甘露醇

甘露醇 甘露醇的作用机理主要包括: (1)作为一种高渗性的药物，甘露醇主要的作用机理是使脑组织发生渗透性脱水，使脑含水量降低，从而达到降低颅内压的目的; (2)输入甘露醇后发生暂时性的高血容量，使早期脑血流量暂时性升高，同时血液稀释，血黏度下降，红细胞变形性增加，所有这些作用使到脑组织的血液的携氧能力增加，使脑小动脉反射性收缩，脑血容量下降，导致颅内压的下降; (3)甘露醇能够抑制脑脊液的生成，降低脑脊液的重吸收，使脑脊液的量减少，从而降低颅内压。 甘露醇在临床上的应用的一些体会: 1 (甘露醇的作用时间较快，但是作用持续时间较短，约,,,小时，因此，多需要,,,小时应用一次，也就是说，一天,,,次为宜; 2(甘露醇的用量:,,,克,kg体重/次;老人和小孩，体质虚弱的病人用量相对要小; 3(对于硬膜下积液的患者，甘露醇的应用要特别谨慎，不用的话可能患者的颅内压不能控制，但是如果量太大可能使积液的范围增大; 4(慢性硬膜下血肿的病人手术后不能应用甘露醇，相反，应当多补液，使脑组织尽快复位;我到基层会过一次诊，手术后仍然应用甘露醇，患者一直有头痛，考虑是低颅压引起，停用甘露醇后好转。 5(甘露醇的副作用最主要的是肾功能损害，应用过程中要注意观察尿量、尿的颜色、肾功能情况;另外也要每隔,天左右查一次血电解质。 甘露醇在急性脑血管疾病时的应用及注意事项 急性脑血管疾病不论轻重，均存在不同程度的脑水肿，甘露醇是目前治疗急性脑血管疾病脑水肿、降低颅内压的有效药物之一。合理应用甘露醇，并注意监测有关指标，有助于提高急性脑血管疾病的救治效果，并能避免其不良反应。 一、急性脑血管疾病时的脑水肿及其产生机制 ? 急性脑梗死引起脑损害的主要原因是脑缺血缺氧。在早期先出现细胞性脑水肿，若缺血缺氧迅速改善，细胞性脑水肿可减轻或消失;若缺血缺氧时间超过数小时至数日，导致血管内皮细胞和血脑屏障损害，又可发生血管源性脑水肿。脑水肿进一步妨碍脑血流，使局部脑缺血缺氧进一步恶化。局部脑血流量减少，又促使梗死灶扩大及脑水肿加重，甚至引起颅内压增高。后者是使临床症状进一步恶化的主要原因。 ? 脑出血时颅内压增高的机制中血肿的占位效应是首要因素。除血肿本身因素外，血肿周围脑水肿对颅内压增高可能起关键作用。 临床及实验研究均发现脑出血后产生广泛性脑血流量降低，故目前认为缺血性因素参与了脑出血后脑水肿的形成。血管源性脑水肿产生于脑出血后的12h内，而细胞性脑水肿在出血后24h达高峰，并持续2,3d。此外，由于血肿溶解而逸出的大分子物质进入细胞外间隙，引起局部渗透压梯度改变，大量水分进入组织间隙，而产生高渗性水肿。 急性脑血管疾病时的脑水肿主要与脑能量代谢和微循环障碍有关，近年强调自由基的毒性作 用和细胞内钙超载是导致脑水肿的分子生物学机制。各种机制之间有密切的内在联系，它们对脑组织的损害及最终结果产生共同影响。 二、甘露醇脱水作用机制及其在急性脑血管疾病时的临床应用 1 ? 甘露醇作用机制是通过渗透性脱水作用减少脑组织含水量。用药后使血浆渗透压升高，能把细胞间液中的水分迅速移入血管内，使组织脱水。由于形成了血-脑脊液间的渗透压差，水分从脑组织及脑脊液中移向血循环，由肾脏排出，使细胞内外液量减少，从而达到减轻脑水肿、降低颅内压目的。甘露醇也可能具有减少脑脊液分泌和增加其再吸收，最终使脑脊液容量减少而降低颅内压。此外，甘露醇还是一种较强的自由基清除剂，能较快清除自由基连锁反应中，毒性强、作用广泛的中介基团羟自由基，减轻迟发性脑损伤，故近年已将甘露醇作为神经保护剂用于临床。 ? 急性脑血管疾病时应用甘露醇是否合适，争议较大。争论焦点在于甘露醇是否主要脱去正常脑组织水分，而对脑损伤部位水肿组织无明显作用。在临床实践中缺少确切的因用甘露醇引起脑部病情恶化的实例。目前国内绝大多数医院仍将甘露醇用作急性脑血管疾病发病早期的主要脱水药物。急性脑血管疾病发病后不论轻重，都存在不同程度脑水肿，原则上应使用抗脑水肿药。由于甘露醇疗效发生快，作用持续时间长，每8g甘露醇可带出水分100ml, 脱水降颅压作用可靠确实，这是多数临床医师选用于治疗急性脑血管疾病的主要原因。尤其是对已有颅内压升高，甚至出现脑疝者，甘露醇应列为首选。 ? 甘露醇使用时间，一般7,10d为宜。使用剂量根据病灶体积、脑水肿程度和颅内压情况而定。病灶直径在3cm以上者，每日应给予一定量甘露醇。病灶大、脑水肿严重或伴高颅压者，予1,2g/(kg.次)，q4,6h;对出现脑疝者，剂量可更大些。尤其对于脑出血并发脑疝者，可为后续的手术治疗赢得时间。 三、应用要点: ? 因为甘露醇应用后先发生短暂性高血容量(吸收组织液进入血管内)，而可能使血压升高，故对同时伴高血压者，在用甘露醇前，可先用速尿将血容量调整后，再用甘露醇，以避免不良反应产生。 ? 脑血管疾病伴心功能不全者用甘露醇应慎重，以免因输入过快或血容量增加而诱发心力衰竭(心衰)。 ? 脑血管疾病伴血容量不足时，宜在补充血容量后酌情使用甘露醇。 ? 