呋喃唑酮方案

呋喃唑酮方案 验证文件 类 别:验证方案 编 号:TS-YZ442-00 部 门:生产技术部 页 码: 共40页，第1页 呋喃唑酮 工艺验证方案 版 次: , 新订 , 替代: 起 草: 年 月 日 验证领导小组:___________ ___________ ___________ ___________ (会签) ___________ ___________ ___________ ___________ 批 准: 年 月 日 实施日期: 年 月 日 上海玉瑞生物科技,安阳,药业有限公司 上海玉瑞生物科技(安阳)药业有限公司 验证方案(TS-YZ442-00) 2/40 目 录 1、目的„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„3 2、范围„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„3 3验证机构、职责及验证时间安排„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„3 3.1验证工作小组成员名单„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„3 3.2职责„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„3 3.3验证时间安排„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„4 4、有关背景材料„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„4 4.1 验证方案制定原因及依据„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„4 4.2实施„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„4 4.3与生产有关的文件及设备„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„4 4.3.1工艺规程„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„4 4.3.2 相关文件„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„4 4.3.3设备„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„5 4.4有关验证情况„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„6 5、验证项目、评价方法及标准„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„6 5.1人员确认„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„6 5.2厂房与空气净化系统确认„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„6 5.3设备确认„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„7 5.4工艺用水系统确认„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„7 5.5工艺文件确认„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„7 5.6原辅料、包装材料确认„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„8 5.7β-羟乙基脲制备工艺确认..................................................8 5.8亚硝化反应工艺确认.......................................................8 5.9呋喃唑酮缩合制粗品确认„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 8 5.10精制工艺确认„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„10 5.11干燥工艺确认„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„11 5.12粉碎工艺确认„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„12 5.13总混工艺确认.......……………………………………………………………………12 5.14内包装工艺确认„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„12 5.15外包装工艺确认„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„13 5.16成品质量确认„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„13 5.17物料平衡„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„14 6.