGIN为阴性,但其阳性表达的机制目前尚不清楚. 有实验证明,高危型人乳头瘤病毒(HR.HPV) 感染,尤其是HPV16,18和31与宫颈腺癌及腺鳞 癌的发生,发展密切相关旧J.但是,由于原位杂交 和聚合酶链反应(PCR)现在还不能普及,因而需要 一 个和HPV密切相关的免疫组织化学标记来识 别.pl6INK4A基因产物是细胞周期素依赖性激酶 的抑制物,位于人染色体9p21,是直接参与细胞周 期调控的抑癌基因.近年实验表明在宫颈癌及其 癌前病变中,pl6INK4A可通过负反馈机制表达上 调,其过度表达与所有鳞状上皮和腺上皮病变的高 危型人乳头瘤病毒(HR.HPV)感染有关,且与HR. HPV的检测相比,提高了特异性及敏感性,并在 CGIN病变中着色弥漫,均匀,强烈,而对照组中 MGH为阴性表达,TEM和子宫内膜异位症等良性 病变无着色或有较弱局灶性非均匀着色,”‘]. 细胞周期素作为细胞周期调节因子,在调节细胞 周期中起着重要的作用并参与肿瘤的发生与发展.有 研究显示与TEM和子宫内膜异位相比,cyclinB在 CGIN中有较强的表达. 子宫作为女性激素的靶器官,在正常情况下宫颈 总403J《中国医刊》2006年第41鲞第7期 的腺体及间质雌激素受体(ER)均为阳性反应.但在 我们过去的研究中发现j,在部分CGIN的病例中腺 体结构异常及细胞有异型者ER呈阴性表达,而其周 围正常的腺体及间质为阳性,提示部分细胞已发生病 变并导致激素受体的丢失.此外,CEA染色在大部分 CGIN中呈阳性表达,而正常的宫颈黏膜柱状上皮和良 性病变均为阴性.同时,ER及CEA的联合应用有助 于腺上皮病变原发部位的判断(宫颈内膜及子宫内 膜). 免疫组化染色的应用,一方面避免了形态学诊断 的主观性,同时简单易于操作.然而,由于部分免 疫组化抗体在腺上皮的表达有一定的假阳性率,所以 应采取联合应用生物学标记物.同时,各项免疫组化 的选择均要以病理形态学为基础,有时,常规HE染色 下的病理形态学改变比各项免疫组化染色更实用及可 靠. 4处理原则 大部分CIN的病例,应用宫颈锥切术都可以将病 变完整切除.但对于CGIN来说什么样的治疗才恰当 还有争议,尤其是CGIN经常发生在想保留生育功能 的年轻患者.由于一些CGIN病变有时可以呈灶状或 跳跃性多中心分布,所以在接受锥切手术,且手术切缘 未见癌的病例中,后来发展为浸润性腺癌或是在其后 的子宫全切的标本中发现有残留的病变.一些作者建 议?,对于希望保留生育功能的患者,第二次锥切是 较适当的防御性治疗,但边缘必须没有浸润的证据且 边缘无癌的宽度至少应在10mm以上.而对于选择子 宫切除的患者,需在手术前进行第二次锥切,以避免隐 藏的浸润性病变的不适当治疗.同时,对于由锥切和 环切取材时机械性和电热人工给标本造成的假象,应 进行充分综合的评价,以防止过诊断及诊断不足. 有时CGIN病变可以是局灶性的,很难准确定位, 反复多次的活检,甚至锥切的标本都是正常的,但患者 症状显着及或细胞学涂片持续异常,提示需要进行子 宫全切并对全切的子宫标本进行广泛的取材和切片. CGIN治疗后的患者应进行长期的随访.阴道镜 检查和细胞学涂片是发现残存病变及复发的早期证据 的手段,尤其是宫颈内膜刷的使用,确保了官颈管内膜 足够的细胞学标本,应当推荐应用于CGIN保守治疗 后的随访中.通常对于肯定或可疑腺体病变的患者需 要随访l0年;涂片显示可疑腺体异常时,应在短期内 复查并与手术前的异常涂片相对照.但目前细胞学随 访的效果及每次检查间隔的时间还要通过长期的研究 观察来建立. ?专题笔谈?19 参考文献: [1]HemminkiK,LiX,VaittinenP.Timetrendsintheincidenceofcervi— calandothergenitalSqU~’IOUScellcarcinomasandadenocarcinomas inSweden,1958—1996[J].EurJObstetGynecolReprodBiol, 2002,101:64—69. [2]TavassoliFA,HoeflerH,HollandR,eta1.Tumoursofuterinecervix [A].In:TavassoliFA,DevileeP,eds.Pathologyandgeneticsofthe breastandfemalegenitalorgans[M].Lyon:IARCPress,2003,259— 289. [3]朱力,李宝珠.官颈腺癌前驱病变的组织学及免疫组织化学观察 [J].中华病理学杂志,2001,30:249—252. [4]WrishtTC,KurmanRJ,FerenczyA.Precancerouslesionsofthecervix [A].In:KurmanRJ.Blaustein.pathologyofthefemailtract[M]. 5ed.NewYork:Spring—Verlag.2002.253—324. 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