【doc】 盐酸达克罗宁亲水性胶浆剂的制备

【doc】 盐酸达克罗宁亲水性胶浆剂的制备 盐酸达克罗宁亲水性胶浆剂的制备 ? 252?福州总医院2005年12月第12卷|【4,5期 ? 经验,专流与简报? 盐酸达克罗宁亲水性胶浆剂的制备 宋洪涛胡晓芬张倚.康鲁平1 盐酸达克罗宁又名达可隆.为一种起效快,作用时间 长,不良反应小,安全性高的局部麻醉药n-.目前国内已 上市或报道的盐酸达克罗宁剂型主要有软膏,乳膏,搽剂, 溶液剂,凝胶和乳剂型胶浆剂[3-61.其中.前5种主要是 外用.最后1种主要用作胃镜,消化道等内窥镜的检查. 在盐酸达克罗宁乳剂型胶浆剂的处方中.使用了大量乳化 剂和消泡剂,制剂工艺复杂,稳定性一般,黏附性较差, 应用范围较窄.为此,本文以甲基纤维素(MC)为基质, 制备了盐酸达克罗宁水溶性胶浆剂,并对其处方进行了筛 选和优化,以期临床用于内窥镜检查达到抑制呕吐反应的 目的,也可缓解小伤痛,缓解妇科检查或直肠检查的不舒 适感. I仪器与材料 Agilent一1100型高效液相色谱仪(美国安捷伦);TP 一 5型智能透皮扩散仪(天津市鑫洲科技有限公司);PHS 一 3C型精密pH计(上海精密科学仪器有限公司);NDJ一 8S型数字式黏度计(上海精密科学仪器有限公司). 盐酸达克罗宁对照品(中国药品生物制品检验所);盐 酸达克罗宁(上海轻工实验厂.批号:o4o6o8);甲基纤维 素(MC,山东瑞泰化工有限公司);羟丙基甲基纤维索 (HPMC,山东瑞泰化工有限公司);苯甲酸钠(江苏省溧 水县观山精细化工有限公司);尼泊金乙酯(江苏昆山市日 用化工厂);醋酸氯已定(锦州九泰药业有限责任公司); 甘油(云南滇池制药有限公司);1,2一丙二醇(国药集团 化学试剂有限公司);聚乙二醇400(PEG一400,国药集团 化学试剂有限公司);甲醇为色谱纯,其它试剂均为 纯. 2方法与结果 2.1盐酸达克罗宁含量及体外释放度的测定方法 2.1.1色谱条件 色谱柱:HypersilODS2C18(200mmx4.6ram,5肿, 大连依利特科学仪器有限公司);流动相:甲醇一0.5%三 乙胺(磷酸调pH至3.9,V:V=60-40);流速:1.0mL? rnin—I;检测波长:282nl-n~柱温;室温;进样量:2O 作者单位:I.福州总医院药学科 2.福建中医学院药学系 3.福建医科大学药学院 o 2.1.2胶浆剂中盐酸达克罗宁的含量测定 精密量取盐酸达克罗宁胶浆剂2.0mL,置100mL量瓶 中,用0,01mol?L一1盐酸洗涤移液管3次,洗液合并,再 加0.01mol?L—l盐酸至刻度,摇匀,用0.45肿微孔滤 膜过滤.精密量取续滤液2.0mL,置1OmL量瓶中.加 0.01mol?L一1盐酸至刻度,摇匀,作为样品溶液.精密吸 取对照品溶液和样品溶液各2O止进样,峰面积,按 外标法以峰面积计算样品中盐酸达克罗宁的含量 2.1.3体外释放度测定 采用智能透皮扩散仪作为释药装置,选用人工合成半 透膜作为胶浆剂中药物释放度测定用膜,以0.9%氯化钠溶 液作为接受液,进行体外释放度试验.精密吸取0.2mL盐 酸达克罗宁胶浆剂滴于半透膜上,接受池中充满接受液 (体积为15.5mL),将装置设定为(37.04-0.2)?,并且在 磁力搅拌器上不断搅拌.分别于0.25,0.5,1.0,1.5, 2.0,3.Oh将接受液全部取出.并换上新的同温接受液.采 用HPLC法测定接受液中盐酸达克罗宁的含量,计算累积 释放率.. 2.2胶浆剂黏度的测定方法 采用数字式黏度计测定胶浆剂的黏度.量取胶浆 250rnL.置250mL烧杯中,选择合适的黏度计转子,将转 子浸没在胶浆中,直至液面与转子的刻度线相平.开动黏 度计,进行测定. 2.3胶浆剂的制备方法 取处方量盐酸达克罗宁,溶于400mL微热蒸馏水中. 