工艺验证周期„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„14 7.验证结果评定与结论„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„14 8、附件„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„15 上海玉瑞生物科技(安阳)药业有限公司 验证方案(TS-YZ442-00) 3/40 1.目的 通过验证确认呋喃唑酮生产工艺规程的各个化学单元反应、工艺条件以及 操作能适合该产品的常规生产，并证明在使用规定的原辅料及设备的条件 下，能始终生产出符合《呋喃唑酮质量标准》的产品。 2.范围 验证方案适用于工艺规程指定的厂房、设施、设备、工艺条件，当上述条 件改变时，应重新验证。 验证过程应按本方案规定的内容进行，因特殊原因需变更时，应填写《验 证方案变更申请及批准书》(附件1)，报验证领导小组批准。 3、验证机构、职责及验证时间安排 3.1验证工作小组成员名单 组长:王根太 组员:陈建军、李海全、任瑞红、李景荣、梁燕、、郭存富、马桂华 3.2职责 3.2.1 验证领导小组 1. 负责验证方案的审批。 2. 负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。 3. 负责验证数据及结果的审核。 4. 负责验证报告的批准。 5. 负责发放验证证书。 6. 负责再验证周期的确认。 3.2.2 验证工作小组 1、 负责提出验证方案 2、 负责具体实施验证方案 3、 验证结束后，负责汇总整理资料，写出验证报告 3.2.3 质量监督部 1、 负责监督实施验证方案。 2、 负责取样及对样品的检验。 3.2.4 101车间 1、 负责验证方案的实施。 2、 负责设备的操作。 上海玉瑞生物科技(安阳)药业有限公司 验证方案(TS-YZ442-00) 4/40 3.2.5 生产技术部 1、 负责仪器、仪表、量具的校正。 3.3验证时间安排 年 月 日至 年 月 日 4、有关背景材料 4.1 验证方案制定原因及依据 根据GMP要求，我公司制定了工艺规程和岗位标准操作规程，为了评价其 可行性和重现性而进行工艺验证。依据《中国药典》2010年版二部、《药 品生产质量管理规范》(2010年修订)、《验证》、《验证工作程序》、 《生产工艺验证管理制度》及《再验证管理制度》，制定呋喃唑酮工艺验 证方案。 4.2实施计划 验证分三个阶段进行，首先由验证工作小组起草验证方案，经验证领导小 组审核，最后批准执行。第二阶段为实施阶段，按验证方案对连续生产的 三批呋喃唑酮片进行验证。第三阶段为数据分析、评价阶段，写出验 证报告，经验证领导小组讨论通过，最后下发验证证书。 .3与生产有关的文件及设备 4 4.3.1工艺规程 《呋喃唑酮工艺规程》 4.3.2 相关文件 文件名称 呋喃唑酮β-羟乙基脲制备岗位标准操作规程 呋喃唑酮亚硝化反应岗位标准操作规程 呋喃唑酮缩合岗位标准操作规程 呋喃唑酮精制溶解岗位标准操作规程 呋喃唑酮精制结晶岗位标准操作规程 呋喃唑酮干燥岗位标准操作规程 呋喃唑酮粉碎岗位标准操作规程 呋喃唑酮混合岗位标准操作规程 内包装岗位标准操作规程 外包装岗位标准操作规程 呋喃唑酮β-羟乙基脲制备岗位清场标准操作规程 呋喃唑酮亚硝化反应岗位清场标准操作规程 上海玉瑞生物科技(安阳)药业有限公司 验证方案(TS-YZ442-00) 5/40 呋喃唑酮缩合岗位清场标准操作规程 呋喃唑酮精制溶解岗位清场标准操作规程 呋喃唑酮精制结晶岗位清场标准操作规程 呋喃唑酮干燥岗位清场标准操作规程 呋喃唑酮粉碎岗位清场标准操作规程 呋喃唑酮混合岗位清场标准操作规程 内包装岗位清场标准操作规程 外包装岗位清场标准操作规程 搪瓷反应罐标准操作规程 搪瓷反应罐维护保养规程 不锈钢反应罐标准操作规程 不锈钢反应罐维护保养规程 三足离心机标准操作规程 三足离心机维护保养规程 直驱变频无基础离心机标准操作规程 直驱变频无基础离心机维护保养规程 CT-C-I型热风循环烘箱标准操作规程 CT-C-I型热风循环烘箱维护保养规程 100FV-32射流真空泵标准操作规程 100FV-32射流真空泵维护保养规程 30B不锈钢吸尘粉碎机标准操作规程 30B不锈钢吸尘粉碎机维护保养规程 4.3.3设备 主要设备名称 生产能力 安装位置 30B不锈钢粉碎机 100-120kg/h 101车间洁净区 不锈钢反应罐 2000L 101车间洁净区 CT-C-I型热风循环烘箱 80-90kg/次 101车间洁净区 直驱变频无基础离心机 120kg/次 101车间洁净区 4.4有关验证情况 工艺验证是在生产用厂房与空气净化系统、纯化水系统、臭氧消毒验证合 格后进行的，具体为:101车间厂房设施验证、101车间空调净化系统验 证、纯化水系统验证、101车间臭氧消毒验证。 5、验证项目、评价方法及标准 5.1人员确认 5.1.1 目的:确认参加生产及与生产有关的所有人员，其培训及健康状况符合GMP 上海玉瑞生物科技(安阳)药业有限公司 验证方案(TS-YZ442-00) 6/40 要求。 5.1.2 评价方法 5.1.2.1 培训:查阅培训档案，确认是否对有关人员进行了培训，并将检查结果记 录于附件2。