脑血管疾病伴低蛋白血症时，宜先用25%清蛋白或浓缩血浆调整血浆蛋白浓度后，再酌情使用甘露醇。 ? 甘露醇具有降低血粘度，改善微循环，提高红细胞变形性，而促进组织水平的氧转运，有益于改善脑梗死和脑出血周围的脑水肿。对既往有脑梗死的患者不会引起血液浓缩，加重脑缺血。 ? 甘露醇不能或很少进入脑细胞内，因此用药后，一般无反跳现象，但对通透性极度增高者，甘露醇可能会渗入脑组织而发生反跳现象。为防止反跳现象，在2次甘露醇用药期间，静脉注射1次高渗葡萄糖或地塞米松，以维持其降颅压作用。 ? 为达到最好疗效，用药速度十分重要，主张250ml液量宜在20min内滴入。用药后20min，颅内压开始下降，2,3h达高峰，其作用持续6h左右。当病人血浆渗透压>330mOsm/L时，应停止使用，此时无论给予任何剂量甘露醇，也不可能起到脱水作用。 四、甘露醇临床应用中的注意事项 ? 预防内环境紊乱 应定期观察有水、电解质并及时调整，切勿将由于严重内环境紊乱导致脑功能恶化，误认为脱水不足而继续使用甘露醇，造成严重医源性后果。 ? 预防肾功能损害 表现为用药期间出现血尿、少尿、无尿、蛋白尿、尿素氮升高等，对原有肾功能损害者应慎用。非必要时用量切勿过大，使用时间勿过长。用药期间密切监测肾功能并及时处理。一旦出现急性肾功能衰竭，应首选血液透析，经一次透析即可恢复。 2 ? 警惕过敏反应 甘露醇过敏反应少见，偶有致哮喘、皮疹、甚至致死。 ? 注意其他不良反应 给药速度过快时，部分病人出现头痛、眩晕、心律失常、畏寒、 视物模糊和急性肺水肿等不良反应。原有心功能不全者，易诱发心衰。剂量过大，偶可发生惊厥。避免药物外渗致局部肿痛，甚至组织坏死。 一、 关于甘露醇使用 甘露醇脱水作用是迅速升高血浆渗透压，使组织间液水分向血浆扩散，产生组织脱水，从而减轻脑水肿、降低颅内压。 正常血浆渗透压280-310mOsm/kg?H2O，甘露醇高渗脱水的最佳作用区间是310-330mOsm/kg?H2O，过高的渗透压——尤其大于350mOsm/kg?H2O将产生高渗性肾损害。 甘露醇的肾损害是剂量依赖性的，所以减少甘露醇总用量，对于保护肾功能有重要意义。尤其对于老年人、儿童等肾功能不健全者尤为重要。 临床常用的方法是(1)甘露醇、速尿联合应用，(2)甘露醇半量使用，(3)甘露醇、甘油果糖联合应用 关于甘露醇半量使用问题，至少10年前我就见过相关报道，再早之前我也没查过。我自己从94年经常使用125ml iv q6h/q8h，尤其对于老人或肾功能不好的病人使用时几乎是常规用半量。总体感觉效果大多数情况下与每次250ml比较降颅压效果没有明显差异性，高渗性肾损害减少。而且，125ml iv Q6h比250ml iv Q8h甘露醇总剂量减少(500<750)，但效果反而更好。 如果想仔细研究此问题，需要动态颅内压监测等条件下分组处理，数据进行统计学处理。但颅内压监护作为有创监护不是常规，所以我虽然早就有这个想法但一直没实施，有兴趣者何以试试。此问题看似简单，甘露醇哪个脑外大夫都是家常便饭，但真正能用详实数据把这个问题搞清楚其实挺重要的。 二、关于肾功能检查 由于肾脏具有多方面的功能，且有强大的储备力和受个体差异的影响，即使最敏感的检查方法也不能查出早期和轻微的肾实质损害。因此，肾功能检查的目的是了解肾脏有无较广泛的损害，定期复查观察其动态变化。 临床常用的肾功能试验，根据其反映肾单位的敏感程度，大致排序如下: 1) 尿常规检查，不但对肾脏疾病的早期诊断有重要意义，且对了解肾脏功能也有重要作用。优点:简单、方便、实用。 2) 内生肌苷清除率试验，反映肾小球滤过功能和粗略估计有效肾单位的数量，是测定肾脏损害的定量试验。优点:方法简单、干扰因素少、敏感性高。 3) 浓缩稀释试验，主要测定远曲小管和集合管重吸收试验，方法简单，敏感性好，但不能精确反映肾组织损害范围。 4) 酚红排泌试验，大致反映近曲小管排泌功能，方法简单，但受肾血流量影响较大，在中度以上损害才有改变。 5) 血清尿素氮、肌苷、尿酸反映肾小球滤过功能，多在晚期或严重肾损害才有变化。方法简便，敏感性低。 6) 血液PH测定，反映肾小管调节酸碱平衡功能，常作为血气分析内容之一。与BUN、Cr配合观察酸碱中毒和尿毒症病情。目前多用血气分析来代替CO2试验，后者方法简单但敏感性较差。 从上面可以看出，如果单纯监测BUN、Cr，等到发现异常，正常肾单位最多也不足30%了～ 3 我的经验，如果甘露醇q6h使用，最好每周能有2次肾功能检查监测。如果BUN、Cr等出现异常，需要尽量减少最好停用甘露醇。要知道，此时肾功能可能已到了大厦将倾的临界点，再往下走半步就是万丈深渊～等到肌苷升到五百一千，病人没了尿的时候，术后时间短，ICU不愿冒着出血的危险给你透析，脑外大夫就真是叫天不应叫地不灵了。这种血淋林的教训有过两次就知道厉害了，我可是有过切肤之痛的。 现在，甘油果糖等脱水剂作用温和，对肾功能损害很小，效果不错。