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MEN1基因与胃肠道胰腺神经内分泌肿瘤

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MEN1基因与胃肠道胰腺神经内分泌肿瘤MEN1基因与胃肠道胰腺神经内分泌肿瘤 MEN1基因与胃肠道胰腺神经内分泌肿瘤 国际消化病杂志2010年12月第3()卷第6期IntJDigDis,December25,2010,Vo1.30,No.6 MEN1基因与胃肠道胰腺神经内分泌肿瘤 叶必星林琳 ?365? ? 综述? 摘要:MEN1基因为多发性内分泌腺肿瘤(MEN1)的易感基因,在调节基因的转录,维持基因的稳定,调 控细胞的分裂和增殖方面起重要作用,而MEN1基因失活可能与胃肠道胰腺神经内分泌肿瘤(GEP—NET) 发生机制有关. 关键词:胃肠道胰...
MEN1基因与胃肠道胰腺神经内分泌肿瘤
MEN1基因与胃肠道胰腺神经内分泌肿瘤 MEN1基因与胃肠道胰腺神经内分泌肿瘤 国际消化病杂志2010年12月第3()卷第6期IntJDigDis,December25,2010,Vo1.30,No.6 MEN1基因与胃肠道胰腺神经内分泌肿瘤 叶必星林琳 ?365? ? 综述? 摘要:MEN1基因为多发性内分泌腺肿瘤(MEN1)的易感基因,在调节基因的转录,维持基因的稳定,调 控细胞的分裂和增殖方面起重要作用,而MEN1基因失活可能与胃肠道胰腺神经内分泌肿瘤(GEP—NET) 发生机制有关. 关键词:胃肠道胰腺神经内分泌肿瘤;MEN1基因;menin;分子机制 DOI:10.3969/j.issn.1673—534X.2010.06.015 胃肠道胰腺神经内分泌肿瘤(GEP—NET)起源 于弥散性神经内分泌系统,大多数GEP—NET为散 发型,少数为家族型综合征,如多发性内分泌腺肿 瘤1型(MEN1).MEN1是一种常染色体显性遗传 疾病,典型的临床特征包括:原发性甲状旁腺功能 亢进(约95),胰腺内分泌肿瘤(20,75),垂 体瘤(20,4O);除此之外患者可能同时罹患其 他MEN1相关的疾病,如肾上腺皮质腺瘤,胸腺, 肺,胃及十二指肠GEP—NET,脂肪瘤以及室管膜 瘤l1].抑癌基因MEN1基因是MEN1的易感基 因,多种家族型或散发型GEP—NET已证实存在 MEN1基因突变以及杂合性丢失(LOH)l1],提示 MEN1基因改变与GEP—NET发生发展有关,但具 体机制仍不明确.近年来随着肿瘤遗传学技术的 发展,对MEN1基因的研究也不断深入.本文就 MEN1的结构,功能及其与GEP—NET的关系作一 综述. 1MENl基因 1.1MEN1基因结构 人类的MEN1基因位于11ql3,是一种抑癌基 因.MEN1基因DNA全长>9kb,包含10个外显 子,其中外显子2,1O为编码区,外显子1,外显子2 的5端及外显子10的3端为非翻译区,启动子区 域位于外显子2的上游. 1.2MEN1编码蛋白 MEN1基因编码一个含610个氨基酸的蛋白 质,即menin.menin全身广泛分布,与既往已知的 蛋白质无明显相似的氨基酸序列,所以根据menin 的结构并不能推测其生物学功能;研究发现在非分 裂期细胞中menin分布于细胞核内,而在分裂期细 作者单位:210029南京医科大学第一附属医院消化科 通信作者:林琳,Email:nydybx@yahoo.cn 胞中menin分布在细胞质内_1].menin主要以核蛋 白的形式与其他已知功能的蛋白质相互作用,在调 节基因转录,维持基因稳定,调控细胞分裂和增殖 中起重要作用];与menin互相作用蛋白包括]: ,Smad家 核转录因子(JunD,c—Jun及NF—KB家族)族成员,pem基因,组蛋白甲基转移酶(HMT)复合 体,复制蛋白A亚基团,范科尼贫血互补群D2 (FANCD2),nm23等.目前已识别的menin细胞 核定位信号(NLS)有3个,包括NLS1(第479, 497氨基酸),NLSa(第546,572氨基酸),NLS2 (第588,608氨基酸)l6. 1.3MEN1基因突变 目前已发现超过500种不同的MEN1基因突 变类型,这些突变主要分散于编码区以及附近的剪 接位点,无明确的突变热点].MEN1基因突变的 模式主要有移码突变(约44),无义突变(约 21),错义突变(约19),框内缺失或插入(约 9%),剪切位点突变(约7)E73.其中移码突变及 无义突变可导致menin蛋白合成提前终止(截尾突 变),引起位于羧基末端的NLS丢失,从而导致 menin滞留于细胞质中,且不能保持稳定性,易降 解l5j.