噬血细胞综合征继发凝血功能障碍的认识与研究

噬血细胞综合征继发凝血功能障碍的认识与研究 噬血细胞综合征继发凝血功能障碍的认识 与研究 ? 142?JournalofClinicalandExperimentalMedicineVo1.11,No.2Jan.2012 噬血细胞综合征继发凝血功能障碍的认识与研究 闰丽娟王昭(首都医科大学附属北京友谊医院血液科北京100050) 【摘要】噬血细胞综合征(HPS)是淋巴细胞和组织细胞非恶性增生,产生细胞因子 风暴所导致的一种临床综合 征.临床表现多样化,其中凝血功能障碍与HPS患者高病死率密切相关.作者对噬 血细胞综合征患者发生凝血功能障 碍的病理生理机制,实验室表现,临床表现及治疗加以综述,以期提高对噬血细胞 综合征并发凝血功能障碍的认识,从 而及时发现并治疗凝血功能障碍,降低早期病死率,改善预后. 【关键词】噬血细胞综合征凝血障碍机制 ResearchOncoagulopathyofHemophagocyticsyndrome.YANLi— J,WANGZhao.DepartmentofHematology,BeingFriendshipItospi- tal,CapitalMedicalUniveni~,Bering100050,China. 【Abstract】 Hemophagocytiesyndrome(HPS)isasyndromecausedbytheuncontrolledproliferationofa ctivatedlymphocytesandhistio- cytessecretinghigl1amountsofinflammatorycytokines.Theclinicalmanifestationsarevari ous,andtheCoagulopathyisrelatedwithhighmortality rateclosely.Inthispaper,Wereviewthepathogenesis,laboratoryfindings,clinicalfeaturesan dtreatmentofcoagulopathyonHemophagocyticSyn— drome,andclinicalphysiciansshouldpayhighattentiontothesetoreducethemortalityratean dimproveprognosisofHPS. 【Keywords】Hemophagoeyticsyndrome;Coagulopathy;Mechanism 噬血细胞综合征(hemophagocyticsyndrome,HPS)是 由于机体免疫调节异常,导致淋巴细胞和组织细胞过度 增殖活化分泌大量细胞因子的一种过度炎症状态. HPS不是一个独立的疾病,而是一组临床综合征.主要 表现为持续高热,肝脾肿大,各类血细胞减少,肝功能不 全,凝血障碍及中枢神经系统受累,在骨髓和淋巴结可 发现大量分化良好的巨噬细胞吞噬血细胞的现象…. 其中凝血功能障碍与HPS的高病死率密切相关,因此 及时发现并纠正凝血障碍至关重要. 1HPS伴凝血功能障碍的实验室表现及病理生理机制 1.1血细胞减少噬血细胞综合征的可能发病机制为 相关基因改变引起NK细胞和细胞毒性T细胞功能缺 陷导致细胞免疫紊乱,T淋巴细胞和巨噬细胞异常增殖 活化分泌大量的细胞因子[如干扰素(IFN一),肿瘤 坏死因子仅(TNF一),白介素6(IL一6),白介素l0(IL 一 1O),可溶性白介素一2受体(sCD25),粒细胞一巨噬 细胞集落刺激因子(GM—CSF等)]导致疾病的发生. 血细胞减少详细机制尚不明了,Janka等研究发现炎 症因子风暴中的TNF—Ot,IFN一_y等抑制骨髓造血是造 成血细胞减少的主要原因,其次过度增殖活化的巨噬细 胞和组织细胞吞噬血细胞及继发弥散性血管内凝血 (DIC)等均可导致血细胞减少.两系或两系以上血细 胞减少几乎见于所有患者,其中血小板减少尤为显着. 目前人们已经认识到血小板参与多种凝血反应,在 加速内源性凝血过程,促进血液凝固方面发挥重要作用. 机体正常凝血途径中的凝血酶原转化为凝血酶的过程发 生在血小板表面,血小板表面存在着)【a的结合位点,其 催化凝血酶原活化的能力远远高于血液中的因子xa.同 时活化的血小板具有吸附和浓缩凝血因子?功能,及活 化凝血因子?的作用J.因此噬血细胞综合征患者血小 板的明显减少直接导致了患者凝血功能障碍及出血倾 通讯作者,王昭,教授,电话:010—63138336,E—mail:zhaowww263 @yahOO.corn 向.有文献报道噬血细胞综合征患者血小板减少与威 胁生命的消化道出血,肺泡出血密切相关. 1.2肝功能损害噬血细胞综合征的主要组织病理学 特征为大量T淋巴细胞和巨噬细胞的组织器官浸润_2j, 主要包括肝,脾,淋巴结,骨髓和中枢神经系统等,引起 相应的实验室及临床表现.