美中不足:(1)价格较甘露醇明显高;(2)降压作用曲线平滑，峰值不足，在紧急情况下(比如脑疝等严重)使用受到限制，不如甘露醇实用可靠。 关于脑疝等紧急情况下，许多医生习惯甘露醇500ml甚至750ml一次静点。我的经验，此时盲目增加甘露醇用量无太大必要，如果觉得250ml甘露醇不够可以加用50%高渗葡萄糖。高糖的作用机制也是通过提高血浆晶体渗透压来发挥作用，但其作用时间短，随着血糖分解其降颅压作用反跳明显，因此已经少有人使用，但作为紧急情况下偶尔应用还是可以的。有几个小时时间脑外大夫足以完成内、外减压术了。至于其高血糖加重糖无氧酵解——乳酸增加——脑损害作用，我觉得偶尔应急使用时“两害相加择其轻”还是可以接受的。 甘露醇和体外循环 (作者:徐凌峰) 由于在体外循环过程中需进行一定程度的血液稀释，尤其是近年来临床广泛使用的中度和深度血液稀释，更要求在体外循环过程中排除大量的水分，保持患者体内液体、电解质和酸碱平衡，因此利尿剂在体外循环中的使用是相当广泛的。甘露醇作为一种渗透性利尿剂问世以来，在医学界受到广泛的关注并应用于临床的各个领域。根据以往的文献，在体外循环转流中，甘露醇主要作用于患者的肾脏，新的研究结果表明，甘露醇对脑、肺、心、胃肠道、红细胞及自由基、一氧化氮也有一定的作用。本文试对近几年来甘露醇在体外循环中应用所获得的研究成果作一综述。 甘露醇的药理学特点和作用机制 甘露醇为一种己六醇，分子式为CH2OH(CHOH)4CH2OH，分子量为182.17。甘露醇可以自由从肾小球滤过，且肾小管重吸收有限，在药理学上无活性，在人体内不代谢，也不易通过毛细血管进入组织，故可迅速提高血浆渗透压，使组织过多的水分向血浆转移，因此在临床上较大量的使用[1]。在体外循环过程中，甘露醇可以一次性加入到预充液中，容量为预充量的5,20%，24小时用量可达0.5,3mg/kg。Fisher等学者通过研究发现，在成人体外循环的预充液中加入30g甘露醇，比加入10g的对照组在术中、术后利尿作用更强，持续时间更长，还有利于肾功能的恢复。甘露醇主要分布于细胞外液，由于为高渗溶液，故快速注入后，可使血浆容量迅速扩张，并使动脉平均压、心排量、心率、心律、冠脉血流量、左室舒张末压增加，外周阻力降低。同时由于有阻断肾上腺素受体的作用，还可以直接扩张血管。少数病人偶尔会出现类似过敏反应;主要的禁忌症为肾脏疾病出现严重的无尿、明显的肺淤血和肺水肿、严重的脱水及颅内出血等。当患者肾功能不全、心衰及肺充血有进一步恶化时，应立即停止使用甘露醇。 甘露醇对机体的影响 1甘露醇对肾脏的影响: 随着体外循环设备和技术的不断发展，使体外循环过程中对肾脏的损伤减小。但若患者在术前就表现出肾功能不良，长时间的体外转流，常温下的低血压时间过长，术后发生低心排综合症，均可引起术后肾脏的损伤，甚至导致急性肾衰。Rigden等报道，大约5%的儿童及1,2%的成人患者在开心手术后因肾功能衰竭而需作透析，其中有大约50,60%的患者死亡[2]。 4 引起急性肾衰的主要原因是体外循环期间长时间对肾脏低流量的灌注、术后的低心排，还包括新生儿肾脏的未发育成熟、溶血和肾毒性药物的使用等。甘露醇对肾小管的主要作用在于抑制水的重吸收，也间接抑制钠离子在近曲小管和髓袢升支的转运，髓质细胞间液中钠离子浓度降低，使原有的渗透压不能有效的维持，从而使集合管对水的重吸收减少，尿量增加，甘露醇使肾排钙、镁和磷酸盐轻度增加。对酸中毒的病人，甘露醇可通过增加尿量排出氢离子，纠正酸中毒。溶血是体外循环中较为常见的并发症之一。由于各种原因引起的血液破坏造成游离血红蛋白的释放，以及肌肉组织缺血坏死引起肌红蛋白的释放，造成了对肾的毒害作用[3]。甘露醇可通过独特的渗透性利尿作用，即使在体外循环的低流量灌注过程中也可增加肾小管流量，起到对肾脏保护的作用。Rigden等学者报道在20名患儿的体外循环过程中，用0.5mg/kg可明显减少蛋白尿的产生，并在术后迅速恢复血清肌酐的水平，没有患儿发生肾衰。甘露醇作用于缺血性损伤的肾脏，可防止肾小球滤过率的进一步减少，并对保护线粒体的呼吸功能，线粒体对钙离子的摄取和释放以及线粒体的钙超载有密切的联系。这些作用在细胞水平均是为了防止细胞水肿[4]。 2甘露醇对脑的影响: 脑水肿常出现在体外循环后。重度的脑水肿会导致术后病人出现精神紊乱及意识障碍等脑部并发症。甘露醇可以减轻脑水肿[5]，减少体外循环术后神经并发症的出现。但由于甘露醇无法透过血脑屏障，使水分自脑细胞内向细胞外液转移，故应在小儿体外循环时要慎用，避免过量，造成颅内动脉破裂出血。甘露醇还可使血粘度下降和脑血管舒张，从而改善脑血流，保持了脑的自动调节作用。它产生的梯度性的渗透作用降低了脑的容量和颅内压，使脑的灌注增加[6]。 3甘露醇对肺脏的影响: 肺功能衰竭导致通气延长和气管切开是心脏手术后死亡的原因之一。主要是由慢性气道阻塞性疾病引起，往往和吸烟有关。这类病人呼吸储备下降，甚至稍微减少通气量就会对其生命产生威胁。肺水肿会造成严重的低氧血症和肺泡-动脉血氧梯度增加，这会进一步引起术后呼吸功能的恶化[7]。