剪接位点突变可导致mRNA不能剪接或剪 接不完全,剪接位点突变的位点常见于编码区的邻 近部位,极少数可见于内含子,MEN1患者中仅内 含子4,9,5相继发现突变,形成新的剪接位点受 体_7].错义突变和框内缺失或插人不会造成 menin蛋白编码缺如或截断,但有可能导致menin 蛋白的氨基酸序列改变,使menin丧失与其他蛋白 结合的功能j. 然而,5%,1O%MEN1患者在MEN1基因编 码区和邻近的剪接位点并未检测到基因突变], Owens等叩推测造成MEN1基因突变未检测到的 原因有:(1)直接DNA测序不能发现严重的基因丢 ?366?国际消化病杂志2010年12月第30卷第6期IntJDigDis,Dec— em —ber25,201,!:!: 失;(2)存在非编码区突变,常规不能检测到; (3)由于"等位基因脱扣"现象导致假阴性结果. Owens等.研究发现,在110个确诊为MEN1但 未检测到MEN1基因突变先证者中,有1例发现严 重的基因缺失,但未发现启动子区域突变,等位基 因缺失现象;(4)存在其他基因的突变,有研究报道 生殖细胞中pl5,pl8,p21和p27的突变可能是引 起MEN1或相关疾病原因之一. 2MEN1基因与GEP-NET 2.1MEN1基因突变与GEP—NET 已证实MEN1基因失活性改变是MEN1综合 征的主要发病机制,9O的MEN1患者可发现 MEN1基因的突变;另外在MEN1非相关的散发 型GEP—NET亦发现生殖细胞和体细胞的MEN1 基因突变.约21散发型胰腺NET存在MEN1 基因突变,依次见于胰高糖素瘤(67),VIP瘤 (44%),胃泌素瘤(37%),胰岛素瘤和无功能性胰 腺NET较少见(8);消化道MEN1基因突变率相 对胰腺较低,约18消化道类癌存在MEN1基因突 变;目前研究未发现直肠NET中存在MEN1基因 突变.以上提示MEN1基因突变与前肠系统 NET(胰腺,胃,十二指肠)的发生有关,而后肠系统 NET(左半结肠,直肠)中MEN1突变罕见. 2.2MEN1的L0H与GEP—NET GEP—NET的LOH现象与"两次打击"假说一 致,第一次打击为生殖细胞MEN1基凶突变,第二 次打击为体细胞MEN1基因改变l.与MENI基 因突变发生率相比,11q13的)H发生率较高,约 68胰腺NET存在11q13的LOH,其发生率约是 MEN1突变发生率的3倍;类似的,78消化道 NET存在11q13的LOH,其发生率远远高于突变 率l1.MEN1突变发生率低于11ql3的LOH发生 率提示11q上可能存在其他抑癌基因.磷脂酶C (PLCB3)位于11q13,临近MEN1基因,已在 MEN1和肺类癌发现PLCB3的缺失;位于 11q23.3-q24.3的候选基因BRCC2,ZW10丢失可 能与胰岛素瘤的进展有关l1,这些候选抑癌基因是 否与MEN1有协同作用,进而导致NET的发生发 展,仍待进一步研究. 2.3MEN1基因敲除与GEP—NET Bertolino等l1发现,特异性敲除小鼠胰岛J3细 胞的MEN1基因,小鼠第2个月龄出现胰岛增生, 增生程度随着月龄增大而加重.第6个月龄时 41.5的小鼠出现胰岛素瘤,至第10个月龄达到 100.其他多项研究亦成功构建了胰岛细胞瘤 MEN1小鼠模型.另外,MEN1一小鼠可引起 胰岛细胞增殖,却不引起相邻的外分泌细胞增殖, 且敲除小鼠尾巴,骨髓组织的MEN1基因均未引起 相应部位增殖,Shen等亦发现类似现象,另外 肝脏MEN1基因的失活并未引起肿瘤形成_18_.以 上结果明,MEN1基因是抑癌基因,其编码蛋白 menin具有调节特异组织的细胞增殖作用. 2.4MEN1基因参与GEP—NET发生的分子机制 GEP—NE'I,发生的机制仍不明确,MEN1基因 失活导致部分基因以及蛋白分子改变,可能与 GEP,NET发生,发展密切相关. Hessman等_1研究发现,13个MEN1相关的胰 腺NET患者DNA完整性及染色质稳定性较差,提 示MEN1基因可能有维持染色体稳定性作用.Jin 等进一步研究发现,menin集中在正常小鼠的染色 质及核基质中,当射线引起小鼠DNA损伤时, menin可与FANCD2协同修复DNA的损伤,而 menin缺失的胰岛素瘤小鼠中,7射线更易引起DNA 损伤,这一研究提示menin和FANCD2互相作用修 复DNA,且有可能是通过核基质和染色质作用. Karnik等?研究发现正常胰腺内分泌细胞中, menin与细胞周期依赖激酶(CDK)抑制剂p27硒和 pl8的启动子特殊区域结合,通过募集HMT复 合体,促进组蛋白H3K4甲基化从而上调p27和 p18,进而抑制细胞增殖;作者推测胰岛细胞瘤发生 可能与menin突变后不能与p27或p18结合,或不 能促进H3K4甲基化有关.