抗血小板药物的临床应用

抗血小板药物的临床应用 抗血小板治疗是指通过药物抑制血小板活化从而阻止血小板参与血栓形成。理想的抗血小板药物应具有:(1)在体外及体内均有抑制血小扳黏附、聚集和释放的作用;(2)能抑制血小板血栓形成;(3)能延长病理状态下寿命缩短的血小板的生存时间;(4)能延长出血时间但不引起过度出血;(5)口服有效，无明显副作用。抗血小板药物可以从多步骤干扰血小板的激活，抑制血小板聚集的过程，包括附着、释放和/或聚集，在治疗和预防动脉栓塞方面的作用已很明确。抗血小板药物种类较多，但有些药物因为其安全性、有效性和可行性等问题限止了它们的临床应用。抗血小板药物在应用过程中的预防动脉栓塞的作用与增加出血的风险是密不可分的。 1 抗血小板药物 1.1 抑制血小板A-A而阻止血小板聚集药物 阿司匹林(Aspirin)又名乙酰水杨酸(acetylsalicacid，ASA)是应用和研究最多的抗血小板药物，它的抗血小扳机制包括3个方面: (1)抑制PG合成酶，从而减少PGI 2 与TXA 2 的合成;(2)抑制环氧化酶1(COX-1);(3)抗炎作用。ASA的抑制作用是不可逆的，由于每日均有新的血小板产生，而当新的血小板占到整体的 10%时，血小板功能即可恢复正常，所以ASA需每日持续服用。口服单剂量ASA其抗血小板作用可持续7天，接近血小板平均生存期(7,10)天。ASA 口服生物利用度为70%左右，1,2h内血浆浓度达高峰，半衰期随剂量增加而延长。有学者研究发现，早晨服药组的PGI 2 水平夜间高于白天，晚间服药则低于白天。夜间为心脑血管事件高发时段，为保证夜间PGI 2 处于较高水平，ASA早晨服较晚间服有 助于预防心脑血管事件的发生。由于ASA主要是抑制COX-1而发挥作用，所以较大剂量的ASA虽然能抑制血小板的TXA 2 生成而降低血小板聚集，但同时也使血浆中PGI 2 浓度下降，然而内皮细胞的COX-1对ASA的敏感度较血小板弱50,200倍，采用小剂量ASA(50,75mg/d)就能充分抑制TXA 2 的生成，而对PGI 2 几乎无影响。所以近年来国际上又把小剂量ASA(M-ASA)作为防治心脑血管病的首选药物。它的主要不良反应是诱发消化性溃疡及消化道出血。 1.2 抑制凝血因子?与血小板膜ADP依赖性结合而阻碍血小板聚集的药物 噻氯匹定(ticlopidine，TCPD)又名抵克力得(Ticlid)与氯吡格雷(Clopidogrel)，TCPD为噻吩吡啶衍生物，是一种强效血小板抑制剂， 主要通过与ADP受体P 2 Y 12 发生不可逆结合而竞争性抑制ADP所诱导的血小板聚集，还可以抑制由A-A、胶原、TKR和血小板活化因子(PAF)等所引起的血小板聚集和释放，其最终 作用是干扰血小板膜糖蛋白?b/?a受体与Fib结合，从而抑制血小板激活。口服吸收良好，24,48h起作用，3,5d达高峰，T1/2为 24,33h，生物利用度为80%,90%，开始服用的剂量为250mg/次，2次/d，1,2周后改为250mg，1次/d维持。主要不良反应为出血、 恶心、腹泻(约10%)，约有1%的可引起骨髓抑制，包括各类血细胞减少症，一 不良反应多在用药3个月 内发生，故在用药前3个月内应经常查血常规，一旦出现上述反应，应立即停药。主要用于不能耐受ASA的患者。氯吡格雷是新型ADP 受体拮抗剂，其化学结构与TCPD十分相似，与其不同的是口服后起效快，副作用明显低于前者，不需要查血象，现已成为TCPD的替代药物。初始剂量为 300mg/d，后为75mg/d维持，也适用于不能耐受ASA的患者。 