使用甘露醇可以明显减轻体外循环后肺组织的水肿，即使对照组使用了白蛋白，肺水肿的改善仍没有实验组好。 4甘露醇对心脏的影响: 当应用高渗性甘露醇时，若血浆渗透压达10mOsm时，可观察到:冠脉血流量、心输出量、平均动脉压、左室舒张末压及左室心肌收缩力都明显增加。在缺血和非缺血发作的过程中，甘露醇都可增加冠脉的血流，并最大程度的降低缺血心肌的损害程度和范围[8,9]。由于冠脉血流量增加与左室功能的改变不相匹配，因此可使临近冠脉阻力降低20%，这对伴有冠状动脉疾患的病人来说，发生的机率与范围更广。目前，对此机制还不太清楚。甘露醇与安配合应用，可在一定程度上有利于心衰的恢复。在术前，术中甘露醇亦可减少心肌梗死的发生率。当今心脏外科领域中GIK溶液作为一种心肌保护的方法可有效的治疗因心肌缺血缺氧所致心功能较差的患者。甘露醇亦被加入到GIK液中，成为心肌保护液的成分之一。在使用晶体停跳液时，加入甘露醇或葡萄糖，均会导致心肌缺血后心功能恢复的减慢，但甘露醇的负作用远低于葡萄糖。因为胰岛素会因葡萄糖的使用加剧心肌再灌注损伤程度，相反却会减轻甘露醇的损伤作用，而且葡萄糖在体内会被代谢，而甘露醇却不会。在心肌缺血期间，葡萄糖致使糖酵解增加，虽然这可能被认为是有益的，但由于是刺激糖酵解和缺氧产生的ATP，而后又降解成ADP，导致细胞内酸中毒，从而致使细胞内毒性物质的蓄积，进一步增加了细胞的损伤[10]。 5甘露醇对胃肠道的影响: 5 一氧化氮可以增加胃肠道的通透性[15]。一氧化氮与超氧化物阴离子发生反应形成过氧化物亚硝酸盐阴离子，这种物质可以在温和的酸性条件下形成较为有效的氧化酶即过氧化亚硝酸。在正常体外循环过程中细胞内酸中毒会促进过氧化亚硝酸的形成，一氧化氮会诱导胃肠道的通透性增高。但是这种不良反应会被甘露醇降减弱。胃肠道通透性增高的关键是胃肠道的内毒素能转移到入口或系统循环。内毒素能刺激巨噬细胞产生肿瘤坏死因子。然后触发或加速整个系统对体外循环的炎性反应。 6甘露醇对红细胞的影响: 红细胞在体外循环中的重要性不仅在于它的携氧能力，还在于因其在体外循环过程中由于机械破坏作用，负压吸引，预充液渗透压不当等原因导致红细胞产生破坏，其内的血红蛋白溢出，增加肾的毒性作用[13]。有研究表明，增加血浆渗透压，可以增加红细胞对这些因素的抵抗作用，临床证明甘露醇就有明显的效果。 7甘露醇对自由基的影响: 心肌缺血再灌注后，可出现明显的心肌损伤;其原因十分复杂。且各种因素之间又相互影响。近年来很多学者认为，氧自由基在心肌缺血再灌注损伤中起重要的作用。许多实验已经证明这个观点[15]。常见的自由基的4种形式为:O2，O2枺?/ FONT>H2O2，OH;它们充当着还原剂和间接氧化剂的作用[11]。维生素E、抗坏血栓盐和甘露醇等均为抗氧化剂，其作用原理为:当心肌细胞，微静脉内皮细胞和红细胞暴露于氧自由基时，可以明显减少作为过氧化反应底物的脂质，从而减轻对细胞的损伤。体外循环作为一种非生理反应，无疑会影响体内诸多因子的生理活性，同时产生对机体造成损伤的物质，包括氧自由基。有学者认为，传统的高氧状态下体外循环会对婴幼儿心肺产生损害[13]。众所周知，体外循环过程中有许多因素会导致氧自由基水平的增加，并且氧自由基会降低体外循环后的心肌功能。而超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、过氧化物酶等抗氧化酶却能在某种程度上抑制氧自由基对心肌的损伤，而甘露醇会产生同样的作用[14]。 8甘露醇对一氧化氮的影响: 一氧化氮是由内皮一氧化氮合成酶钙调蛋白相关酶中的精氨酸合成的。一氧化 氮是一种强效的的血管舒张剂，但同时它也产生非血管效应。例如:巨噬细胞产生一氧化氮，使其参与炎性反应。在人体动脉应用甘露醇进行预处理可以明显的观察到甘露醇有抑制血管痉挛的作用。这种作用就是通过一氧化氮的活性和前列腺素介导的。 作者:徐凌峰 甘露醇在急诊中的应用新进展 甘露醇做为常用的脱水剂，已在临床上广泛应用，随着对其作用机理的不断深入研究，其临床上的用途越来越多，现就甘露醇在急诊中的应用进展做以综合报道。 1 急诊临床应用 1(1 在急性脑血管疾病中的应用 急性脑血管疾病不论轻重，均存在不同程度的脑水肿。甘露醇仍是目前治疗急性脑血管疾病脑水肿，降低颅内压的有效药物之一。 1(1(1 急性脑梗死 急性脑梗死引起脑损害的主要原因是脑缺血缺氧，在早期先出现细胞性脑水肿，若缺血缺氧时间超过数小时至数日，导致血管内皮细胞和血脑屏障损害，可发生血管源性脑水肿。脑水肿进一步妨碍脑血流，使局部脑缺血缺氧更趋恶化，局部脑血流量减少，又促使梗死灶扩大及脑水肿加重，引起颅内压增高。同时，自由基损害也可能是脑梗死核心化学病 6 理环节之一，自由基及其引发的脂质过氧化作用和细胞内钙超载参与缺血神经元的损害，故清除自由基，切断自由基连/链锁反应可能是治疗脑梗死的主要环节。甘露醇作用机制是通过渗透性脱水作用减少脑组织含水量。