结核性脑膜炎

结核性脑膜炎 天津医科大学第二医院神经科   王纪佐   只要临床现和脑脊液化验检查符合结核性脑膜炎的诊断，就应立即开始抗结核治疗，而不要等待培养结果，治疗一般是不会影响其后脑脊液标本检出结核杆菌，从而使确诊困难的。 概述   结核性脑膜炎（Tuberculous Meningitis，TBM）的绝大多数病例是由人结核分枝杆菌（Mycobactrium Tuberculosis Var Hominis）感染所致。少数病例是由牛型结核分枝杆菌（Mycobactrium Bovis）感染所致；艾滋病患者易合并鸟胞内分枝杆菌（Mycobactrium Avium Intracellulare）感染。   结核性脑膜炎的发病率高低和结核病的总发病率成正比。这必然取决于一定地区和社会的、经济和卫生情况。营养不良、酒精中毒、糖尿病和细胞介导免疫机制缺陷等宿主因素是结核病的危险因素。   结核性脑膜炎一般是原发结核感染的并发症，经血流播散到中枢神经系统，它也可在其他形式的慢性结核病过程中发生，前者多见于儿童，后者是成年人的主要感染形式。结核性脑膜炎也可作为结核感染的惟一临床表现。   结核性脑膜炎表现为脑和脊髓表面的脑膜混浊，增厚，以脑基底处受累最重，脚间池、桥脑池、外侧裂池、环池、枕大池和视交叉池皆充满浓稠的渗出物，并有纤维化形成。渗出物包绕脑基底部的颅神经和大血管，并覆盖脑室内的脉胳丛，侵及室管膜造成颗粒性室管膜炎。无数白色核结节满布脑膜，脉络丛和其下脑实质。脑凸面受累相对较轻。   结核炎性病变和微小结节不只侵犯脑膜，并向下侵犯脑实质的浅层，所以结核性脑膜炎实际是以脑膜受累为主的“结核性脑膜脑炎” ，而不是单纯的脑膜炎；脑血管主干和分支受累造成的血管炎可导致缺血、梗塞，偶可为出血；结核结节可发展成很大称作结核瘤而出现占位效应；炎性渗出物阻塞基底池可造成脑积水。 临床表现   多数患者呈亚急性起病。若不经治疗，多数病例病情进行性加重直至死亡。   典型TBM的临床表现：不经治疗时，TBM自然病程可分为三期：   第一期：为前驱期，表现有非特异性的症状，持续1～2周或更长些，可长达3个月。在儿童表现为无欲，易激惹，夜眠不安，轻度头痛，厌食，恶心，呕吐，腹痛，体重下降和间断低热。5岁以下儿童可以癫痫发作为首发症状。成年人则表现为倦怠，抑郁，精神混乱和人格改变。部分病例可呈急性发病。   第二期：为脑膜炎期，脑膜刺激症状开始以头痛，呕吐为主要症状，并伴有轻重不等的发热。颈项强直，Kerneg征和Brudzinski征阳性，但在婴幼儿表现可不明显，更不会像化脓性脑膜炎那样显著。此期除脑膜刺激症外，更具特征性的是伴发多种多样原发或继发的神经系统受累的症状，常见的有：   (1) 颅神经麻痹：见于20%～30%的患者，可作为首发症状。第6颅神经最多受累，其次为第3和第4颅神经。第7、8和视颅神经亦可受累，第8颅神经损害多见的原因是附加链霉素中毒的致病因素。视神经受累虽少见，但可造成视神经萎缩和眼盲，严重影响患者的生活质量。   (2) 抽搐：癫痫发作可见于病程各期，局限性发作于成年人多见。儿童则以全身性发作更多。部分儿童患者中，癫痫发作可作为首发或早期症状。   (3) 颅内压增高：在疾病早期，颅内压增高的症状和体征不明显，但偶可于脑膜刺激征前出现。在结核病高发区，脑积水儿童患者或疑为脑瘤成年人最后证实为结核性脑膜炎的病例并不少见。随病程进展，颅内压增高日趋明显和严重，当脑脊液循环和吸收障碍进一步恶化时，脑积水的症状和体征可成为最突出的临床表现。   (4) 局限性神经功能缺损和血管炎：虽然局限性神经功能缺损可能会是较大的孤立结核病所致或是癫痫发作后的Todd现象，但最多还是由于血管炎造成的缺血或梗塞所致。因颈内动脉系的大脑中和前动脉主干和其分支最多受累，故偏瘫，失语最多见。血管炎可于发病早期或疾病后期发生。由于两侧梗塞造成四肢瘫偶可见于疾病晚期。小血管病损可造成单瘫，见于疾病早期。儿童患者和少数成人患者；在疾病晚期可出现不自主运动，诸如舞蹈样运动，偏身挥舞，手足徐动，全身性震颤，肌阵挛和共济失调都可见到。   结核性脑膜炎的炎性病变波及脊膜和其下实质可造成神经根脊髓炎。炎性浸出物机化后可形成蛛网膜粘连，而造成椎管梗阻，临床表现为慢性进行性截瘫。脊髓血管炎可造成急性横断性脊髓炎。但孤立性脊髓结核瘤极罕见。   第三期：病程晚期，脑功能障碍日趋严重。从无欲和易激惹进展为昏睡，精神混乱，木僵和昏迷，于昏迷极深时，脑膜刺激征可消失，但发热持续。终期表现为深昏迷，呈现去脑强直或去皮质强直姿态，或呈伸张僵直或痉挛或角弓反张状态。瞳孔扩大并固定，脉搏增快，呼吸不规律，呈Cheyne-Stokes 型呼吸。脑干功能障碍常是因小脑幕疝引起，也可能是血管炎造成脑干梗塞或是机化渗出物绞窄血管的结果。   浆液性结核性脑膜炎（serous tuberculous meningitis） 也称作结核性脑病（tuberculous encephalophthy）。只见于儿童，临床特征为弥散性脑功能受累。临床表现为抽搐，头痛，昏睡，精神混乱，木僵或昏迷，没有明显的脑膜刺激征。脑脊液呈现轻度淋巴细胞增高和蛋白增高，但糖不低，有时脑脊液可完全正常。脑白质水肿是主要的病理改变，所以临床上表现为颅压增高的症状，呈自限性病程，历经1月左右，多能自然恢复。该型脑膜炎可能是脑和脑膜对脑膜旁的结核病灶的反应，该病灶最终局限并被包围失去致病力。 诊断要点   脑脊液的检查   1.脑脊液常规检查：脑脊液检查是诊断结核性脑膜炎最重要的手段，也是观察药物治疗的重要指标。以诊断为目的的腰穿检查脑脊液应于治疗开始前完成。TBM的典型表现是腰穿压力增高，脑脊液轻度混浊或呈毛玻璃状，放置后有薄膜或蛛网状凝集物形成。白细胞中度增高，一般不超过500细胞/mm3。脑脊液白细胞超过1200细胞/mm3几乎不见于结核性脑膜炎。   白细胞以淋巴细胞为主，但在疾病早期，很短时期内，可表现为多形核白细胞增多为主。脑脊液蛋白增高，一般介于100～500mg/dl，发病初期蛋白即超过300mg预示预后不良。疾病晚期，脊髓周围脑脊液梗阻时，脑脊液变成黄色，蛋白可高达1000～1500mg/dl。脑脊液糖减低至40mg/dl以下，或低于同时所测血糖值的50%，随病情进展糖含量逐渐降低。   但罕有达到化脓性脑膜炎所见到的极低值。脑脊液氯化物浓度也降低，多数情况下是继发于抗利尿激素分泌不良或肾上腺结核造成的血清氯浓度降低所致。脑脊液蛋白增高时，氯化物浓度也下降。在结核性脑膜炎患者，低氯血症和脑脊液蛋白增高同时出现时，脑脊液氯化物可低于110mEq/L。   2.脑脊液抗酸染色和培养：脑脊液离心涂片，抗酸染色后镜检是早期确诊结核性脑膜炎的最重要手段。检查涂片的数目越多，检查时间越长，发现结核菌的阳性的机率也越高。镜检30～90分钟可使阳性率高达91%。多次腰穿反复检查脑脊液能使阳性率更加增高，甚至治疗开始后复查亦有可能发现结核菌。   脑脊液结核菌培养的阳性率介于45%～90%之间，成功的关键在于培养脑脊液的多少和化验室的技术条件。