研究虽然证实了merlin 调节细胞增殖作用与细胞周期有关,但未明确 menirl如何调节细胞周期,而Schnepp等.进一步 研究发现在胰岛细胞瘤MEN1一小鼠中,MEN1 一 旦失活即可导致p27和p18蛋白合成的下 降,而p27和pl81NK4c合成减少后可导致CDK2活 性增加,进而可以急性地促进细胞从G0/G1期进入 S期,从而促进细胞增殖.上述实验提示MEN1基 因突变后下调p27和p18,促进细胞从G0/G1 期进入S期可能是GEP—NET的发病机制之一.然 而最近有研究报道,menin可能与p18有协同 抑制肿瘤作用,而与p27无协同作用.Lindberg 等l2研究了18个胰腺NET患者(6个患者无 MEN1基因突变,12个患者存在MEN1基因突变 或11q13的LOH),结果发现所有患者的p27基因 均高表达,与MEN1基因是否改变无关,而3例发 生MEN1基因改变的患者不表达p18基因,提示 menin失活可导致p18基因表达缺失,却不导致 p27基因表达下降.以上研究表明NET发生与细 里苤查)()年12月第3()卷第6期IntJDigDis,I)ecember25,2010,Vo1.30.N..6 胞周期异常有关,且可能是通过pl8表达下调作 用的. Fontani~re等发现胰岛素瘤MEN1"一小鼠 的后期(第10天)有56个基因上调,194个基因下 调,这些基因与信号转导,基因转录,蛋白代谢,细 胞周期,细胞分化和糖类代谢有关,并进一步通过 聚类和免疫组化发现胰岛素瘤的发生机制可 能与HOX基因家族下调,细胞周期途径及IGF途 径有关.其中cyclinA2,B2,D2过表达是胰岛素瘤 发生的早期事件;IGF2表达上调是menin失活导致 肿瘤形成的主要的因素之一,IGF2表达上调与 menin缺乏后导致igf2基因CpGs甲基化有关. Stalberg等发现,用MEN1基因转染menin 缺乏的BON1细胞株(人类胰腺内分泌肿瘤细胞 株)可抑制肿瘤的生长,同时伴随着JunD表达水平 上调,样蛋白1前细胞因子1(dlkl/Pref一1),增殖 细胞核抗原(PCNA),QM/Jif-1下调,其中dlkl/ Pref一1为表皮生长因子样家族,可以促进细胞的增 殖和抑制细胞分化;QM/Jif一1作为c—Jun负向调节 剂,可抑制c—Jun介导的细胞凋亡. 以上研究表明MEN1基因失活可导致 FANCD2功能减弱,CDK上调,p27和pl8下 调,dlkl/Pref一1,PCNA,QM/Jif一1下调以及cyclin 和igf异常,这些分子改变可能与GEPNET发 生机制有关,但具体机制仍不明确,有待进一 步研究. 3小结 自1997年MEN1基因被发现后,MEN1基因 的突变和功能逐渐被人们认识.MEN1基因改变 是MEN1发生的原因,也可能是MEN1非相关的 GEP—NET发生的原因之一.分子遗传学研究方法 的发展及MEN1基因敲除小鼠模型的建构,均为 NET发病机制的研究提供了有用工具.虽然 MEN1基因失活后导致GEPNET形成的部分分 子机制正在研究中,但具体机制仍不明确,尚需进 一 步证实和深入. 2 参考文献 ChristosG,ToumpanakisMD.MartynE.eta1.Molecular geneticsofgastroenteropancreaticneuroend0crinetumors.Am JGastroenterol,2008,1O3:729732. 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(下转第379页) 国际消化病杂志2010年12月第3O卷第6期 IntJDigDis,December25,2010,Vo1.30,No.6 出现则提示类癌扩散和转移.直肠类癌起源于后 肠类癌,本组病例未出现类癌综合征. 随着消化内镜技术的不断发展,直肠类癌早期 诊断和治疗得到了提高.内镜检一般呈黏膜下肿 物,突出肠腔.广基或亚蒂状隆起,表面多有正常 黏膜覆盖,质地硬,边界清楚,少数瘤体较大者可出 现溃疡,形成脐样外观.超声内镜下类癌多为黏膜 固有层或黏膜下层低回声,部分类癌浸润深度也达 固有肌层,这种情况超声内镜不易鉴别,需通过术 后病理确诊. 经内镜切除是消化道类癌有效的,重要的治疗 手段之一.其优点为损伤小,费用低,痛苦少,效果 好,本组病例内镜完整切除率为(i7/28).完全切 除标准为基底无类癌组织,各边缘有0.2CFfl以上非 类癌组织.若直径为1,2cm未侵及肌层,也可经 骶尾部或肛门行局部扩大切除术,切除范围应包括 距肿块边缘1cm之正常组织.