用药后使血浆渗透压升高，能把细胞间液中的水分迅速移入血管内，使组织脱水。由于形成了血—脑脊液间的渗透压差，水分从脑组织及脑脊液中移向血循环，由肾脏排出。使细胞内外液量减少，从而达到减轻脑水肿、降低颅内压目的。甘露醇也可能具有减少脑脊液分泌和增加其再吸收，最终使脑脊液容量减少而降低颅内压。此外，甘露醇还是一种较强的自由基清除剂，能较快清除自由基连锁反应中毒性强、作用广泛的中介基团羟自由基，防止半暗区组织不可逆性损伤而减轻神经功能损害，故近年已将甘露醇作为神经保护剂用于临床[1]。定正超[2]等人用甘露醇治疗急性脑梗死患者268例，通过测定代谢超氧离子自由基的特异酶SOD(超氧化物岐化酶)明显升高及脂质过氧化反应的代谢产物MDA(丙二醛)降低，证实了甘露醇的抗自由基及神经保护功能。甘露醇的使用时间，一般以7—10d为宜。使用剂量根据病灶体积、脑水肿程度及颅内压而定。病灶直径在3cm以上者，每日应给予一定量甘露醇，病灶大，脑水肿严重或伴有高颅压者，给予1—2g/(kg.次)，4—6h可重复使用;对出现脑疝者，剂量可更大些。近年认为，除用于抢救脑疝外，快速注入小剂量0.25—0.5/( kg.次)甘露醇，可获得与采用大剂量类似的效果。 1(1(2 急性脑出血 脑出血时颅内压增高的机制中，血肿的占位效应是首要因素。临床及实验发现，在血肿清除后，颅内压可获一过性降低，之后又有继发性升高，延迟性血肿清除时可见血肿周围脑组织已有明显水肿。这提示除血肿本身因素外，血肿周围脑水肿对颅内压增高可能起关键作用;临床及实验研究均发现脑出血后产生广泛性脑血流量降低，故目前认为缺血性因素参与了脑出血后脑水肿的形成。血管源性脑水肿产生于脑出血后12h内，而细胞性脑水肿在出血后24h达高峰，并持续2—3d。此外，由于血肿溶解而逸出的大分子物质进入细胞外间隙，引起局部渗透压梯度改变，大量水分进入组织间隙，而产生高渗性水肿; 王喜全[3]等人认为在使用甘露醇治疗脑出血时，应注意以下几点: 1、应根据病人脑水肿严重程度使用一定量的甘露醇，随时加量，每日最大剂量不超过300g。2、应根据年龄的大小，身体状况，使用不同的剂量，对于老年人或有肾脏功能不全者，应采用25g/次为易[4]。3、静滴速度不宜过快，一般以10ml/分为宜。在使用甘露醇时可加用肾必胺等药物，以缓解甘露醇对肾脏的毒性作用。4、严密观察尿量、尿色及尿常规变化并及时监测水、电解质与肾功能，一旦发现异常要及时纠正，必要时停用甘露醇，改用速尿。5、有条件应做血渗透压监测，当血渗透压>310mmol/L，可出现水、电解质紊乱;>350mmol/L可引起细胞内脱水和ARF;>375mmol/L细胞代谢中断，酸中毒甚至死亡;6、肾衰时，甘露醇总量不应超过25—50g。实验研究指出，多次使用甘露醇后，有使血肿扩大的危险，已得到MRI证实。原因[5]可能是:1、甘露醇在血液中很快清除，多次使用无聚集作用，而在脑组织特别是脑水肿区有明显的聚集作用，随着甘露醇使用次数的增加，其血液浓度并无增加，而脑组织浓度增加，BBB两侧渗透梯度减小，甚至形成逆向渗透梯度，加重脑水肿。2、由于缺血、缺氧，钠、钾、氯离子泵的能量ATP很快耗竭，泵功能衰竭，细胞内钙、钠、氯、水潴留，而致细胞肿胀，形成细胞毒性水肿，随着缺血时间延长，BBB[6]可遭破坏，毛细血管通透性增加，血浆蛋白和水份外溢至细胞间隙，形成血管源性水肿。因此建议对于急性脑出血性脑水肿患者使用甘露醇应给予半量(0.5g/kg),间隔6h一次,(因为实验表明:甘露醇降颅压的最大效应在用药后30—40min[7]，其作用可持续6h)，连续使用一般不超过5次。 但对于高血压性脑出血患者的治疗要特别注意[8]，石义亭等人认为，对于高血压性脑出血患者，轻度脑压增高，可能对早期血肿扩大有一定预防作用，不适当的降低脑压可能会导致压力止血作用下降，诱发血肿扩大。甘露醇还可使血肿以外的脑组织脱水，致使血肿与脑组织 7 间的压力梯度增大，促使早期血肿扩大;另外甘露醇还可能会通过破裂及渗透性增强的血管，渗漏至血肿周围，通过渗透作用，使血肿进一步增大。因此，其认为，对于高血压性脑出血患者，如脑压增高不突出，尤其发病在24h内者，不宜盲目使用甘露醇等脱水利尿药物，以免使血肿扩大，加重病情[9]。对于重症患者，脑压增高明显，甚至有脑疝征象者，一方面需大量使用甘露醇、速尿等药物，另一方面应尽可能清除血肿。 1(2 甘露醇对急性外伤性颅内血肿的治疗 笔者认为对于颅内少量出血，颅内压尚处于代偿期的颅脑损伤病人，过早使用甘露醇只会暂时减轻颅内压增高的症状，但有可能使血肿量增大的危险。因为在颅脑损伤导致颅内血管破裂出血后，损伤血管周围脑组织的弹性阻力和因颅内血肿或脑水肿而增高的颅内压均对损伤血管产生压迫止血作用，有利于血小板粘附于血管内膜下形成血栓，使出血停止[10]。过早使用甘露醇时，其通过在血液与脑组织之间建立渗透梯度，使脑组织间隙的水份透出血脑屏障进入血液，而降低颅内压，同时也扩大了血容量，降低了血液粘稠度，并暂时增加脑血流量，实验研究发现给予动物静脉注射1g/kg体重甘露醇后10分钟，脑血流粘滞度降低23%，75分钟脑血流速度加快10%，同时脑动脉扩张12%。