1.3 血小板膜糖蛋白(GP)?b/?a受体拮抗剂 当血小板活化后，血小板膜GP?b/?a受体改变构形与Fib二聚体的一端结合完成血小板聚集。所以血小板膜GP?b/?a受体认为是血小板聚集的最后共同途径。已知引起血小板聚集的黏附蛋白含有精—甘—天冬氨 酸(RGD)序列，也是血小板膜GP?b/?a受体特导性的识别、结合位点。因此，阻断血小板GP?b/?a受体即可有效的抑制各种诱导剂诱发的血小板聚 集。较早的血小板膜GP?b/?a受体拮抗剂是受体单克隆体阿昔单抗(Abciximab)、替罗非班(Tirofiban)和埃替非巴肽 (Eptifibatide)等，其抑制血小板聚集作用明显，对防止血栓形成、溶栓治疗、预防血管内再闭塞有明显治疗作用。 1.4 双嘧达莫 双嘧达莫(dipyridamole，DPM)又名潘生丁(Persantin)，1965年开始报道DPM具有抗血小板功能，通过抑制血小板内磷酸二酯 酶的活性和抑制腺苷酸摄取，进而激活血小板腺苷酸环化酶使cAMP浓度增高，而cAMP又可抑制和阻止血小板内TXA 2 的生成。此外它还可增强内源性PGI 2 的活性，亦可诱发血管内膜释放PGI 2 以减少血小板聚集。口服后吸收迅速，血浆半衰期为2,3h，每次50,100mg，4次/d，如与ASA合用，剂量可减至100,200mg/d。副作用 为头痛、头晕、恶心和轻度胃肠不适，减量后可缓解。急性心肌梗死不宜使用。 1.5 苯磺唑酮 苯磺唑酮(sultinpyrazone，SPZ)又称苯磺保泰松、亚磺吡拉宗，是保泰松的吡唑类衍生物，1965年发现有抗血小板作用。SPZ的抗血小 板机制是竞争性抑制血小板COX-1，又有人报道认为SPZ对PAF有拮抗作用，具有阻止血小板黏附和聚集，延长血小板存活时间。用量0.2g/次， 3,4次/d，口服。副作用:少数人有胃肠道刺激症状和造血功能抑制，与进食同时服药可减轻胃肠道反应，有溃疡史者慎用。 1.6 氯贝丁酯 氯贝丁酯(Clofibrate)具有降低血小板黏附的作用。能降低血小板对ADP和ADR诱导聚集的敏感性，可延长血小板寿命，降低血浆Fib含量，防 止动脉血栓形成。用量:0.5g/次，4次/d，口服。副作用:毒性较低，患者常能耐受，偶可引起恶心、腹胀、腹泻等胃肠道反应，在继续用药后可自行消失。 1.7 前列环素 1976年发现前列环素(Prostacyclin，PGI 2 )是一种强而有效的抗血小板聚集剂和血管扩张剂。它通过激活腺苷酸环化酶，抑制血小板磷酸脂及COX，使血小板内cAMP浓度增高而抑制血小板聚集。外源 性PGI 2 在血液循环中有拮抗TXA 2 的作用并抑制其合成，具有显著的扩血管，降低血管阻力，特别是脑微血管床，侧支动脉和缺血半球的主要动脉有选择性扩张作用。PGI 2 对神经元具有保护作用可促进缺血后神经元的恢复。有学者观察给动物颈内动脉注入较大剂量的PGI 2 可使其脑血流量增加70%。PGI 2 极不稳定，T1/ 2仅2,3min，多采用静脉滴注。副作用:常见为轻度低血压，有些患者可出现心率增快、头痛、焦虑、腹痛，这些副作用均于停药后很快消失，如用较小剂量，减慢用药速度则可避免上述副作用，尚未发现患者不能耐受PGI 2 而终止治疗 的。 1.8 其他抗血小板药物 (1)吲哚布芬(Indobufen);(2)达唑氧苯(Dazoxiben);(3)前列腺素E 1 及其衍生物;(4)西洛他唑(Cilostazol);(5)竞争性抑制剂:?GR 32193 ，?人工合成RGDS，?酮色体(Ketanserin)，?磺曲苯(Sulotroban)。 