若肿瘤>2cm或浸 及基层应按恶性肿瘤行根治性切除,范围包括肿瘤 上下边缘各5cm的肠段和淋巴结f.应重视术后 随访内镜检查,一旦发现切除部位复发立即采取追 加手术.建议在术后1个月时复查内镜,无异常后 可逐渐延长随访期限(3,6,12个月). 类癌肝脏转移较多见,已经发生转移的直肠类 癌也要进行处理,治疗方法与肝癌相同.类癌对化 ? 379? 学治疗不敏感,应用干扰素或干扰素联合奥曲肽等 有一定的疗效,出现类癌综合征者可应用1一甲基一4一 (5H二苯并[a,d]环庚三烯5一亚基)哌啶盐酸盐倍 半水合物(盐酸赛庚啶)等药物可以对抗5一HT的 作用. 直肠类癌生长缓慢,据报道直肠类癌5年生存 率可达87.直肠类癌具有潜在恶性,从组织学 上较难判断,其良恶性主要依据是肿瘤的浸润深度 和有无转移.肿瘤直径是否>2cm可作为判断良 恶性直肠类癌的关键指标.另外出现类癌危象者 预后较差. 参考文献 1张怀华,喻德洪.直肠类癌的国内现状.大肠肛门病外科杂志, 2001,7:58—6(). 2李晓霞,张久利.大肠类癌f临床特点及微创治疗.中国医科大 学,2004,6:257258. 3ModilinIM,KiddM.IatichI.eta1.Currentstatusof gastrointestinalcarcinoids.Gastr0enterol0gy,2005,128:1717— 1751. 4SogaJ.Earlystagecarcinoids.fthegastrointestinaltract: ananalysisof1914reportedcases,Cancer,2005,103: 15871595. (收稿日期:201003,30) (本文编辑:王立明) (上接第367页) 19HessmanO,SkogseidB,WestinG,eta1.Multipleallelic deletionsandintratumoralgeneticheterogeneityinMENl pancreatictumors.JClinEndocrino1Metab,2001,86: 13551361. 20JinS,MaoH,SehneppRW,eta1.Meninassociateswith FANCD2,aproteininvolvedinrepairofDNAdamage.Cancer Res,2003,63:4204—4210. 21KarnikSK,HughesCM,OuX,eta1.Meninregulates pancreaticisletgrowthbypromotinghistonemethylationand expressionofgenesencodingp27Kipandpl8.ProcNatl AcadSciUSA,2005,1O2:14659—14664. 22LindbergD,AkerstrornG,WestinG.EvaluationofCDKN2C/ p18,CDKN1B/p27andCDKN2B/pl5mRNAexpression,and CpGmethylationstatusinsporadicandMEN1一associated pancreaticendocrineturnouts.ClinEndocrinol,2008,68:271 277. 23FontaniereS,TostJ,WierinckxA,eta1.Geneexpression profilingininsulinomasofMen1口一cellmulantmicereveals earlygeneticandepigeneticeventsinvolvedinpancreaticl;-cell tumorigenesis.EndoerRelatCancer,2006,13:12231236. 24StalhergP,GrimfjardP,SantessonM,eta1.Transfectionof thenmhipleendocrineneoplasiatype/genetoahuman endocrinepancreatictunlorcelllineinhibitscellgrowthand affectsexpressionofJunD,deltalikeproteinl/preadipocyte factor】,proliferatingcellnuclearantigen,andQM/Jif一1.J ClinEndocrino1Metab,2004,89:2326—2337. (收稿日期:2010-()5—12) (本文编辑:周骏)
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