另外，甘露醇的脱水作用还能降低脑组织弹性阻力，以上因素均对止血过程产生不利影响，因此，当损伤血管尚未形成牢固的止血栓，完成止血过程时，甘露醇的使用会使止血过程延长，出血量增加。于广杰[11]等人通过对42例颅内少量出血患者进行CT追踪观察后提出，符合保守治疗的颅内血肿病人或轻、中度脑挫裂伤病人，应在受伤10h后开始应用甘露醇，此时颅内损伤血管已完成凝血过程，可避免血肿增大危险。 1(3 甘露醇在失血性休克中的应用 在失血性休克时应用25%高渗甘露醇能够在短时间内以少量液体输入达到迅速扩容与改善血循环的目的[12]。它通过浓度梯度原理使肺间质水回流至血管，降低肺间质含水量，有效地防止了过去采用大量等渗晶体液抗休克所引起的肺水肿。同时甘露醇的扩容效应和渗透性利尿作用可提高肾血流量，维持足够的尿量，从而可预防急性肾功能衰竭。此外休克的分子水平研究表明，在抗休克时不仅要注重恢复血循环，更应注重保护细胞功能。甘露醇可清除氧自由基，抑制TXA2的合成，从而稳定细胞膜，防止休克恶化。小剂量高渗甘露醇能快速升高失血性休克动物及人血压，其作用机理[13]是渗透梯度使体内液体的快速流动而致血容量的升高，激素释放;血液流动性的增高，自发性动脉舒缩活动的再建也起到积极的作用。其对微循环的影响、可能的免疫上调作用及对某些如淋巴细胞基因的表达调控是目前机制研究的最新进展[14]，吴芹[15]等人也证实，甘露醇能对抗休克时再灌注中OH生成所引起的副作用提供了实验室依据。 1(4 甘露醇在降温治疗中的应用 超高热是一种严重的急症，其起病急骤，易引起脑水肿、心力衰竭及呼吸衰竭等多器官功能障碍，除积极治疗原发病外，在2h内能否将体温降至38.5?以下是抢救成功的关键。肖胜捷[16]等人用4?甘露醇以5ml/Kg体重的剂量静滴治疗高热、超高热患者118例结果显示:75%的患者能在1h内起效，最迟不超过12h，而且对常规降温无效者仍能收到满意的效果，其降温机理可能是:1、冷甘露醇直接降低血液温度(即体温);2、通过高渗性利尿排出部分热量;3、解除脑水肿，预防或抑制了中枢性高热的产生;4、清除因发热而引起的自由基，特别是OH，有利于机体的康复，因此认为冷甘露醇静滴可作为超高热的降温首选方法。 1(5甘露醇在癌痛止痛中的应用 疼痛是急诊患者中最常见的症状，特别是中晚期癌症病人中疼痛是主要症状，虽然阿片类 8 药物可以较好地解除病人痛苦，但是不管通过什么途径给药都能向头部扩散，刺激脑干细胞而抑制呼吸并出现恶心、呕吐。康连春[17]等人应用20%甘露醇250ml静滴3—7d，每次输液时间在1.5—2h，治疗重度癌痛患者108例，有70%患者由5—6级缓解至1—2级，疼痛缓解时间多数可以直到患者死亡，而且由于静滴速度慢，患者未出现脱水及电解质失衡等副反应，其止痛机理可能是:1、长时间应用甘露醇可使癌细胞脱水，使其代谢生长缓慢，瘤体缩小，减轻对周围神经的压迫;2、甘露醇可清除氧自由基，减少致痛物质;3、甘露醇能抑制疼痛内源性神经递质或调质的活性，或将这些物质清除，或是改变致痛的阳离子与某些蛋白质带有的阴离子的亲和力，改变感受器的膜电位;4、甘露醇能抑制肿瘤损伤神经所引起的神经瘤状突起异常传导，从而减轻顽固性疼痛。但甘露醇的止痛机理尚不完善，有待进一步研究。 1(6治疗顽固性心绞痛 随着人口老龄化，心绞痛将是急诊科重要的常见病，用20%甘露醇250ml静滴，10—15滴/分，7天为一疗程治疗顽固性心绞痛，效果显著。因为在心肌缺血/再灌注时，注入甘露醇可减轻内皮细胞肿胀和降低冠状动脉阻力，尤其对经扩冠解痉等常规处理无效的心绞痛患者，尤为有效[18]。 1(7治疗粘连性肠梗阻 方法是先行常规胃肠减压，吸净胃内滞留物，以降低梗阻近端压力，然后自胃管内灌注20%甘露醇250ml，而后胃管闭合，观察肠鸣音及腹痛情况，一般于灌入20分钟后出现肠鸣音增强，病人于6—12小时内多次排便，症状缓解，腹痛消失。24小时后拔出胃管，继续用甘露醇125ml口服，4 小时1次，共服2次。使用中须仔细观察病情变化，若用药后肠鸣音高调伴剧烈持续性腹痛，位置较固定，并触及包块，应尽早手术治疗。 1(8治疗急性肾功能衰竭 对已发生急性肾功能衰竭患者，经使用各种利尿剂无效后，应立即改用速尿100—200mg加于5%葡萄糖液100ml快速静滴，同时口服20%甘露醇250—500ml，1—2h内服完，每日2—3次。重症每日4—6次，必要时可插胃管灌注。其机理[19]是:甘露醇为高渗利尿剂，大剂量口服后，经肠腔中形成高渗环境，造成肠粘膜毛细血管间的渗透压差，同时急性肾功能衰竭期，毛细血管受各种血管活性物质和毒性代谢产物的影响而引起通透性增加，这样便促使组织间液和腹腔血管内水份容易向肠内转移，甘露醇的导泻便有效地代替了肾脏的排尿。当然治疗过程中要注意监测并随时调整体液酸碱度和电解质的平衡。 