【doc】氯雷他定干混悬剂的制备及稳定性研究

【doc】氯雷他定干混悬剂的制备及稳定性研究 氯雷他定干混悬剂的制备及稳定性研究 氯雷他定干混悬剂的制备及稳定性研究 刘恕 (信谊药厂上海201206) 摘要目的:制备氯雷他定干混悬刺.方法:通过沉降体积比,再分散性指标考察羟丙基甲基纤维素,羧甲基纤 维素钠,阿拉伯胶,黄原胶,甲基纤维素等辅料对氯雷他定干混悬荆的影响,从流变学,混悬荆黏度,显微形态以厦加速实 验下粒子形态等方面观察其稳定性.结果:以2%羟丙基甲基纤维素制备的氯雷他定干混悬荆稳定性良好,且形成的混 悬液符合干混悬荆的各项质量指标.结论:氯雷他定干混悬荆工艺简单,可达到干混悬剂的质量要求. 关键词氯雷他定沉降体积比助悬荆稳定性 中图分类号:1t94文献标识码:B文章编号:1006—1533(2006)03—0117—02 氯雷他定是第二代抗组胺药,其抗组胺作用起效快,疗 效持久,且无明显中枢镇静,心脏毒副作用和其它严重不良 反应,临床上广泛用于治疗急,慢性荨麻疹,湿疹,过敏性鼻 炎及其它过敏性疾病.该药不仅具有特异性拮抗外周H 受体的作用,还具有稳定肥大细胞膜,减少炎症递质如白三 烯的释放,抑制粘附分子达,及降低白介素(IL)一6,IL一 8产生等作用,是目前广泛应用的抗过敏药物…. 国内上市的氯雷他定制剂有片剂,胶囊剂,糖浆剂及颗 粒剂.干混悬剂作为一种新剂型,颗粒分布均匀,口服后在 胃肠分布的面积大,吸收快,生物利用度高,同时可避免片 剂难吞服的缺点.本文以常用的高分子材料作为助悬剂制 备氯雷他定干混悬剂,并对其混悬特点,沉降体积比,再分 散性以及加速实验下粒子形态的稳定性进行了研究. 1实验部分 1.1仪器与材料 仪器:Hydro2000激光散射仪(英国马尔文公司);NDJ 一 8旋转式黏度计(上海天平仪器厂);E200光学显微镜 (江南光学仪器厂). 材料:氯雷他定(江苏恒瑞医药股份有限公司),羟丙 基甲基纤维素(HPMC,上海运宏化工有限公司),阿拉伯胶 (东光县金泰蜡业有限公司),黄原胶(江苏金湖制药厂), 甲基纤维索(MC,英国卡乐康公司,上海分装),羧甲基纤 维索钠(CMC—Na,上海运宏化工有限公司),乳糖(上海运 宏化工制剂辅料技术有限公司),甘露醇(石家庄市第四制 药厂),蔗糖(中国医药集团上海化学试剂公司),聚乙烯吡 咯烷酮(上海维酮贸易有限公司). 1,2氯雷他定干混悬剂的制备 按表1中5种氯雷他定干混悬剂处方将氯雷他定,聚 乙烯吡咯烷酮,乳糖,甘露醇,糖粉及助悬剂分别干燥后混 匀,过200目筛,制软材并用18目筛制粒,置60%烘箱中干 燥,喷洒柠檬香精,整粒后分装. 表1采用不同助悬剂的5种氯霄他定干混悬剂处方 1.3氯雷他定干混悬剂的测定及其结果 1.3,l干混悬剂混悬液的形态及粒径 采用Hydro2000激光散射仪测定粒径分布,E200光学 显微镜观察混悬剂的形态.结果表明,氯雷他定干混悬剂 的粒度分布均匀,粒径4—71axn的颗粒相对体积约为80% 以上;氯雷他定干混悬剂为假塑性流体,混悬剂的流动性 良好. I.3.2沉降体积比和再分散性 取氯雷他定干混悬剂,加水制成1mg/mL氯雷他定的 上海医药2006年第27卷第3期 7昆悬液,充分振荡,分散均匀后置50mL具塞刻度量筒中, 记录混悬液的开始高度H.,静置3h,记录混悬物的最终高 度H,计算沉降体积比F=H/H..F越大,表明混悬剂越稳 定. 另外,将放置数天后的混悬液置100mL量筒内,以一 定的速度转动,使其再分散成均匀体系,记录再分散所需要 转动的次数,以好,良好,一般,差评价.转动所需次数越少 表明混悬体系越分散,即再分散性越好. 结果表明,在HPMC,CMC—Na,MC,阿拉伯胶,黄原 】】7 胶与同样粒径的氯雷他定按处方制备的干混悬剂中,以 HPMC对干混悬剂的助悬效果较好,且2.0%HPMC的助 悬效果最佳;CMC—Na有较好的助分散作用,但易结块成 团.影响混悬剂的分散沉降;MC,阿拉伯胶使混悬剂黏度过 大,沉降之后难以再分散;由黄原胶得到的{昆悬液较不稳定 (见表2,表3). 经优化,最后将氯雷他定干混悬剂处方确定为每包含 氯雷他定10mg,HPMC30mg,乳糖200mg,蔗糖460mg,甘露 醇800mg. 表2不同助悬剂对氯雷他定干混悬剂混悬性能的影响 表3HPMC用量对氯雷他定干混悬剂混悬性能的影响 1.3.3氯雷他定干混悬剂的流变性能 经NDJ一8旋转式黏度计测定,氯雷他定干混悬剂黏 度为66mPa?8. 1.3.4氯雷他定干混悬剂的稳定性 ?,75%湿 将3批瓶装密封的氯雷他定干混悬剂于40 度的条件下放置6个月,测定其含量(标示量的百分率)及 粒径,药物粒径分布以Hydro2000激光散射仪测定,并与初 始样品进行比较(见表4). 结果表明,氯雷他定干混悬剂含量变化不明显,粒径没 有明显增加.可见该干混悬剂稳定性良好. 表43批干混悬剂0个月和6个月的稳定性加速实验结果 2讨论 在疏水性氯雷他定形成的混悬液中,由于药物微粒较 小,使得微粒与分散介质间存在较大的比表面,微粒比表面 能也就很高,容易聚结成大颗粒以降低其比表面积,经振摇 也不能分散.根据Strokes定律,粒径减小和微粒与介质密 度差减小以及介质黏度增加均可降低微粒的沉降速度,提 高混悬液的稳定性,其中的关键因素是介质黏度和微粒粒 度,两者必须同时考虑,即黏度过大使体系流动性变差,影 响服用,而粒子过小既无必要也使制备难度加大.实验证 明当粒子大小为几个微米时才能满足混悬液的要求]. 此外,结果表明2%HPMC具有较好的混悬作用,其沉 降体积比大于0.9,再分散性较好,可用作处方的助悬剂, 所制得的混悬剂具有假塑性流体性质].HPMC作为助悬 剂,在增加介质黏度的同时也减少了固体颗粒与分散介质 间的密度差,并使氯雷他定的亲水性得到改善,体系的稳定 性得到加强. 参考文献 1黄兴水摘.新的抗组胺药氯雷他定[J].国外医药一合成药,生 化药,制荆分册,1994,15(5):311. 2张志燕.树脂微囊混悬荆物理稳定性及其机制研究[J].中国药 学杂志,2000,35(8):527. 3戴于策,陈嘉博译.物理一化学流体动力学导论[M].上海:华 东化工学院出版社.1992;107. (收稿日期:2006—01—27) l18上海医药2006年第27卷第3期