培养需3～4周后方有结果，故抗结核治疗不能等待和依赖培养结果。   3.脑脊液的其他检查：近年发展的几种能较精确和快速诊断结核性脑膜炎的试验，在有条件的医院可以用为辅助诊断手段。   （1）聚合酶链反应（Polymerase Chain Reaction，PCR）：用以验出脑脊液中结核分枝杆菌的DNA。敏感度迖32%－100%，假阳性率只有0～10%，操作和技术经验和采集脑脊液标本的多少（至少10ml）是决定高阳性率的关键。PCR快速，1天内即可获得结果；即或给予治疗，PRC阳性结果仍可维持几周不变。   （2）其他：腺苷脱氨酶活动剂量化试验（Dosification Of Adenosine Deaminase Activity）：此实验检查脑脊液中腺苷脱氨酶活动是否增高；脑脊液中此酶的增高反映细胞介导的免疫反应的增高，以区别于其他性质的感染，特别在成人的价值更大。溴分配试验（Bromide Partition Test）：检查血脑屏障的是否改变，有助于和无菌性及病毒性脑膜炎鉴别。   酶联免疫吸附剂试验（Enzyme-Linked Immunosorbent Assay）：可验出脑脊液中分枝杆菌可溶性抗原或抗体。这些检查都具有快速，敏感性高和特异性高等特点。另外，过去误认为脑脊液中氯化物含量的减低是结核性脑膜炎的特异性标志，现已阐明脑脊液氯化物的减低只不过是血清氯化物水平低下的结果，所以没有诊断价值。   结核菌素试验   结核菌素试验是测定拖延型超过敏的手段，当躯体感染患结核感染时，产生的特殊免疫反应为细胞介导的免疫反应，从而出现拖延型超过敏现象。一旦结核菌素试验呈现阳性，将长期维持不变。所以结核菌素试验阳性的结果无法区别过去感染和当前感染。   在结核病发病率不高的地区和人群，儿童结核菌素试验阳性和成年人的结核菌素试验由阴性转阳有助于诊断。阴性反应不能排除结核性脑炎。阴性反应患者常于抗结核治疗后转为阳性。严重衰弱，营养不良或经应用皮质类固醇激素治疗，免疫功能缺陷的患者以及结核病的晚期或终末期患者的结核菌素试验皆多呈阴性反应。   肺和其他器官的结核病变   多数结核性脑膜炎病人，特别是儿童身体其他部位常有活动性结核，一般在肺，其次为骨和肾。一些病人，主要是成年人只能发现不活动的肺病变，而另一些病人则全无神经系统外结核可见。部分病人，不论存在粟粒性肺结核与否，眼底检查都能发现脉络膜结核结节，早期呈圆形，比周围脉络膜淡且白，后期边界清晰呈一血素小点。   85%的病人血沉增快，低血钠和低血氯很常见，这是由于抗利尿激素分泌不良所致。凡有无菌性脑膜炎同时伴发抗利尿激素分泌不良，其病源多为结核性。粟粒性肺结核患者血清碱性磷酸酶普遍增高。   神经放射学诊断   头颅CT和MRI无诊断脑膜炎的直接价值。但在排除其他疾病，评价并发症的性质，估计预后和监护病情进展和治疗反应上极为有用。故于病人发生局限性神经系功能缺损和颅内压增高时应进行相应的神经放射学检查。   大部分结核性脑膜炎患者的头颅CT或MRI检查可发现脑膜的炎性病变和并发症的影像学表现，如脑室增大，多为交通性脑积水。颅底稠厚的渗出物在造影剂增强检查时表现为明显的造影剂增强区并清晰地勾画出脑池和外侧裂的轮廓，此外还可见低密度区，特别于基底节和外侧裂周围多见，是动脉炎阻塞所致的脑梗塞的征象。伴发结核瘤时，表现为造影剂增强和占位病变，治疗后数月方能消失。晚期的影像学表现有脑萎缩，脑积水，脑膜钙化和脑梗死遗留的脑软化。   动脉造影可发现脑基底血管病变，这些血管表现为节段长短不等的均匀一致的狭窄，或呈串珠样表现，或完全闭塞。