另取200mL蒸馏水加热至8O?--90?,在不断搅拌下慢慢 加入胶浆基质,待溶胀好后.边搅拌边加入上述盐酸达克 罗宁水溶液,混合均匀后,加入其他辅料,最后加蒸馏水 至1000mL,搅拌均匀,即得. 2.4胶浆剂处方的筛选 2.4.1基质的选择 分别以不同浓度的甲基纤维素(MC),羟丙基甲基纤 维索(HPMC),羧甲基纤维索钠(CMC—Na)作为胶浆基 质,制各成盐酸达克罗宁胶浆剂.各精密吸取O.2mL胶浆 进行体外释放度测定,结果见图1,3,选取各基质的最佳 浓度进行体外释放度试验,结果见图4.各量取250mL胶 浆进行黏度测定,结果见表1. 福州总医院2005年12月第l2卷第4,5期 衰1黠度测定结果 结果表明,基质浓度越高,制成的胶浆黏度越大.对 于MC,随着浓度的加大.释药速率减小;I-IPMC的浓度 对其释药速率影响不大;而CMC—Na随着其浓度的提高其 释药速率反而增加. 通过目测与涂抹试验表明,以CMC-Na作为基质.当 药物接触到基质.立刻出现白色浑浊,这也可能是其释药 速率随着浓度的提高而加快的原因;三种基质中,以MC 制成的胶浆外观最佳,细腻滑爽.有着较好的附着性,并 具有良好的粘弹性.当三种基质的黏度接近时,以MC的 释药速率最快.且释放度最大,故,本试验选用MC作为 胶浆剂的基质,浓度选择为0.75%. 2.4.2pH值的选择 调整胶浆剂的pH分别为4.0,5.0,6.0,7.0,分别 置40”C,60?烘箱中放置48h后.进行外观性状的观察, 结果见表2. 表2pH值对胶浆剂稳定性的影响 结果表明,pH值越大,胶浆中的白色浑浊越明显,即 制剂越不稳定.所以盐酸达克罗宁胶浆的pH值应控制在 4.0左右. 2.4.3潜溶剂种类和用量的选择 预试验中发现,将制备好的胶浆放置于60?的烘箱中, 数日即会出现白色浑浊,推测可能是药物析出所致,所以 考虑在胶浆中加入适当的潜溶剂.常用的潜溶剂有甘油, 1,2一丙二醇,聚乙二醇400(PEG一400)等.分别在三 份胶浆中加入等剂量(10%)的三种不同潜溶剂,调节pH 值为4.0,分别置40”C,60?烘箱中放置48h后,进行外 观性状的观察.结果见表3. 衰3潜溶剂对胶浆剂穗定性的影响 ? 253? 结果表明,丙二醇有利于胶浆剂稳定性的提高,这可 能与其能较大地增加盐酸达克罗宁的溶解度有关. 分别在胶浆中加入不同量的丙二醇.使丙二醇的含量 分别为10%,15%,20%,25%,30%,调节pH值为 4.0,分别置40?,60?烘箱中放置10d后,进行外观性 状的观察,结果见表4. 表4丙二醇用量对胶浆剂稳定性的lI刍响 结果表明,增加丙二醇的用量.有利于其稳定性的提 高. 2.4.4灭菌试验 分别配制空白MC胶浆剂,不含丙二醇盐酸达克罗宁 胶浆剂,含3096丙二醇盐酸达克罗宁胶浆剂及盐酸达克罗 宁水溶液.调节pH值为4.0,置100”(3沸水中加热,观察 外观变化.结果见表5. 衰5灭菌对不同胶浆剂稳定性的影响 类别现象 空白MC胶浆剂 不古丙二醇的盐酸迭克罗宁腔浆剂 30%丙二醇的盐酸选克罗宁胶浆剂 盐酸选克罗宁水溶液 沸辟后,出现分层有白色絮状凝集钫 沸脯后.出现分层有白色絮状凝集物 沸腾20分钟后.出现分层有白色絮状凝集物 溶液有白色浑浊 结果表明,在100?灭菌会严重影响本品的稳定性. 2.4.5防腐剂的选择 在胶浆剂中分别加入等剂量(0.1%)的尼泊金乙酯, 苯甲酸钠,醋酸氯已定,调节pH值为4.0,分别置于 40?,60”C烘箱中,于第5d进行观察,结果见表6. 亵6不周防腐剂对胶浆剂穗定性的影响 防腐剂40”(360’(3 尼泊金乙酯外观透明均匀,无变化底部出现少量黄白色浑浊 苯甲酸钠外观透明均匀,无变化外观透明均匀,无变化 醋酸氯已定外观透明均匀.