1.9 具有抗血小板作用的中草药 我国有不少基础和临床资料明，传统医学中的活血化瘀药具有抗血小板治疗作用。(1)降低血小板黏附性:川芎、红花、赤芍、五灵脂、薄黄等;(2)降低血小板聚集性:冠心?号，当归和阿魏酸、川芎和川芎嗪，丹参和丹参素，郁金精和赤芍801，大剂量参芪复方、刘寄奴、红花、赤芍、三棱、独活、炙甘草、蒲黄、吴茱萸、大蒜、洋葱、郁金、益母草、黑木耳、葛根、三七、鸡血藤、血竭、毛冬青、银杏叶、灯盏花、海风藤酮等，都不失为安全有效的抗血小板药物，应当加以发掘，努力推广。 2 患者从抗血小板治疗中将获得的益处(1)高危患者长期使用抗血小板治疗可使非致死性心肌梗死、非致死性中风或 血管死亡的联合终点减少25%。(2)长期使用抗血小板药物阿司匹林可以使非致死性心梗的危险率降低1/3，非致死性卒中危险降低1/4，血管事件死亡降 低1/6。(3)对于先前有心肌梗死的患者，每1000例患者治疗2年，可减少36例严重血管事件;急性心肌梗死患者，每1000例治疗1个月，减少38 例;先前有中风或TIA者，每1000例治疗2年，减少36例;急性缺血性中风，每1000例治疗1个月，减少9例;其他高危患者，包括稳定心绞痛、外周 血管病，每1000例治疗2年，减少22例。(4)对于高危人群，如急性心肌梗死、急性缺血性中风、不稳定心绞痛、稳定心绞痛、房颤、先前中风或TIA， 绝对利益比大出血的风险要大。(5)慢性稳定性心绞痛患者，每日75mg ASA可使心肌梗死或心性猝死减少34%。(6)在随机研究中，ASA与TCPD均可使心肌梗死与死亡发生率降低50%，ASA在很大剂量范围: 75,1300mg/d，均可使患者获益。 (7)对于急性冠脉综合征(非ST段高)，ASA与TCPD合用可使心血管死亡、非致死心肌梗死或中风比单用ASA降低20%。(8)急性心肌梗死患者抗血小板药联合应用策略的有效性与安全性被已证实。 3 权衡抗血小板治疗的益处与危险 中高危人群中，ASA治疗的绝对益处大于大出血的危险，但对于低危患者的益处/风险当不确定，见表1。四个一级预防研究的Meta分析显示，当冠脉事件发生风险?1.5%年时，ASA的预防治疗是安全有益的。 4 个体化抗血小板药物应用建议 4.1 阿司匹林 建议所有抗血小板预防治疗益处/风险比好的患者使用ASA，每日1次。由于胃肠道副作用，建议使用小剂量。证据表明75,100mg/d长期应用，可减少 高危患者严重心血管事件的发生。需要紧急抗血小板的情况(急性冠脉综合征或缺血性中风)，建议给予160mg的负荷剂量，以达到快速、完全抑制TXA 2 依赖的血小板聚集。建议服用小剂量ASA75,100mg时不常规使用质子 泵抑制剂或胃黏膜保护剂，尚无这种保护策略有效的临床证据;建议不使用血小 板功 能检查评价抗血小板效果。 4.2 氯吡格雷 TCPD的治疗地位尚不确定，因为其较氯吡格雷价格便宜，在临床仍有一定的地位。虽然没有TCPD与氯吡格雷的直接比较，间接资料表明氯吡格雷的骨髓毒性的严重副作用要少;与氯吡格雷相比，TCPD不是作为近期心肌梗死的建议指标。 尽管氯吡格雷可能比ASA效果稍好，但它的益处与ASA相比无统计学差异，且权威人士尚未提出它较ASA更好。对低剂量ASA有 禁忌者，氯吡格雷75mg/d是高危冠脉、脑血管或外周血管疾病者的适宜的替代。CURE研究结果提出了氯吡格雷在非ST段抬高急性冠脉综合征的新指征， 这种情况下，使用300mg/d负荷量至75mg/d。 4.3 双嘧达莫 无心脏血栓的脑缺血患者，建议合用小剂量ASA+缓释双嘧达莫(200mg bid)但不建议在缺血性心脏病患者联合应用。