大量淋巴细胞和巨噬细胞 浸润肝脏,导致严重肝功能损害.王旖旎等对67例 噬血细胞综合征患者研究发现其中有56例(83.6%)患 者出现肝功能损害.王晶石等对以肝功能损害为主 要临床表现的l0例噬血细胞综合征患者研究分析发 现,肝功能损害主要表现为酶学改变,黄疸和低蛋白血 症,酶学改变以ALT,AST和GGT升高为主,胆红素升 高则以直接胆红素升高为主. 我们已经认识到,除?,?,V外的所有凝血因子均 在肝脏合成,此外肝脏也是多种抗凝血因子(抗凝血酶 ?,蛋白c,蛋白s等),纤溶系统化合物(纤维蛋白溶 酶,0t22抗纤维蛋白溶酶,凝血酶激活纤溶抑制物)合成 的场所,因而肝脏在体内的止凝血过程中起着非常重要 的作用.正常情况下,促凝与抗凝处于平衡状态,肝功 能受损后,肝脏合成凝血因子能力下降,同时清除活化 的凝血因子及纤溶酶功能受损,平衡状态被打破后可 导致低凝或高凝状态,故噬血细胞综合征患者可出现出 血与DIC并存的凝血功能障碍表现. 1.3DIC初筛噬血细胞综合征患者继发DIC主要表 现为纤维蛋白原(Fbg)降低,其他有凝血酶原时间 (PTs),活化部分凝血活酶时间延长(AVIq's),纤维蛋白 原裂解产物(FDP)及D二聚体(D—Dimer)水平升高 等.细胞因子IL一1B及活化的巨噬细胞均可激活纤溶 酶原为纤溶酶,从而增加纤维蛋白原分解,引起低纤维 蛋白原血症及FDP水平升高j.其中纤维蛋白原为凝 血因子I,主要在肝脏内合成,肝功能损害导致合成Fbg 减少也是引起低纤维蛋白原的原因之一. 纤维蛋白原作为外源性及内源性凝血途径的共同 植床和实验医学杂志2012年1月第11卷第2期?143? 终末通路的重要凝血因子,经活化为纤维蛋白单体进一 步聚集成稳定的不溶性纤维蛋白多聚体参与机体正常 凝血,噬血细胞综合征患者纤维蛋白原明显降低增加了 患者出血倾向. 2HPS凝血功能障碍的临床表现 HPS患者临床主要表现为持续发热,两系或全血细 胞减少,肝脾肿大,凝血障碍,呼吸系统症状,浅表淋巴 结肿大,黄疸,浆膜腔积液,中枢神经系统症状,消化系 统症状,泌尿系统症状等.其中凝血功能障碍与患者不 良预后及高病死率密切相关J. HPS患者凝血功能障碍主要表现为DIC,如皮肤瘀 斑和出血点,鼻出血,消化道出血(呕血,便血),弥漫性 肺泡出血(DAH)等,个别患者可并发脑出血L1引. DIC是由感染,肿瘤,外伤等多种致病因素激活凝 血系统,导致全身微血栓形成,凝血因子被大量消耗继 发纤溶亢进,引起全身出血及微循环衰竭的综合征.目 前诊断DIC主要依赖于:?有明确诱因即引起DIC的原 发病;?有相关临床表现;?主要实验室指标有血小板 <20X10/L或血小板呈进行性下降趋势;PT/APrITI'延 长,以为主;Fbg下降或明显升高(多大于4.0L); 继发纤溶的表现即FDP,D—Dimer升高及3P(+)等. 部分患者可出现弥漫性肺出血(DAH),其主要临 床表现为咳血,呼吸困难,缺铁性贫血,症状缺乏特异 性,也可表现为突发性呼吸困难,引起发绀,缺氧,严重 者呼吸窘迫,甚至呼吸衰竭.DAH的诊断依赖于临床 表现,实验室检查及影像学表现.DAH的最常见病因 为自身免疫性疾病,这也解释了风湿免疫性疾病相关 HPS患者中凝血障碍出现DAH较多的原因,可能机制 为免疫复合物可沉积于肺泡一毛细血管基底膜,激活补 体导致血管活性酶激活,炎症因子释放,细胞损伤,肺泡 一 毛细血管基底膜的完整性被破坏,红细胞进入肺泡导 致DAHL1?.此类患者的首要治疗目标为尽可能维持呼 吸状况稳定,包括吸氧,机械通气及输血等措施,同时给 予大剂量激素治疗. 3治疗 HPS患者凝血功能障碍的治疗最重要的为原发病 即HPS的治疗.由于活化的巨噬细胞和T淋巴细胞分 泌的大量细胞因子在疾病发生发展中起到重要作用. 因此治疗的关键首先抑制活化的巨噬细胞和T淋巴细 胞产生细胞因子,从而减少炎症因子风暴对各个脏器的 损害,目前主要参照HLH一2004,诱导治疗为 第1,8周,基本方案为依托泊苷+地塞米松+环孢素 方案,诱导治疗结束后还有维持治疗.国内有学者采 用大剂量甲泼尼龙联合氟达拉滨为主的治疗方案,或加 用丙种球蛋白,患者15周总体生存率可达到63.0%. 此外,血浆置换法也是尽快去除血清中高细胞因子可靠 和有效的治疗方法. 由于HPS继发DIC的本质为凝血因子消耗导致的 高凝状态,因此在积极治疗原发病HPS的同时,及时补 充原料即替代治疗尤为重要,如对症输注新鲜冰冻血 浆,血小板,纤维蛋白原,凝血酶原复合物等,争取早期 控制并纠正DIC. 鉴于HPS凝血功能障碍与rI1NF一抑制骨髓造血 有关,有学者认为TNF抑制剂可用于治疗该疾病,但 是,其也有诱发HPS的风险,主要为TNF抑制剂可增加 感染从而致病,因此选择该药物时要更加慎重,密切检 测患者血常规,肝功能及临床表现. 