内容包括: 5.1.2.2 GMP知识培训 5.1.2.3 人员、物料出入洁净区程序培训 5.1.2.4 微生物基础知识培训 5.1.2.5 生产工艺规程、岗位标准操作规程及质量控制培训 5.1.2.6 设备操作、维修保养培训 5.1.2.7 相关清洁规程培训 5.1.2.8 及防火培训 5.1.3 健康状况:查阅生产操作人员健康档案，考察参加生产操作的所有人员是 否进行了健康检查，身体是否健康。 5.1.3 标准 参加生产操作的人员每年至少进行一次健康检查，各项指标正常，身体健 康，检查时间在有效期内;并经相关的知识及操作技术培训，考核合格后 上岗。 5.2厂房与空气净化系统确认 5.2.1 目的 确认操作间生产环境符合D级洁净区标准规定要求。 5.2.2 评价方法 5.2.2.1 验证前确认洁净区沉降菌及尘埃粒子数符合D级洁净区要求，且监测结果 在监测期内。 5.2.2.2 温度和相对湿度:洁净区操作间生产时，检查并记录操作间的温度及相对 湿度，每天上午、下午各一次。 5.2.2.3 操作间压差:生产过程中，上、下午各检查一次并记录压差表压差数值。 并将检查结果记录于附件3。 5.2.3 标准 以上各项均应符合D级洁净区标准的要求。即:温度18,26?，相对湿度 上海玉瑞生物科技(安阳)药业有限公司 验证方案(TS-YZ442-00) 7/40 45,65%;不同洁净级别的相邻房间之间的静压差应大于5帕，洁净区与 室外大气的静压差应大于10帕;空气中的尘埃粒子数(?0.5μm)应? 3520000个，(?5μm)应?29000个(静态);沉降菌数(φ9mm)，cfu/4时， 3100个。浮游菌(cfu/m)200个。表面微生物(φ55mm)cfu/碟50个。 (动态) 5.3设备确认 5.3.1 目的 确认主要生产设备符合工艺规程要求。 5.3.2 评价方法 检查主要设备是否符合工艺规程的要求，并将检查结果记录于附件6。 5.3.3 标准 验证结果设备符合工艺规程的要求。 5.4工艺用水系统确认 5.4.1 目的 确认工艺用水质量符合工艺规程的要求。 5.4.2 评价方法 (1) 饮用水:检查卫生防疫部门每年一次的水质检测报告，确认三批验证所用 饮用水监测结果在监测期内。 (2) 纯化水:确认三批验证所用纯化水监测结果在监测期内。并将检查结果记 录于附件7。 5.4.3 标准 饮用水应符合“饮用水质量标准”;纯化水应符合“纯化水质量标准”的 要求。 5.5工艺文件确认 5.5.1 目的:确认执行的工艺文件为现行经批准的文件。 5.5.2 评价方法 检查生产中所用批生产指令、批包装指令、工序生产指令单、工艺规程、 岗位标准操作规程、岗位清场标准操作规程、设备标准操作规程、设备维 上海玉瑞生物科技(安阳)药业有限公司 验证方案(TS-YZ442-00) 8/40 护保养规程及生产记录等是否为现行经批准的文件;在生产准备过程中， 根据操作者的实际操作对照检查生产工艺规程中生产准备的操作规程是 否清楚、明确和充分;审核工艺规程中关于生产准备的操作规程以保证其 执行过程不会引起差错或影响本批产品质量。并将检查结果记录于附件8。 5.5.3 标准 所有文件均为现行经批准的文件，并已正确签发;已写入工艺规程的指令 正确，简洁易行，不易引起错误，能真实反映实际操作。 5.6原辅料、包装材料确认 5.6.1 目的 确认生产所用原辅料、包装材料是从合格供应商处购买的，并符合质量标 准的要求。 5.6.2 评价方法 检查呋喃唑酮使用的所有原辅料、包装材料是否有供应商档案和质量标 准，并能严格按质量标准及检验规程进行质量控制，并将检查结果记录于 附件9。 5.6.3 标准 所有原辅料、包装材料均有质量标准，并按标准进行检验，结果符合质量 标准要求。 5.6.4 原辅料 5.6.4.1 风险评估 化学合成所需原辅料，同种原辅料不同产地和厂家标准各不相同。这就造 成质量之间的差异，从而影响中间体和成品质量。 5.6.4.2 风险控制 所需全部原辅料应固定厂家和产地，并且同一厂家尽量购进连续批号的原 辅料。 5.6.4.3 风险沟通 生产、质量、供应部门应加强沟通，掌握各方面信息，从而调整或改进措 施。 5.6.4.4 风险审核 验证结束后，经过一段时间的运行，应对风险评估的效果进行审核，工艺 设备有重大变更，应进行再评估、再验证。审核频率应建立在相应风险水 平上。 5.6.4.5 风险管理应贯穿整个产品生命周期。 5.7β-羟乙基脲制备工艺确认 上海玉瑞生物科技(安阳)药业有限公司 验证方案(TS-YZ442-00) 9/40 5.7.1 目的 确认β-羟乙基脲制备过程各参数符合工艺要求。 5.7.2 评价方法: 按照《β-羟乙基脲岗位标准操作规程》、《不锈钢反应釜标准操作规程》 和《直驱变频无基础离心机标准操作规程》进行操作,按以下工艺参数进 行控制，对于验证过程中控制的工艺参数(如温度、时间等)应每隔30 分钟检查一次。精制结束后，由QA监督员取样送中心化验室，按标准检 查，并将检查结果记录于附件。 工艺步骤 关键工艺参数 关键参数限度 开始升温 温度 110-115? 保温反应 时间 4小时 反应结束 温度 70-80? 纯化水稀释至256kg 温度 35?以下 5.8亚硝化反应工艺确认 5.8.1 目的 确认亚硝化反应过程各参数符合工艺要求。 5.8.2 评价方法: 按照《亚硝化反应岗位标准操作规程》、《不锈钢反应釜标准操作规程》和 《直驱变频无基础离心机标准操作规程》进行操作,按以下工艺参数进行控 制，对于验证过程中控制的工艺参数(如温度、时间等)应每隔30分钟检 查一次。精制结束后，由QA监督员取样送中心化验室，按标准检查，并 结果记录于附件. 