细胞免疫疗法04218

细胞免疫疗法04218 细胞免疫疗法 定义 细胞免疫治疗是一种新兴的、具有显著疗效的肿瘤治疗模式，是一种自身免疫抗癌的新型治疗方法。它是运用生物技术和生物制剂对从病人体内 采集的免疫细胞进行体外培养和扩增后回输到病人体内的方法，来激发，增强机体自身免疫功能，从而达到治疗肿瘤的目的。生物免疫治疗是继手术、放疗和化疗之 后的第四大肿瘤治疗技术。 分类 NK细胞 NK细胞即自然杀伤细胞，它是人体防御体系的第一道屏障。它通常处于休眠状态，一旦被激活，它们会渗透到大多数组织中攻击肿瘤细胞和病毒感染细胞。NK细胞是人体先天免疫的核心组成部分，是肿瘤细胞免疫的基础。 由于NK细胞的杀伤活性无MHC限制，不依赖抗体，因此称为自然杀伤活性。NK细胞作用于癌细胞后杀伤效果出现早， 在体外1小时、体内4小时即可见到杀伤效应。同时NK细胞弥补了细胞毒性T淋巴细胞在杀伤肿瘤细胞时必须识别MHC-I类分子，而无法杀伤此类分子阴性的 肿瘤细胞的缺陷。 NK细胞的特点 ?、NK 细胞是人体内抗癌活性最强的细胞，可直接识别、杀死癌细胞，抑制肿瘤的生长及扩散; ?、NK 细胞会通过其分泌的因子抑制肿瘤附近新血管的增生，限制肿瘤生长; ?、NK 细胞可直接改善并调节患者的免疫力及神经系统，间接提高患者之生活品质; ?、NK 细胞会分泌多种细胞因子，减少患者疼痛，间接提升生活品质; ?、NK 细胞治疗无副作用。 CIK细胞免疫治疗 继淋巴因子激活杀伤细胞(LAK)、浸润肿瘤淋巴细胞(TIL)、及CD3单抗激活的杀伤细胞(CD3AK)后，细 胞因子诱导的杀伤细胞(cytokine induced killer ,CIK) 的杀瘤作用日益受到重视。CIK细胞最早是1991年由美国斯坦福大学Schmidt Wolf等首次报道。他们发现在多种细胞因子(γ-干扰素、CD3单抗、白介素-1和白介素-2)作用下，外周血淋巴细胞可以被定向诱导并大量增值成为肿 瘤杀伤细胞。 细胞因子诱导的杀伤(CIK) 细胞是人外周血中单个核细胞在体外经多种细胞因子刺激后获得的一群异质细胞。它具有增殖能力强、杀瘤活性高和杀瘤谱广、临床应用不良反应小的特点。是肿瘤过继兔疫治疗中更为有效的杀瘤效应细胞。 作为一种新型的免疫活性细胞，CIK细胞是将人外周血单个核细胞在体外用多种细胞因子共同培养一段时间后获得的一群 异质细胞，具有T淋巴细胞强大的抗瘤活性和非主要组织相容性复合体(major hismcompatibility complex, MHC) 限制性杀瘤的优点，CD3+、CD56+、T淋巴细胞是CIK群体中主要效应细胞，解放军261yiyuan的专家指出，与其他过继性免疫治疗细胞相比，具有增殖速度更快、杀瘤活性更 高、杀瘤谱更广等优点。 DC+CIK细胞免疫治疗 DC+CIK(或DC/CIK)是指与DC细胞共培养的CIK细胞。细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokine-induced killers,CIK)是一类抗肿瘤抗病毒效应细胞，能在体外被诱导并大量增殖。树突状细胞(dendritic cell,DC)是有效的专职抗原提呈细胞，成熟的DC可以通过?型组织相容性抗原(MHC-?)等途径提呈肿瘤抗原，有效抵制肿瘤细胞的免疫逃逸机制。CIK细胞和DC细胞是细胞免疫治疗的2个重要组成部分，两者联合可确保高效的免疫反应。 将CIK细胞和同源DC细胞共培养后即可获得DC-CIK细胞。它既可促进DC细胞的成熟，更能促进ClK的增殖， 并加强其抗肿瘤活性。DC细胞是机体免疫应答的始动者，能够诱导持久有力的特异性抗肿瘤免疫反应;CIK细胞可通过非特异性免疫杀伤作用清除肿瘤患者体内 微小残余病灶，所以负载肿瘤抗原的DC与CIK的有机结合(即DC-CIK细胞)能产生特异性和非特异性的双重抗肿瘤效应。在CIK细胞免疫治疗的基础 上，进一步提高了治疗的特异性和有效性。 