这些变化或是由于血管炎所致；或是由于脑基底处渗出物的机械性压迫和炎性病变侵及脑血管所致。 这些血管改变一般见于重症病人和有严重神经系功能缺损的病人。   鉴别诊断   所有中枢神经系统感染都应作为结核性脑膜炎的鉴别诊断加以考虑，其中特别是真菌性脑膜炎，治疗不全的细菌性脑膜炎，病毒性脑膜炎和病毒性脑炎等更易与结核性脑膜炎混淆。脑脊液中检出隐球菌抗原或阳性墨汁染色对诊断新形隐球菌脑膜炎极为敏感又有特异性。测定凝集试验，乳胶补体结核试验和对流免疫电泳皆有助于确定治疗不全的细菌性脑膜炎。   病毒性脑膜炎的脑脊液蛋白增高罕有超过200mg/dl，而95%的病例脑脊液糖浓度正常，一小部分病例的糖浓度也只是轻微减低；脑脊液中的白细胞也从以多形核细胞为主在24小时内迅速转变为以淋巴细胞为主。病毒性脑炎脑脊液的糖浓度一般在正常范围。个别病例可轻度降低。   其他需要考虑的鉴别诊断有癌性脑膜炎，急性梅毒性脑膜炎，特别是不完全治疗的病例，弓形虫病和猪囊虫病，李司忒菌（Listeria）脑膜炎，中枢神经系统类肉瘤，白塞（Behcet）病，红斑狼疮，肉芽肿性CNS血管炎和感染性心内膜炎造成脑膜炎。 治疗和原则   只要临床表现和脑脊液化验检查符合结核性脑膜炎的诊断，就应立即开始抗结核治疗，而不要等待培养结果，治疗一般是不会影响其后脑脊液标本检出结核杆菌，从而使确诊困难的。   结核药物的选择   选择药物时要考虑药物的性质有以下几方面： ① 是杀菌还是抑菌药（bactericidal or bacteriostatic）； ② 主要是对抗细胞内还是对抗细胞外的细菌；③ 通过血脑屏障的程度，一些药物只在炎症急性期能通过血脑屏障（见表1）。目前用于临床的抗结核药有：   1．一线抗结核药物：包括异烟肼（isoniazid，INH）和利福平（rifampicin，RFP），吡喹酰胺（pyrazinamide，PZA），链霉素（streptomycin，SM），乙胺丁醇（ethambutol，EMB）。   一线抗结核药的常用剂量和特性见表1。异烟肼是最理想的抗结核药，所以它用于所有的治疗方案中，无论急性期还是慢性期，血脑屏障完整与否都可应用。异烟肼，利福平和吡喹酰胺皆为杀菌药，故作为联合用药的基础。 表1一线抗结核药剂量和特性 药名 成人剂量 儿童剂量 给药途径 穿透血脑屏障 作用部位 分类 范围(mg/kg) 最大量(mg) 范围(mg/kg) 最大量(mg) INH 5～12 300/300 5～20 300 PO(IM，IV，IT) 佳 细胞内/外 杀菌 RFP 10～12 600/600 10～20 600 PO(IV，IT) 炎症时 细胞内/外 杀菌 PZA 15～35 1500/2000 15～30 2000 PO 佳 细胞内 杀菌 EMB 15～25 800/2500 15～25 ? PO 炎症时 细胞内/外 杀菌 SM 10～40 750/1000 20～40 1000 IM/IT 炎症时 细胞外 杀/抑菌         附注： （1）INH =异烟肼，RFP=利福平，PZA=吡喹酰胺，EMB=乙胺丁醇，SM=链霉素。 （2）PO = 口服，IV = 静脉，IM = 肌注，IT = 脑室内。 　　2．二线抗结核药物： 有对氨基水杨酸(para-aminosalicylic acid，PAS)，环丝氨酸（cycloserine，CLS），乙硫异烟胺（ethionamide，ETA），卡那霉素(kanamycin），卷曲霉素（caperomycin），氨硫脲（thiacetazone），阿米卡星（amikacin），氧氟沙星（ofloxacin），和环丙沙星（ciprofloxacin）。