工艺步骤 关键工艺参数 关键参数限度 #1液的制备 搅拌 时间 30分钟 #2液的制备 上海玉瑞生物科技(安阳)药业有限公司 验证方案(TS-YZ442-00) 10/40 搅拌 时间 30分钟 具体操作 #液 滴加时间、温度 1.5-2小时、0—,5? 滴加1 20-25?、10分钟、40-45?、 升温、搅拌 30分钟 #滴加2液 滴加时间、温度 1-1.5小时、0?以下 升温、搅拌 10-18?、30分钟 加500kg冰块 降温 ,18~,24?、 加96kg铁粉 温度 14-20? 滤液调PH PH值 1-1.5 加盐酸、乙醇、活性温度、搅拌 20-30?、30分钟 炭 5.9 呋喃唑酮缩合制粗品确认 5.9.1 目的 确认粗品制备过程各参数符合工艺要求。 5.9.2 评价方法: 按照《缩合岗位标准操作规程》、《不锈钢反应釜标准操作规程》和《直驱 按以下工艺参数进行控制，对 变频无基础离心机标准操作规程》进行操作, 于验证过程中控制的工艺参数(如温度、时间等)应每隔30分钟检查一次。 精制结束后，由QA监督员取样送中心化验室，按标准检查，并将检查结果 记录于附件10。 工艺步骤 关键工艺参数 关键参数限度 PH1-1.5 PH调节 盐酸加入量 开始加温 开始温度 40? 保温反应 保温温度、时间 80-85?、1小时 结晶 温度 50-55? 纯化水洗粗品 PH值 PH值5.5-7.0 5.9.3 呋喃唑酮粗品制备 5.9.3. 风险评估 5.9.3.1.1 粗品制备过程中，PH值应控制在1-1.5。如PH值在0.9-1之间和PH值在 1.5-1.6之间为低度质量风险，能使收率降低5%。如PH值在0.8-0.9之间和 上海玉瑞生物科技(安阳)药业有限公司 验证方案(TS-YZ442-00) 11/40 PH值在1.6-1.7之间为中度质量风险，除影响收率外，能造成5-硝基糠醛二 乙酯杂质和乙醇中溶解物项接近高限。如PH值在0.7-0.8之间和PH值在 1.7-1.8之间为高度质量风险，除影响收率外，能造成产品不合格。 5.9.3.1.2 粗品制备过程中，保温反应温度应控制在80-85?。如保温反应温度在79-80? 和85-86?为低度质量风险，能使收率降低8%。如保温反应温度在78-79? 和86-87?为中度质量风险，除影响收率外，能造成5-硝基糠醛二乙酯杂质、 乙醇中溶解物、残渣项接近高限。如保温反应温度在77-78?和87-88?为高 度质量风险，能造成产品不合格。 5.9.3.1.3 粗品制备过程中，保温反应时间1小时。如保温反应时间55分为低度质量 风险，能使收率降低6%。如保温反应时间50分为中度质量风险，能造成 5-硝基糠醛二乙酯杂质残渣、含量项接近高限。如保温反应时间45分为高 度质量风险，能造成产品不合格。 5.9.3.1.4 粗品结晶过程中，温度应控制在50-55?。如结晶温度为49-50?或55-56? -49?或56-57?为中度为低度质量风险，能造成残渣偏高。如结晶温度为48 质量风险，能造成残渣接近高限。如结晶温度为47-48或57-58?为高度质 量风险，能造成不合格现象。 5.9.3.2 风险控制 呋喃唑酮粗品制备过程中涉及到的温度、时间、PH值应按工艺要求控制， 所用仪表和测试仪器应在效验期内，数据应准确无误，人员素质和责任心应 强。 5.9.3.3 风险沟通 生产、质量、供应部门应加强沟通，掌握各方面信息，从而调整或改进措施。 5.9.3.4 风险审核 验证结束后，经过一段时间的运行，应对风险评估的效果进行审核，工艺 设备有重大变更，应进行再评估、再验证。审核频率应建立在相应风险水平 上。 5.9.3.5 风险管理应贯穿整个产品生命周期。 上海玉瑞生物科技(安阳)药业有限公司 验证方案(TS-YZ442-00) 12/40 5.10精制工艺确认 5.10.1 目的 确认精制工艺温度、时间符合工艺要求，使精制后的呋喃唑酮外观、熔点 符合要求。 5.10.2 评价方法 按照《精制溶解岗位标准操作规程》、《精制结晶岗位标准操作规程》《不 锈钢反应釜标准操作规程》和《直驱变频无基础离心机标准操作规程》进 行操作,按以下工艺参数进行控制，对于验证过程中控制的工艺参数(如 温度、时间等)应每隔30分钟检查一次。精制结束后，由QA监督员取样 送中心化验室，按标准检查，并将检查结果记录于附件11。 5.10.2.1 精制溶解 工艺步骤 关键工艺参数 关键参数限度 溶解 纯化水加入量 粗品的20倍量 开始加温 开始温度 60? 保温 保温温度、时间 90-95?、30分钟 5.10.2.2 精制结晶 工艺步骤 关键工艺参数 关键参数限度 结晶温度 温度 50-55? 洗涤 纯化水温度 60-65? 5.10.3 标准 5.10.3.1 滤液:澄清 5.10.3.2 滤饼:黄色结晶，松散。 5.10.4 精制溶解、结晶 5.10.4.1 风险评估 5.10.4.1.1 精制溶解过程中，保温温度90-95?,。如保温温度在89-90?为低度质量风 险，能使收率偏高，杂质和残渣偏高。如保温温度在88-89?为中度质量风 险，除影响收率外，能使收率偏高，杂质和残渣高限。如保温温度在87-88? 为高度质量风险，除影响收率外，能使杂质和残渣量不合格。如保温温度在 95-98?时，虽然产品合格，易造成收率偏低。 5.10.4.1.2 精制溶解过程中，保温时间为30分。如保温时间为28-30分或30-32分为 上海玉瑞生物科技(安阳)药业有限公司 验证方案(TS-YZ442-00) 13/40 低度质量风险，能使杂质和残渣偏高。如保温时间在26-28分或32-34分为 中度质量风险，能使杂质和残渣高限。如保温时间在24-26分或34-36分为 高度质量风险，会造成杂质和残渣不合格。 