DC+CIK细胞免疫治疗技术优势 1、各种免疫原性强的肿瘤患者(包括和黑色素瘤、肾癌、前列腺癌、肺癌、膀胱癌、胃癌、鼻咽癌等)及慢性血液系统恶性疾病患者; 2、原发灶祛除后(手术、放疗)，可应用细胞免疫治疗预防复发和转移; 3、肿瘤广泛转移，无法进行手术者，可以与化疗配合使用;在化疗间歇期应用细胞免疫治疗可以尽快恢复机体受损的免疫功能，与某些化疗药物联合应用还可同时增加化疗与免疫治疗的效果。某些免疫细胞如NK细胞和T细胞等对产生耐药基因的肿瘤细胞仍有杀伤作用。 4、对放化疗不敏感者或无法耐受的肿瘤患者;部分不适宜做手术、介入治疗和其他治疗的晚期肿瘤病人进行细胞免疫治疗 可以提高病人的免疫功能，改善生命质量，延长带瘤生存期;部分病人通过大剂量综合性细胞免疫治疗可明显减少肿瘤的体积，争取手术或其他治疗机会，少数晚期 肿瘤病人通过细胞免疫治疗后也能达到部分或完全缓解。 EAAL细胞免疫治疗 EAAL，是扩增活化的自体淋巴细胞的英文Expanding Activated Autologous Lymphocytes的缩写，是在传统的抗CD3抗体和IL-2体外扩增活化淋巴细胞方法的基础上，开发的一种新的肿瘤细胞免疫治疗方法。这种方法所扩 增的细胞主要为杀伤性淋巴细胞，其中主要成分为CD8+的杀伤性T淋巴细胞和NK细胞，CD8+ T淋巴细胞为机体最主要的抗肿瘤淋巴细胞群体，其中含有识别肿瘤抗原的特异性杀伤性T细胞，对肿瘤细胞进行特异性的杀伤;而NK细胞对HLA达下调的肿 瘤细胞有直接的杀伤作用。 胞技术是治疗肿瘤和慢性传染性病毒感染的细胞免疫治疗方法之一。EAAL细 EAAL治疗效果与回输次数、患者病情及 个体差异等因素有关。日本在治疗肝癌的随机临床试验中，使用EAAL进行的免疫治疗可提高患者的无复发存活率，与无该治疗的病人相比，EAAL治疗组肝癌 术后复发率降低18%，复发的危险率减 止有2134例不同系统的肿瘤患者参加了这少了41%。日本和韩国截止到2004年为 项治疗，其中完全缓解的患者为 5%，部分缓解的患者是17%，长期病情稳定的患者16%。患者的临床总受益率大约为38%。EAAL治疗可能控制肿瘤生长，延长患 质量。治疗副作用很小。 者生命，改善病人生存 目前尚未见由于EAAL治疗引起的明显不良反应或导致死亡的病例。回输细胞是患者自身淋巴细胞，因此，没有免疫排斥反应。 优势 在各种肿瘤免疫治疗方法中，细胞免疫疗法因具有以下的优点而受到人们的重视，为近十多年肿瘤免疫治疗中十分活跃的研究领域: (1)免疫细胞在体外处理，可绕过体内肿瘤免疫障碍的种种机制，从而选择性地发挥抗肿瘤免疫反应。如新鲜分离的肿瘤 浸润性淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocyte，TIL)往往缺乏抗肿瘤效应，而在体外一定条件下培养一段时间后可恢复特异性抗肿瘤作用;在体外培养条件下，肿瘤抗原特异性耐受的 免疫细胞可被逆转。 (2)免疫细胞的活化及效应过程往往由一些细胞因子介导，而基因工程可大量克隆不同的细胞因子，也可大量克隆肿瘤抗原或多肽，这使体外活化扩增大量的抗肿瘤免疫细胞更为可行方便。 (3)免疫细胞的体外活化扩增可避免一些制剂体内大量应用带来的严重毒副作 用，如:IL-2、TNF-α、IL- 4、IL-7、IL-12等具有抗肿瘤作用，抗CD3单克隆抗体(MabCD3)的体内应用可激活T淋巴细胞，但这些制剂由于其复杂的多种作用，在体内大 量应用可导致严重的甚至致死性副作用，这也是这些因子难以被批准临床使用的重要原因，而在体外操作可避免这些副作用。 (4)已能在体外大量扩增自体或异基因的抗肿瘤免疫细胞，其数量大于肿瘤疫苗在体内激活的效应细胞数，一些体外培养 的免疫细胞已进入临床治疗。实验显示肿瘤疫苗在体内应用可增加体内的肿瘤特异性CTL数量，但到一定时候，体内的CTL到达平台期而不再增加，这主要由体 内存在的特异性及非特异性免疫调节网络限制了CTL克隆的扩增。而在体外培养可突破此调节网络，大量扩增免疫效应细胞。