1(9用于急性中毒时的导泻 口服甘露醇胃肠道吸收极少，在肠腔内能迅速提高其渗透压，产生明显的导泻作用。方法是:彻底洗胃后经胃管注入20%甘露醇250—500ml，观察组多在用药30min—12h内出现排便，排便次数1—6次，均为稀水样便，皆无腹痛等不良反应。因此，甘露醇可作误服中毒，尤其是急性有机磷中毒病人导泻的首选药物[20]。 1(10治疗急性胰腺炎 方法:在综合治疗的基础上，加服甘露醇125ml，6h1次，2天后，腹痛缓解和腹泻严重则减为80ml，每8h1次，共用4天。机理:口服利胆，促进胰液分泌。通过高渗性导泻，带走肠腔内的胰酶，从而减轻临床症状和体征[21]。 2甘露醇的不良反应及注意事项 快速滴注可致一时性头痛、眩晕、胸痛、视力模糊、畏寒及注射部位疼痛等，长期大剂量使用可致低血钠症和肾小管损害，甚至可致急性肾功能衰竭、慢性心功能不全，体质虚弱，因脱水而致尿少者要慎用。因此，综合上述，我们均提倡半量短期使用甘露醇，并严密监测体液平衡，以减少其副作用。 9 甘露醇的药理机制和特点，及其副作用。 20%的甘露醇是六碳多元醇，其分子量为163是尿素的三倍，PH值为5-7。为高渗透压性脱水剂，无毒性，作用稳定。 甘露醇静脉注入机体后，血浆渗透压迅速提高主要分布在细胞外液，仅有一小部分(约为总量的3%)在肝脏内转化为糖元，绝大部分(97%)经肾小球迅速滤过，造成高渗透压，阻碍肾小管对水的再吸收;同时它能扩张肾小动脉，增加肾血流量，从而产生利尿作用。所以甘露醇对机体的血糖干扰不大对患有糖尿病的患者仍可应用。由于血浆渗透压迅速提高形成了血-脑脊液间的渗透压差，水分从脑组织及脑脊液中移向血循环，由肾脏排出。使细胞内外液量减少，从而达到减轻脑水肿、降低颅内压目的。甘露醇也可能具有减少脑脊液分泌和增加其再吸收，最终使脑脊液容量减少而降低颅内压。此外，甘露醇还是一种较强的自由基清除剂，能较快清除自由基连锁反应中毒性强、作用广泛的中介基团羟自由基，防止半暗区组织不可逆性损伤而减轻神经功能损害，降低血液粘稠度，改善循环，故近年已将甘露醇作为神经保护剂用于临床[。 甘露醇的降颅压作用，不仅是单纯的利尿，而且主要在于造成血液渗透压增高，使脑组织的水分吸入血液，从而减轻脑水肿、降低颅内压。 一般在静脉注射后20分钟内起作用，2-3小时降压作用达到高峰，可维持4-6小时。常用剂量为0.25-0.5克/kg.次成人一次用量。但多年的临床实践证明，甘露醇除了能引起低钾，诱发或加重心衰，血尿、肾功不全、肾功衰竭及过敏反应外还具有下列并发症: ?使脑水肿加重:甘露醇脱水降颅压有赖于BBB的完整性，甘露醇只能移除正常脑组织内的水分，而对病损的脑组织不仅没有脱水作用，而且由于血脑屏障破坏，甘露醇可通过破裂的血管进入病灶区脑组织内，造成病灶内脑水肿形成速度加快，程度加重。对于脑缺血患者，由于缺血区血管的通透性增强，甘露醇分子易由血管内进入缺血区细胞间隙，同时由于甘露醇不能够被代谢，过多的积聚导致逆向渗透，从而使缺血区水肿加重。临床动物试验也证实5次以前有降低脑压，减轻脑水肿作用。5-7次后水肿反而加重。 ?颅内压反跳明显:当血液内的甘露醇经肾脏迅速排出后血液渗透压明显降低从而使水分从血液内向脑组织内移动颅内压重新升高。 ?颅内再出血加重:以往的观点认为脑内出血是一个短暂的过程大约为30-40分钟，随着血凝块的出现而停止;但随着影象学的不断发展和CT、MRI应用于临床后发现，大约有38%的脑出血患者的血肿在发病后24小时内，尤其是在6小时内继续扩大其扩大范围是约为33%。除了与机体本身的因素外，主要与不恰当的使用甘露醇有关。甘露醇造成再出血的主要原因为?甘露醇使血肿外的脑组织脱水后，可使血肿-脑组织间的压力梯度迅速加大，脑组织支撑力下降，从而使早期血肿扩大;?另一方面由于甘露醇将脑组织液迅速吸收入血液内发生短时的高血容量，使血压进一步升高，加重活动性脑出血。 其脱水剂的应用原则是: (1)根据病人的临床症状和实际需要，决定脱水剂的用量和用法。并密切观察颅内压的动态变化，调整治疗，做到有效控制，合理用药。 (2)有意识障碍者，提示病灶范围较大，中线结构已受影响，可给予20%甘露醇125毫升，静脉滴注，q4-6h，并观察病情和意识障碍的动态改变，注意用药后症状是否缓解，以便调整用量和用药间隔时间。 (3)若病人昏迷程度加深，腱反射和肌张力逐渐降低，出现对侧锥体束征或去大脑强直样反应时，为病灶扩大或中线结构移位加重的征象。除应给予20%甘露醇250毫升静脉滴注，进行积极的脱水治疗外，并应加用速尿40mg,并可短期内加用地塞米松10,20毫克静脉滴注，每日1,2次，以上两药可同时或交替应用。 10 (4)临床症状较轻，病人神志清楚，无剧烈头痛、呕吐，眼底检查未见视乳头水肿者，尤其是腔隙性脑梗死或小灶脑梗死可暂不用脱水剂。 (5)脱水剂一般应用5,7天。但若合并肺部感染或频繁癫痫发作，常因感染、中毒、缺氧等因素，而使脑水肿加重，脱水剂的应用时间可适当延长。 