5.10.4.1.3 精制结晶过程中，结晶温度应降至50-55?。如结晶温度降至49-50?或 55-56?为低度质量风险，能使杂质和残渣偏高。如结晶温度降至48-49?或 56-57?为中度质量风险，能使杂质和残渣高限。如结晶温度降至47-48?或 57-58?为高度质量风险，能使杂质和残渣不合格。 5.10.4. 风险控制 呋喃唑酮溶解和结晶过程中涉及到的温度、时间、PH值应按工艺要求控制，所 用仪表和测试仪器应在效验期内，数据应准确无误，人员素质和责任心应强。 5.10.4.3 风险沟通 生产、质量、供应部门应加强沟通，掌握各方面信息，从而调整或改进措 施。 5.10.4.4 风险审核 验证结束后，经过一段时间的运行，应对风险评估的效果进行审核，工艺设 备有重大变更，应进行再评估、再验证。审核频率应建立在相应风险水平上。 5.10.4.5 风险管理应贯穿整个产品生命周期。 5.11干燥工艺确认 5.11.1 目的 确认《呋喃唑酮工艺规程》中的干燥工艺，确定干燥时间及干燥温度。 5.11.2 评价方法 干燥:将呋喃唑酮湿品均匀摊入烘盘，按操作规程进行操作，并严格控制 工艺参数(温度80-90?、干燥时间6-8小时)。每2小时翻料1次，干燥 结束后，由QA监督员在不同的部位取5个样品，送中心化验室，作水分 检查，作性状检查，结果应符合标准规定，并将检查结果记录于附件12。 5.11.3 标准 5.11.3.1 性状:本品应为黄色粉末或结晶性末;无臭，初无味后微苦。。 5.11.3.2 各样品水分均应不超过0.4%，RSD?2.0%。 5.11.4 干燥 5.11.4.1 风险评估 干燥温度应控制在80-90?，干燥时间6-8小时。如干燥温度78-80?，易 造成烘干时间延长为低度质量风险，会造成干燥失重偏高。如干燥温度 76-78?，易造成烘干时间延长为中度质量风险，会造成干燥失重接近高限。 如干燥温度74-76?，易造成烘干时间延长为高度质量风险，会造成干燥失 重不合格。如干燥温度90-93?为中度质量风险，会造成乙醇中溶解物、残 渣项接近高限。如干燥温度95?以上为高度质量风险，会造成性状、杂质、 残渣、含量项不合格。 5.11.4.2 风险控制 上海玉瑞生物科技(安阳)药业有限公司 验证方案(TS-YZ442-00) 14/40 成品干燥涉及到的温度应按工艺要求控制，所用仪表应在效验期内，数据 应准确无误，人员素质和责任心应强。 5.11.4.3 风险沟通 生产、质量、供应部门应加强沟通，掌握各方面信息，从而调整或改进措 施。 5.11.4.4 风险审核 验证结束后，经过一段时间的运行，应对风险评估的效果进行审核，工艺 设备有重大变更，应进行再评估、再验证。审核频率应建立在相应风险水 平上。 5.11.4.5 风险管理应贯穿整个产品生命周期。 5.12粉碎工艺确认 5.12.1 目的 评价《呋喃唑酮工艺规程》中粉碎工艺的合理性。 5.12.2 评价方法 将每小批干燥的原料用粉碎机分别粉碎后(要求细度80目)，称重，计算 收率;并进行色点检查;结果应符合标准规定，并将检查结果记录于附件 13。 5.12.3 标准 25.12.3.1 色 点:取物料20g，置白纸上，摊开压平成10cm，应无明显色点，翻 动平压三次，累计色点数?5个。 102.8%，且相对标准偏差不得超过2.0%。 5.12.3.2 各样品的含量均大于97.2- 5.13总混工艺确认 5.13.1 目的 评价《呋喃唑酮工艺规程》中总混工艺的合理性。 5.13.2 评价方法 将同批号2个亚批粉碎的原料加入V型高效混合机中混合后，由QA监督 员在不同的部位取5个样品，送中心化验室，作含量分析。并将检查结果 记录于附件14。 5.14内包装工艺确认 5.14.1 目的 评价内包装操作的稳定性。 5.14.2 评价方法: 按照《内包装岗位标准操作规程》进行操作。在线检查，25?/袋，内包 数量准确，封口严密;内包装材料符合规定，并将检查结果记录于附件15。 5.14.3 标准 目检:25?/袋，内包数量准确，封口严密;内包装材料符合规定。 .15外包装工艺确认 5 5.15.1 目的 评价外包装操作的稳定性。 上海玉瑞生物科技(安阳)药业有限公司 验证方案(TS-YZ442-00) 15/40 5.15.2 评价方法 按照《外包装岗位标准操作规程》进行操作。在线检查，外观清洁，标签 印字正确、清晰、不得有涂拭现象，标签粘贴牢固。标签平衡为100%， 并将检查结果记录于附件16。 5.15.3 标准 包材喷印内容正确、清晰，标签粘贴牢固，标签平衡为100%。 5.16成品质量确认 5.16.1 目的 对产品质量进行最终评价。 5.16.2 评价方法 对连续3批工艺验证的生产记录、检验及监控记录进行分析评价，并将检 查结果记录于附件17。 5.16.3 标准 5.16.3.1 性状:本品应为黄色粉末或结晶性末;无臭，初无味后微苦。 5.16.3.2 鉴别:应呈正反应。 5.16.3.3 酸度:PH值应为5.5-7.0 5.16.3.4 乙醇中溶解物:遗留残渣应不得过0.5%。 5.16.3.5 5-硝基糠醛二乙酸酯:应符合规定。 5.16.3.6 干燥失重:减失重量应不得过0.4% 5.16.3.7 炽灼残渣:应不得过0.2%。 5.16.3.8 微生物限度:细菌数应不得过800cfu/g; 霉菌和酵母菌数应不得过80cfu/g; 大肠埃希菌不得检出。 5.16.3.9 含量测定:本品按干燥品计算，含CHNO应为97.2%-102.8%。 8735 5.16.3.10 记录真实、完整，成品检验结果符合呋喃唑酮成品内控质量标准规定， 监控记录完整，监控项目均符合要求。 