无变化底部出现少量黄白色浑浊 结果表明,三种防腐剂中以苯甲酸钠为最好. ? 254? 2.4.6处方的确定 经以上试验筛选,确定最佳处方如下:盐酸达克罗宁 10g,甲基纤维素7.5g,丙二醇300mL,苯甲酸钠1g. 盐酸适量.加蒸馏水至1000mL(调节pH值为4.0). 采用最佳处方制成的盐酸达克罗宁胶浆剂,外观透明, 细腻均匀,黏稠度与流动性适中.附着性与铺展性良好. 2.5稳定性试验 福州总医院2005年l2月第l2卷第4,5期 将盐酸达克罗宁胶浆以4000r?min一1离心15rain, 进行观察,胶浆外观透明均匀,无分层无变化. 将盐酸达克罗宁胶浆分别在60?,40?,4?,一 20?,4500Lx光照条件下放置10天.分别在0,5,10d 取样,室温放置2h后,进行观察,并测定盐酸达克罗宁的 含量.结果见表7. 表7稳定性试验结果 3讨论 3.1不同基质对胶浆剂的黏度,外观及释药速率具有 显着影响.以CMC—Na为基质的胶浆剂外观浑浊,可能 CMC—Na与盐酸达克罗宁存在配伍禁忌.结果表明,在 CMC—Na,HPMC,MC三种基质中,以MC制成的胶浆 剂外观最佳,细腻滑爽,有着较好的附着性和黏稠度.并 且具有较快的释药速率.在制备胶浆基质过程中.应将MC 撤在80?-90?的热水中,边加边搅拌,以使其充分溶胀, 否则容易出现不溶性胶团.而影响药物的均匀分散,并且 影响胶浆的外观性状.曾经考虑使用壳聚糖作为胶浆剂的 基质.以壳聚糖为基质的胶浆剂在60?出现白色浑浊,在 40?外观透明,但流动性变差成凝胶状,故.不选择壳聚 糖作为基质. 3.2盐酸达克罗宁不稳定.加温及碱性溶液均易使其 分解,此外,由于盐酸达克罗宁为强酸弱碱盐,在碱性溶 液中的溶解度降低,所以应将制剂的pH调至酸性.以增加 其溶解度,提高其稳定性.但由于该胶浆荆主要是用于腔 道黏膜给药,而黏膜给药制剂的pH一般要求控制在4,9 之间,试验结果表明.盐酸达克罗宁胶浆剂在pH4,4.5之 间较为稳定,故,在翩备时应注意控制其pH值. 3.3试验中发现,仅加入MC制备的胶浆剂.即使调 pH为4.0.于60?的烘箱中.放置数日后也会出现白色浑 浊,推测可能是药物析出所致,所以考虑在胶浆中加入适 当的潜溶剂.常用的潜溶剂有甘油,1.2一丙二醇.PEG 一 400等,结果表明,三者中以丙二醇的增溶效果最好.而 且,随着丙二醇用量的增加,稳定性更好. 3.4由于该胶浆剂主要是用于腔道黏膜给药,故在配 制过程中应在无菌条件下操作,防止微生物污染.曾考察 过流通蒸气灭菌.但发现灭菌后出现浑浊.所以在处方中 需要加入防腐剂.尼泊金乙酯和醋酸氯已定加入后,胶浆 变得浑浊.可能存在配伍禁忌.也可能是防腐剂或药物析 出所致.加入苯甲酸钠较为适当. 参考文献 l刘锡钧.实用药物指南【M].第1版.北京:人民军医出版社, 2000.127. 2陈新谦,金有豫.新编药物学[M].第14版.北京:人民卫生出 版社.2000.222. 3韩永龙.吕庆丽,徐莲琴,等.盐酸达克罗宁凝胶的制备与质量 控制[J].中国药师.2003.6(1):32—33. 4原永芳.胡晋红.石力夫,等.HPLC法测定盐酸达克罗宁胶浆 中盐酸达克罗宁的含量【J].第二军医大学,2000,21 (i0):919—920. 5陆兴毅,黄伟凌.紫外分光光度法测定盐酸达克罗宁搽荆的含 量[J].广东药学,2004,14(1):19—20. 6邢世安,马新国,李万江.盐酸达克罗宁凝腔的制备【J].中国 药师.2003,6(7):421—422. 刘莹副主任药师简介 ? 人物介绍? 刘莹,药学科副主任.副主任药师.从事药学工作27篇,获军队科技成果三等奖1项.参与编写<实用药物指 年,有较丰富的专业知识,在本专业刊物发表30余南>等三部书籍.