二线药皆为抑菌药。主要用于结核杆菌对多种药物产生抗药时应用。   抗结核药的不良反应   INH 最常见的不良反应是周围神经病和肝炎，前者可并用维生素B6每日50mg以预防；后者应定期检查肝功能，一旦发现异常应立即停药。RFP 的常见不良反应也是肝功能障碍，酒精可加重其损害。EMB 的不良反应是视神经炎和球后视神经炎，表现为颜色识别丧失，视野缩小，盲点，视物模糊和视力减低，6岁以下儿童尽可能不用，使用时应定期检查视力和红绿颜色辨别能力。   PZA的不良反应为皮疹，胃肠道紊乱和肝功能障碍。SM的不良反应是前庭耳蜗神经的损伤，成人更多见，表现为眩晕和听力减退。 ETA 对胃刺激性强，应饭后服用，有时ETA可造成视神经炎，所以应定期检查视力和红绿视觉。   联合用药和治疗方案   结核性脑膜炎的治疗的目的是尽快消灭中枢神经系统的结核杆菌，以期阻止感染进一步恶化和预防躯体炎性反应造成的损害。为达到此目的，大剂量的联合应用多种抗结核药物是关键；在慢性期继续长时间抗结核治疗，旨在消灭潜在和隐性结核菌及结核病灶，但此时抗结核药物的剂量可减低，联合应用的药物种类可减少，可停用那些在非炎性期不能通过血脑屏障的药物。   但是联合用药的种类、数量（3种或4种）、剂量和疗程应视具体情况决定，难以给出面面俱到的指导原则。下面给出美国胸科学会和疾病控制及预防中心对中枢神经系统结核病的治疗方案以资参考（表2）。治疗反应的观察必须包括临床症状和体征，脑脊液的改变和影像学的发现来判断。 表2 抗结核治疗方案 选择方案 1 INH，RFP，PZA，EMB/SM，INH，RFP。 每日给药，疗程8周，然后改为：每日给药，或2－3次/周，疗程16周或更长。 选择方案 2 INH，RFP，PZA，EMB/SMINH，RFP，PZA，EMB/SM，INH，RFP 每日给药，疗程2周，然后改为：2次/周，疗程6周或更长，然后改为：2次/周，疗程16周或更长。 选择方案 3 INH，RFP，PZA，EMB/SM。 3次/周，疗程6月。 　儿童结核性脑膜炎患者必须治疗12个月。                               皮质类固醇激素   类固醇激素应用的利弊尚未完全证实。理论上讲，结核造成的损伤，多数是由于机体免疫反应所致，阻止这些反应可减低病残率和死亡率。但临床研究结果未能完全证实。皮质类固醇药物有可能改善患者的临床症状，退热，减轻头痛，促进脑脊液转归正常，减轻脊髓蛛网膜下腔的梗阻等，但不能改善病残率，所以类固醇药物不推荐作为常规应用。   但由于颅内压增高，脊髓蛛网膜下腔梗阻，意识障碍，局限性神经系体征，脑血管炎，视神经或视交叉处粘连造成视力障碍的患者可考虑应用类固醇激素。泼尼松（prednisone）1mg/kg，口服3～6周可以试用。使用时必须注意不良反应的出现，如消化道出血和真菌感染的出现，特别是AIDS患者和其他免疫功能低下的人应慎用。   对症治疗   对发热、头痛等 TBM的症状，TBM的并发症如颅压高、脑积水、结核瘤的占位效应和脑血管炎等都应给予相应的药物或外科治疗（参考急性脑膜炎和脑炎章节）。TBM呈慢性病程，故应加强护理，注意水和电解质的平衡、充足的营养和维生素供应；特别注意早期发现药物的不良反应，予以相应处理。   预后和后遗症   早期诊断和迅速采用抗结核化学治疗， 结核性脑膜炎的死亡率减低近10%～20%。