5.17物料平衡 5.17.1 目的 评价《呋喃唑酮工艺规程》中的物料平衡控制。 上海玉瑞生物科技(安阳)药业有限公司 验证方案(TS-YZ442-00) 16/40 5.17.2 评价方法 审核物料平衡表，并将检查结果记录于附件18。 5.17.3 标准 物料平衡应达到工艺规程规定要求。 6.工艺验证周期 根据工艺验证情况，拟定再验证周期(附件19)，由验证领导小组审核批 准。 7.验证结果评定与结论 验证工作小组负责收集各项验证记录，根据验证、试验结果起草验证报告， 报验证领导小组。 验证领导小组负责对验证结果进行综合评审，做出验证结论(附件20)， 发放验证证书(附件20)，确认再验证周期，对验证结果的评审应包括: (1) 验证试验是否有遗漏,验证记录是否完整, 2) 验证过程中验证方案有无修改,修改原因、依据以及是否经过批准, ( (3) 验证试验结果是否符合标准要求,偏差及对偏差的说明是否合理,是否 需要进一步补充试验, (4) 生产工艺是否稳定,按此工艺生产能否得到质量均一、稳定的产品, (5) 有无需要改进的设备、生产条件、操作步骤, (6) 生产过程中有无需要增加的检测、控制项目, (7) 工艺规程及相关的SOP是否有需修改的条款, (8) 相应的批生产记录是否需修改, 8、附件 上海玉瑞生物科技(安阳)药业有限公司 验证方案(TS-YZ442-00) 17/40 附件1 验证方案修改申请及批准书 验证方案 呋喃唑酮工艺验证 名 称 验证方案 TS-YZ442-00 编 号 修改内容 修改原因 及依据 修改后方案 验证领导小组 审批 验证领导小组______________ 年 月 日 上海玉瑞生物科技(安阳)药业有限公司 验证方案(TS-YZ442-00) 18/40 附件2 岗位操作人员确认 体检结果 是否在规定期间 培训考核 评价 姓名 岗位 合格“?”; 是“?” 合格“?”; 符合要求? 不合格“×” 否“×” 不合格“×” 不符合要求× 评 价 检查人: 年 月 日 确 生产技术部 质量监督部 验证领导小组 认 年 月 日 年 月 日 年 月 日 上海玉瑞生物科技(安阳)药业有限公司 验证方案(TS-YZ442-00) 19/40 附件3 厂房与空气净化系统确认(一) 名 称 洁净区洁净指标 验证结果 101车间厂房设施 D级 尘埃粒子数(?0.5μm)应?3520000个， 101车间空调净化系统 (?5μm)应?29000个(静态);沉降菌数 (φ9mm)，cfu/4时，100个。浮游菌 3(cfu/m)200个。表面微生物(φ55mm) cfu/碟50个。(动态) 尘埃粒子数和 沉降菌监测记录 评 价 检查人: 年 月 日 确 生产技术部_________ 质量监督部_________ 验证领导小组_______ 认 年 月 日 年 月 日 年 月 日 上海玉瑞生物科技(安阳)药业有限公司 验证方案(TS-YZ442-00) 20/40 附件4 厂房与空气净化系统确认(二) 上午 下午 项目标准 日期 操作间 结论 温度相对湿度温度相对湿度 (?) (%) (?) (%) 温度: 18-26? 相对湿度: 45-65% 评 价 检查人: 年 月 日 确 认 生产技术部_________ 质量监督部_________ 验证领导小组________ 年 月 日 年 月 日 年 月 日 上海玉瑞生物科技(安阳)药业有限公司 验证方案(TS-YZ442-00) 21/40 附件5 厂房与空气净化系统确认(三) 上午 下午 项目标准 日期 操作间 结果判定 压差(pa) 压差(pa) 压差:不同洁 净级别的相邻 房间之间的静 压差应大于5 帕，洁净区与 室外大气的静 压差应大于10 帕。 评 价 检查人: 年 月 日 确 认 生产技术部_________ 质量监督部_________ 验证领导小组________ 年 月 日 年 月 日 年 月 日 上海玉瑞生物科技(安阳)药业有限公司 验证方案(TS-YZ442-00) 22/40 附件6 主要设备确认 设备名称 安装位置 结 果 101车间臭氧消毒 101车间空调间 2000升搪瓷反应釜 101车间一般区 Ss-1000型三足式离心机 101车间一般区 30B万能粉碎机组 101车间洁净区 不锈钢反应罐 101车间洁净区 CT-C-I型热风循环烘箱 101车间洁净区 直驱变频无基础离心机 101车间洁净区 VH-0.5型高效混合机 101车间洁净区 评 价 检查人: 年 月 日 确 认 生产技术部_________ 质量监督部_________ 验证领导小组________ 年 月 日 年 月 日 年 月 日 上海玉瑞生物科技(安阳)药业有限公司 验证方案(TS-YZ442-00) 23/40 附件7 工艺用水系统确认 名 称 项目标准 验证结果 101车间纯化水系统 纯化水应符合标准 饮用水 饮用水应符合标准 各用水点检测记录 评 价 检查人: 年 月 日 确 生产技术部 质量监督部 验证领导小组 认 年 月 日 年 月 日 年 月 日 上海玉瑞生物科技(安阳)药业有限公司 验证方案(TS-YZ442-00) 24/40 附件8 文件确认 是否为现行文件 文件名称 是“?”;否“×” 批生产指令 批包装指令 工序生产指令单 生产记录 呋喃唑酮β-羟乙基脲制备岗位标准操作规程 呋喃唑酮亚硝化反应岗位标准操作规程 呋喃唑酮缩合岗位标准操作规程 呋喃唑酮精制溶解岗位标准操作规程 呋喃唑酮精制结晶岗位标准操作规程 呋喃唑酮干燥岗位标准操作规程 呋喃唑酮粉碎、总混岗位标准操作规程 