4结语 HPS病情凶险,进展迅速,如果在早期得不到有效 控制,患者预后极差,其中凝血功能障碍与患者高病死 率密切相关J.因此,提高患者长期存活率的有效措施 之一即为降低因致命性出血导致的早期死亡.有实验 表明,HPS患者不良预后与血小板及纤维蛋白原低 水平相关,因此临床工作中应密切监测HPS患者凝血 功能相关指标,及时发现并治疗凝血功能障碍,降低早 期病死率,改善预后. 参考文献 [1]ZhangK,BiroschakJ,GlassDN,eta1.Macmphageactivationsyn— dromeinpatientswithsystemicjuvenileidiopathicarthritisisassociated withMUNC13-4polymorphisms[J].ArthritisRheum,2008,58(9): 2892—2896. [2]JankaGE.Familialandacquiredhemophagoeyticlymphohistiocytosis [J].EurJPediatr,2007,166(2):95—109. [3]张之南,杨天楹,郝玉书.血液病学[M].北京:人民卫生出版社, 2003:1539—1540. [4]KitazawaY,SaitoF,NomuraS,eta1.A~aseofhemophagoeytielyre- phohistiocytosisaftertheprimaryEpstein—Barrviresinfection[J]. ClinApplThmmbHemost,2007,13(3):323—328. [5]王旖旎,王昭,吴林.多中心72例噬血细胞综合征诊疗分析[J]. 中华血液学杂志,2009,30(12):793—798. [6]王晶石,吴林,赵新颜,等.肝功能异常为主要临床表现的噬血细胞综 合征l0例临床分析[J].临床肝胆病杂志,2011,27(2):189—191. [7]GroinAA.Naturalkillercelldysfunction:Acommonpathwayinsystem- ic—onsetjuvenilerheumatoidarthritis,macrophageactivationsyn- drome,andhemophagocyticlymphohistiocytosis.[J]ArthritisRheum, 2004,50(3):689—698. [8]王学文.噬血细胞综合征的研究进展[J].临床肿瘤学杂志,2008, 13(11):1042—1046. [9]SunXH,ZhengWJ,ZhangW,eta1.Aclinicalanalysisofhemophago- cyticsyndromeinautoimmunediseases[J].ZhonghnaNeiKeZaZhi, 2010,49(10):836—40. [1O]ThompsonPA,AllenCE,HortonT,eta1.Severeneurologicside effectsinpatientsbeingtreatedforhcmophagocyticlymphohistiocytosis [J].PediatrBloodCancer,2009,52(5):621—625. [11]林玲,陈小青,艾世辉.自身免疫性疾病相关的弥漫性肺泡出血 [J].中华风湿病学杂志,2009,13(6):424—426. [12]卫青,王旖旎,王晓琳,等.噬血细胞综合征肺泡出血死亡2例临 床分析[J].临床和实验医学杂志,2011,10(11):809—814. [13]HenterJI,HomeA,AricoM,cta1.HLH一2004:Diagnosticandther- apeuticguidelinesforhemophagocyticlymphohistioeytosis[J].Pediatr BloodCancer,2007,48(2):124—131. [14]Successfultreatmentoffulminantpulmonaryhemorrhageassociatedwithsys— temiclupuseIyd嘲【mt0sIIs[J].ClinRheumatol,2O04,(23):252-255. [15]JankaG,zurStadtU.Familialandacquiredhemophagocytielymphohisti- ocytosis[J].HematologyAmSoeHematolEducProgram,2005:82—88. [16]王晓琳,王昭,王旖旎,等.噬血细胞性淋巴组织细胞增多症44例患者 预后相关因素分析[J].中华内科杂志,2011,50(4):333—334. (收稿日期:2011—11—28)