最重要的影响预后的体征是意识水平，开始治疗时昏迷患者死亡率达50%～70%。其他影响预后的因素是： ① 年龄，儿童和老人死亡率高；②并发粟粒性结核；③伴存消耗性疾病；④脑积水；⑤营养不良； ⑥ 颅压高；⑦脑脊液糖低下和蛋白高于300mg/dl；⑧治疗开始的时间；⑨CT 和MRI表现有脑积水，脑基底粘连和血管炎；⑩妊娠。   10%～30%患者残留程度不等的神经或精神功能缺陷，这更多见于婴幼儿患者。颅神经后遗症中以眼盲或视力障碍和耳聋最多见，且常为持久性，严重影响生活质量。持久的动眼神经，外展神经和面神经瘫亦可见到。偏瘫和截瘫等运动缺陷见于10%～25%的患者。癫痫发作急性期很常见，但作为长期后遗症发生率只有8%～14%。3岁以下患儿常遗留程度不等的精神发育迟缓，表现为智力判断、行为和学习障碍和痴呆。   病愈后数月或数年可出现内分泌疾病，这是由于下视丘本身或脑基底池炎性纤维性渗出物逐渐瘢痕化所致。表现有：性腺功能减退，肥胖，Frohlich综合征，Cushing综合征，性早熟，尿崩症和发育迟缓，慢性体温低下和睡眠障碍。颅内钙化于病后2～3年可见于20%～48%的患者，钙化多见于基底脑膜，特别是蝶鞍区，脑实质少见。脑积水发生率少，交通性脑积水较梗阻性脑积水多见。 　病例资料 病例   患儿，男，10岁。5天前开始发热，体温在38.5℃左右，伴头痛、恶心、呕吐。3天前开始出现谵语、烦躁、嗜睡、抽风、无盗汗、咳嗽。曾在外院用“先锋必、菌必治、双黄连、清开灵、病毒唑”治疗，病情无好转。化验脑脊液压力220mmH2O，红细胞2/ml，白细胞28/ml，单核99%，多核1%，蛋白30mg/L，糖4.2mmol/L，氯化物102mmol/L。   血常规：WBC 8.7×109/L，N88%，患儿无明显结核接触史，预防接种按时进行。入院查体：T 38.6℃，P 160次/min，BP 85/50mmHg，嗜睡状，呼吸平稳，双瞳孔等大等圆，对光反射不灵敏，约0.3cm，颈稍有抵抗，心肺未见异常，肝脾未触及，四肢肌力、肌张力正常，克氏征（-），布氏征（-），巴氏征右侧（+），左侧（±），卡达克征（-），戈登征（-）。即行腰穿，化验脑脊液：细胞极多，转化型淋巴细胞占86%，激活单核细胞14%，红细胞101/mm3，白细胞79/mm3，蛋白0.4g/L，氯化物117.2mmol/L，糖3.50mmol/L，涂片抗酸染色未找到抗酸杆菌，拍胸片:未见异常，血清结核抗体阴性，PPD试验（-），血沉、CRD、血常规均正常。头颅C：提示颅内多发钙化灶。   根据病史、体征及检查，初步诊断为病毒性脑炎，给予抗病毒、脱水、对症等治疗。其后又做脑脊液化验：转化型淋巴细胞占70%，淋巴样细胞占20%，单核样细胞占10%，红细胞130/mm3，白细胞20/mm 3，潘迪试验阴性，蛋白1.80g/L，氯化物111.0mmol/L，糖3.75mmol/L，结核抗体阴性。抗病毒治疗5天后，患儿热不退，且意识不清加重，颈项强直，四肢肌张力增高，双侧膝反射增强，克氏征（+），布氏征（+），戈登（+），卡达克征（+），大小便失禁。再行腰穿，脑脊液化验:红细胞150/mm3，白细胞171/mm3，潘迪氏试验阳性（++），蛋白1.9g/L，氯化物127.2mmol/L，糖3.80mmol/L，结核抗体弱阳性，墨汁染色找新型隐球菌（-）。头颅CT：右侧额叶颞叶大片低密度影，提示脑梗塞。   1．根据病例资料，你考虑为何种疾病？说说你的诊断依据。   2．简单介绍一下你的治疗方案。