内包装岗位标准操作规程 外包装岗位标准操作规程 呋喃唑酮β-羟乙基脲制备岗位清场标准操作规程 呋喃唑酮亚硝化反应岗位清场标准操作规程 呋喃唑酮缩合岗位清场标准操作规程 呋喃唑酮精制溶解岗位清场标准操作规程 呋喃唑酮精制结晶岗位清场标准操作规程 呋喃唑酮干燥岗位清场标准操作规程 呋喃唑酮粉碎、总混岗位清场标准操作规程 内包装岗位清场标准操作规程 上海玉瑞生物科技(安阳)药业有限公司 验证方案(TS-YZ442-00) 25/40 外包装岗位清场标准操作规程 搪瓷反应罐标准操作规程 搪瓷反应罐维护保养规程 不锈钢反应罐标准操作规程 不锈钢反应罐维护保养规程 三足离心机标准操作规程 三足离心机维护保养规程 直驱变频无基础离心机标准操作规程 直驱变频无基础离心机维护保养规程 CT-C-I型热风循环烘箱标准操作规程 CT-C-I型热风循环烘箱维护保养规程 RPP-65-360射流真空泵标准操作规程 RPP-65-360射流真空泵维护保养规程 30B不锈钢吸尘粉碎机标准操作规程 30B不锈钢吸尘粉碎机维护保养规程 CCS-L连续式喷码机标准操作规程 CCS-L连续式喷码机维护保养规程 评 价 检查人: 年 月 日 确 生产技术部___________ 质量监督部___________ 验证领导小组_________ 认 年 月 日 年 月 日 年 月 日 上海玉瑞生物科技(安阳)药业有限公司 验证方案(TS-YZ442-00) 26/40 附件9 原辅料、包装材料确认 物料名称 批 号 执行标准 供货单位 结果 乙醇胺 尿素 亚硝酸钠 冰块 活性炭 5-硝基糠醛二乙酯 盐酸 EDTA-2Na 乙醇 纯化水 饮用水 标签 聚乙烯膜袋 包 装 桶 评 价 检查人: 年 月 日 确 认 生产技术部___________质量监督部___________ 验证领导小组__________ 年 月 日 年 月 日 年 月 日 上海玉瑞生物科技(安阳)药业有限公司 验证方案(TS-YZ442-00) 27/40 附件10 β-羟乙基脲制备工艺确认 检查结果 检查项目 标准 批 号 开始升温 110-115? 保温反应 4小时 反应结束 70-80? 纯化水稀释至 35?以下 256kg 评 价 检查人: 年 月 日 确 认 生产技术部 质量监督部 验证领导小组 年 月 日 年 月 日 年 月 日 上海玉瑞生物科技(安阳)药业有限公司 验证方案(TS-YZ442-00) 28/40 附件11 亚硝化反应工艺确认 检查结果 关键工艺参工艺步骤 关键参数限度 批 号 数 # 1液的制备 搅拌 时间 30分钟 # 2液的制备 搅拌 时间 30分钟 具体操作 滴加时间、温1.5-2小时、0—# 滴加1液 度 ,5? 20-25?、10分 升温、搅拌 钟、40-45?、 30分钟 滴加时间、温1-1.5小时、0?# 滴加2液 度 以下 10-18?、30分 升温、搅拌 钟 加500kg冰块 降温 ,18~,24?、 加96kg铁粉 温度 14-20? 滤液调PH PH值 1-1.5 加盐酸、乙醇、20-30?、30分 温度、搅拌 活性炭 钟 评 价 检查人: 年 月 日 确 生产技术部 质量监督部 验证领导小组 认 年 月 日 年 月 日 年 月 日 上海玉瑞生物科技(安阳)药业有限公司 验证方案(TS-YZ442-00) 29/40 附件12 缩合制粗品工艺确认 检查结果 检查项目 标准 批 号 PH PH1-1.5 开始温度 40? 保温度、时间 80-85?、1小时 结晶温度 50-55? 纯化水粗品要求PH5.5-7.0 PH 评 价 检查人: 年 月 日 确 认 生产技术部 质量监督部 验证领导小组 年 月 日 年 月 日 年 月 日 上海玉瑞生物科技(安阳)药业有限公司 验证方案(TS-YZ442-00) 30/40 附件13 精制工艺确认 检查结果 检查项目 标准 批 号 加入纯化水量为粗品的溶解 20倍 精 制开始温度 60? 溶 解 保温温度、时间 90-95?、30分钟 精冷却温度 50-55? 制 结 洗涤 纯化水温度60-65? 晶 评 价 检查人: 年 月 日 确 认 生产技术部 质量监督部 验证领导小组 年 月 日 年 月 日 年 月 日 上海玉瑞生物科技(安阳)药业有限公司 验证方案(TS-YZ442-00) 31/40 附件14 干燥工艺确认 批号 项目及标准 检验结果 结 论 黄色粉末或结晶性粉末;无臭; 初无味后微苦。 各样品水分均应不超过0.4%， RSD?2.0%。 黄色粉末或结晶性粉末;无臭; 初无味后微苦。 各样品水分均应不超过0.4%， RSD?2.0%。 黄色粉末或结晶性粉末;无臭; 初无味后微苦。 各样品水分均应不超过0.4%， RSD?2.0%。 评 价 检查人: 年 月 日 确认 生产技术部 质量监督部 验证领导小组 年 月 日 年 月 日 年 月 日 上海玉瑞生物科技(安阳)药业有限公司 验证方案(TS-YZ442-00) 32/40 附件15 粉碎工艺确认 批号 项目 标准 检验结果 结 论 细度 80目 累计色点数色点 ?5个、 细度 80目 累计色点数色点 ?5个、80目 细度 80目 累计色点数色点 ?5个、80目 评 检查人: 价 年 月 日 确 认 生产技术部 质量监督部 验证领导小组 年 月 日 年 月 日 年 月 日 上海玉瑞生物科技(安阳)药业有限公司 验证方案(TS-YZ442-00) 33/40 附件16 总混工艺确认 批号 项目 标准 检验结果 结 论 97.2-102.8% 含量(%) RSD?2.0% 97.2-102.8% 