应用脱水剂的过程中，既要注意是否已达到了脱水的目的，又要预防过度脱水所造成的不良反应，如血容量不足，低血压，电解质紊乱及肾功能损害等 总 结 1:用药时机 不推荐甘露醇用作预防脑水肿。 对甘露醇的使用时机还没有统一的观点,还有待于大规模的前瞻性研究。 随着CT和MRI的广泛应用,发现血肿明显扩大的患者比例较高。血肿的扩大至少与血压增高的程度、凝血功能、出血部位以及血肿形态等因素有关。而一旦怀疑有活动性出血,甘露醇的使用应十分谨慎。因为甘露醇使血肿以外的组织脱水后,可使血肿-脑组织间的压力梯度迅速增大,从而促使血肿扩张或加重活动性出血,导致临床症状恶化。有人建议脑出血患者首次CT检查后应采取积极的,维持患者的生命体征,严密观察病情变化,24,48小时后复查CT。若病情及血肿大小均稳定,则可使用甘露醇等渗透性药物,以帮助减轻脑组织水肿。目前,对甘露醇的使用时机还没有统一的观点,还有待于大规模的前瞻性研究。我们认为对脑出血患者甘露醇的应用时机,应考虑患者病情及血肿的大小及部位等,注意个体化。 对于脑出血:这个时间窗应是指从血管破裂出血开始到形成凝血栓子不再出血为止。在这段时间内应用甘露醇是危险的。因为高渗的甘露醇会逸漏至血肿内，血肿内渗透压随之增高，加剧血肿扩大，对脑细胞损害加重，并有可能酿成恶果。一般6h后使用，但不能一概而论，要根据具体情况。只要有活动性颅内出血，甘露醇应用就是禁忌。 2:滴速问题 滴速越快，血浆渗透压就越高，脱水作用就越强，疗效会越好。然而要注意患者的基础疾病。有心功能不全、冠心病、肾功能不全的患者，滴速过快可能导致致命疾病的发生。短暂的血容量升高可能引起急性心功能不全;过多的利尿可导致有效血容量不足，可引起血粘稠度增高，会引起急性心肌梗死、脑梗塞。过快的滴速可能对肾功能有损伤作用。一般要求在20min内滴完。要根据每个患者的不同情况而定。 3:用量问题 甘露醇作为降颅压药应用于临床由来已久,但对其用药剂量尚有争论,目前有以下几种观点: 1使用甘露醇主张大剂量1.0g/kg。Wise等曾认为大剂量1.0g/kg为有效剂量,有效时间为4,6小时。用***犬实验,通过监测颅内压发现甘露醇降颅内压最佳剂量亦为1.0g/kg,但有效时间90,120分钟。他们认为对重症颅内压升高的患者,如需要迅速有效地降低颅内压时,甘露醇剂量以1.0g/kg为宜,用药时间应在120分钟内重复给药。但也有人认为,甘露醇的剂量最大只能达每6小时1g/kg,没有必要再加大剂量或缩短用药间隔,超过此剂量不能增加脱水作用,而只能增加副作用。 2有人主张使用小剂量甘露醇(0.2,0.5g/kg)。认为小剂量甘露醇降低颅内压作用与大剂量相似, 且可避免严重脱水、渗透失衡以及在大剂量时发生甘露醇外渗。临床观察均发现采用0.5g/kg的小剂量甘露醇治疗急性脑血管病,疗效与大剂量相仿,且无毒副作用发生。采用首剂甘露醇0.75g/kg,以后每2小时给0.25g/kg或直到血浆渗透压超过310mOsm/L,这种有规律和频繁使用甘露醇,颅内压变化较平稳。目前多数学者认为,急性脑血管疾病患者往往合并心肾功能的损害,大剂量甘露醇使肾血管收缩增加心肾负担。小剂量甘露醇扩容,利尿,扩张肾血管,对肾脏有保护作用,且小剂量甘露醇降颅压作用与大剂量相似,因此小剂量甘露醇治疗急性脑血管疾病是安全有效的 11 用量小脱水降颅压作用就小，用量大、滴速快其副作用就相应增高。应根据患者的具体情况认真对待。小灶出血，可用20%的甘露醇125,150ml较快速静滴，每日2次或q8h。比较大的出血灶或严重的缺血性脑水肿可用到125-250ml q4-8h。并要考虑其基础疾病。有心功能不全、冠心病、肾功能不全倾向的要慎用。并根据不同情况适当加用速尿或/和白蛋白。如果患者有明显的心，肾疾病应优选速尿。一部分动物试验证明125ml与250ml其脱水作用无明显差异，但也有试验表明剂量大者脱水作用有一定程度的增加，有量效关系。最佳能够使病人血浆渗透压300-320mOsm/L之间 4:使用多长时间 一般7?3天，个别严重者14?3天 5:甘露醇的反跳机理及防范措施 甘露醇的半衰期为(1.23?0.22)h,分布容积(Vd)为426.79ml,药物动力学特性表现在体内消除快,分布不很广泛。蔡明虹等[11]研究表明,脑脊液中甘露醇的排出比血清中甘露醇的排出慢,甘露醇可以透过血脑屏障,并在脑脊液中滞留,当血中甘露醇浓度降低时,脑脊液中甘露醇仍保持较高浓度,形成新的渗透梯度,从而引起脑压反跳。反跳时间多在给药后1小时。进一步的研究发现,高剂量组(760mg/kg)用药1,1.5小时后出现不同程度的反跳现象,测脑脊液中甘露醇浓度(0.91?0.64)mmol/L;而低剂量组(400mg/kg)无反跳现象,脑脊液中甘露醇浓度较低为(0.65?0.53)mmol/L,且脑压下降百分率优于高剂量组。颅内高压患者静注甘露醇降脑压时,剂量以400mg/kg,输入速率不要超过50mg/(kg•min)为宜,这样既可达到最佳降压效果,又可防止脑压反跳。 12