含量(%) RSD?2.0% 97.2-102.8% 含量(%) RSD?2.0% 评 价 检查人: 年 月 日 确 认 生产技术部 质量监督部 验证领导小组 年 月 日 年 月 日 年 月 日 上海玉瑞生物科技(安阳)药业有限公司 验证方案(TS-YZ442-00) 34/40 附件17 内包装工艺确认 批号 项目及标准 检查结果 结 论 内包数量准确 封口严密 内包装材料符合规定 内包数量准确 封口严密 内包装材料符合规定 内包数量准确 封口严密 内包装材料符合规定 评 价 检查人: 年 月 日 确认 生产技术部 质量监督部 验证领导小组 年 月 日 年 月 日 年 月 日 上海玉瑞生物科技(安阳)药业有限公司 验证方案(TS-YZ442-00) 35/40 附件18 外包装工艺确认 批号 项目及标准 检验结果 结论 包材喷印内容正确、清晰 标签粘贴牢固 标签平衡率100% 包材喷印内容正确、清晰 标签粘贴牢固 标签平衡率100% 包材喷印内容正确、清晰 标签粘贴牢固 标签平衡率100% 评 价 检查人: 年 月 日 确 认 生产技术部 质量监督部 验证领导小组 年 月 日 年 月 日 年 月 日 上海玉瑞生物科技(安阳)药业有限公司 验证方案(TS-YZ442-00) 36/40 附件19 成品质量确认 批号 项目标准 性状:本品应为黄色粉末或结晶性末;无 臭，初无味后微苦。 酸度:PH值应为5.5-7.0 鉴别:应呈正反应 检查: 乙醇中溶解物:遗留残渣应不得过0.5%。 5-硝基糠醛二乙酸酯:应符合规定。 干燥失重:减失重量应不得过0.4% 炽灼残渣:应不得过0.2% 重金属:应符合规定 微生物限度: 细菌数:?800cfu/g 霉菌和酵母菌数:?80cfu/g 大肠埃希菌:不得检出 含量测定: 本品按干燥品计算，含CHNO应为8735 97.2%-102.8% 生产记录真实、完整 监控记录完整，监控项目符合要求 结论 检测人: 复核人: 年 月 日 评 检查人: 价 年 月 日 确 验证领导小组 认 生产技术部 质量监督部 年 月 日 年 月 日 年 月 日 上海玉瑞生物科技(安阳)药业有限公司 验证方案(TS-YZ442-00) 37/40 附件20 物料平衡确认 批号 工序指标 粉碎:99.5-100% 总混:99.6-100% 内 包: 99.6-100% 包装材料: 100% 结 论 检查人: 年 月 日 确 认 生产技术部 质量监督部 验证领导小组 年 月 日 年 月 日 年 月 日 上海玉瑞生物科技(安阳)药业有限公司 验证方案(TS-YZ442-00) 38/40 附件21 工艺验证周期 产品名称 呋喃唑酮 规 格 25Kg/件 工序 控制点 控制标准 频 次 PH值 1-1.5 2次/批 2次/批 开始温度 40? 2次/批 保温温度、时间 80-85? 1小时 缩合制2次/批 结晶温度 50-55? 日 粗品 滤饼性状 黄色结晶，松散 1次/批 常 滤液澄清度 澄清 1次/批 监 分离甩滤 甩干 1次/批 控 容器清洁度 清洁，在效期内 1次/件 0溶解温度、时间 90-95C 30分钟 1次/批 0精制 结晶温度 50-55C 1次/批 滤饼性状 黄色结晶性粉末 1次/批 温度 80-90? 2次/批 时间 6-8小时 2次/批 干燥 水分(%) 0.4% 1次/批 粉碎筛网 筛网完整，筛目为80目 1次/批 色点 累计色点数?5个 1次/批 粉碎、 混合时间 30分钟 1次/批 总混 物料平衡 99.5-100% 1次/批 容器清洁度 清洁，在效期内 1次/件 内包数量 准确 1次/批 内 封口 严密 1次/批 包 内包装材料 符合规定 1次/批 包材喷印内容 正确、清晰 1次/批 外 标签粘贴 牢固 1次/批 包 标签平衡率 100% 1次/批 1、原辅料产地发生重大变更。 变 2、工艺条件或操作方法发生变更。 更 3、产品批次规模有较大变更。 验 4、日常监控中发现倾向性异常现象。 证 5、设施、设备更新或大修。 确 认 质量监督部 验证领导小组 年 月 日 年 月 日 上海玉瑞生物科技(安阳)药业有限公司 验证方案(TS-YZ442-00) 39/40 附件22 验证结果审核表 审核内容 评审结果 1、验证试验是否有遗漏,验证记录是否完整, 2、验证过程中验证方案有无修改,修改原因、依据以 及是否经过批准, 3、验证试验结果是否符合标准要求,偏差及对偏差的 说明是否合理,是否需要进一步补充试验, 4、生产工艺是否稳定，按此工艺生产能否得到质量均 一、稳定的产品, 5、有无需要改进的设备，生产条件，操作步骤, 6、生产过程中有无需要增加的检测、控制项目, 7、工艺规程及相关的操作规程是否有需修改的条款, 8、相应的批生产记录是否需修改, 结 论 年 月 日 会 审 年 月 日 确 认 质量监督部: 验证领导小组: 年 月 日 年 月 日 上海玉瑞生物科技(安阳)药业有限公司 验证方案(TS-YZ442-00) 40/40 附件23 验证证书 ??????????????????????????????????????? 产 品 编 号: C—004 1 产 品 名 称: 呋喃唑酮 上述工艺已按验证方案进行验证，各项验证结果符合标准要求，批准工艺规程正式执行。 验证报告名称: 呋喃唑酮生产工艺验证 验证报告编号: TS-YZ442-00 验证完成日期: 有 效 期至: 验证领导小组 年 月 日 备注: 1. 产品生产应严格按照批准的工艺规程进行，不得随意更改。 2. 若需改变工艺条件，应报验证领导小组审核，必要时重新验证。 3. 再验证项目及周期作为本证书的附件。