伐昔洛韦的工艺设计

伐昔洛韦的工艺设计 ( 1 目 录 伐昔洛韦的工艺设计 .................................................................................................... 4 前 言 .......................................................................................................................... 5 1 概述 ................................................................................................................................... 6 1.1 产品名称、化学结构、理化性质 ....................................................................... 6 1.1.1产品名称 ........................................................................................................ 6 1.1.2化学结构 ........................................................................................................ 6 1.2 产品的质量标准及临床用途 ............................................................................... 6 1.2.1质量标准 ........................................................................................................ 6 1.2.2 临床用途 ....................................................................................................... 6 1.3 原料的质量标准 ................................................................................................... 7 1.4包装规格和贮藏要求 .............................................................................................. 7 1.4.1成品的包装规格： ........................................................................................ 7 1.4.2 贮藏要求 ....................................................................................................... 7 1.5中间体、半成品的质量标准和检验方法 .............................................................. 7 2 工艺说明 ....................................................................................................................... 8 2.1 工艺路线的设计 ..................................................................................................... 8 2.2 工艺流程框图 ......................................................................................................... 9 2.3生产工艺叙述 .......................................................................................................... 9 2.3.1 酯化反应 ..................................................................................................... 9 2.3.2 氢化反应 ................................................................................................... 10 3 物料衡算 ....................................................................................................................... 10 3.1设计任务要求 ........................................................................................................ 11 3.2 酯化反应的物料衡算的物料衡算 ....................................................................... 11 3.2.1 流程图 ......................................................................................................... 11 3.2.2 原料质量标准和配比 ................................................................................. 11 3.2.3 化学反应方程式 ......................................................................................... 12 3.2.4 计算过程 ..................................................................................................... 12 3.2.5物料衡算表 .................................................................................................. 13 3.3 氢化反应的物料衡算 ........................................................................................... 13 3.3.1 流程图 ......................................................................................................... 13 3.3.2 原料质量标准和配比 ................................................................................. 13 3.3.3 化学反应方程式 ......................................................................................... 14 3.3.4 计算过程 ..................................................................................................... 15 3.3.5物料衡算表 .................................................................................................. 16 4 设备选型 ......................................................................................................................... 17 4.1 主要设备的选取 ................................................................................................... 17 4.1.1酯化反应工段 .............................................................................................. 18 4.1.2 氢化反应工段 ......................................................................................... 1817 4.2 辅助设备的选取 ................................................................................................. 19 4.2.1 酯化反应辅助设备的选取 ......................................................................... 19 2 4.2.2 氢化反应辅助设备的选取 ......................................................................... 19 5 车间布置 ....................................................................................................................... 20 5.1 简述 ....................................................................................................................... 20 5.2 厂房布置 ............................................................................................................... 21 5.3 车间设备布置 ....................................................................................................... 21 5.4 GMP与“精烘包”工序设计 ................................................................................... 22 6 岗位操作工时安排与年产量 ....................................................................................... 23 6.1 操作工时与生产周期 ........................................................................................... 23 6.1.1 操作工时 ..................................................................................................... 23 6.1.2生产周期 ...................................................................................................... 23 6.2 年产量 ................................................................................................................... 23 7 劳动组织 ....................................................................................................................... 23 7.1 人员总体配置 ....................................................................................................... 23 7.2 各岗位定员 ........................................................................................................... 24 8 “三废”处理及综合利用 ................................................................................................... 24 8.1 “三废”处理 ............................................................................................................. 24 8.1.1 废气的处理 ................................................................................................. 24 8.1.2 废水的处理 ................................................................................................. 24 8.2 回收利用 ............................................................................................................... 24 8.3 综合利用及“三废处理”一览表 ............................................................................ 25 9 劳动保障和安全生产 ................................................................................................... 25 9.1 安全综述 ............................................................................................................... 25 9.2 车间安全生产原则 ............................................................................................... 26 9.3 个人防护守则 ....................................................................................................... 26 9.4 安全用电 ............................................................................................................... 27 9.5 一般生产区 ........................................................................................................... 27 9.6 精烘包 ................................................................................................................... 27 10 工程经济 ....................................................................................................................... 28 10.1原料消耗定额 ...................................................................................................... 28 10.2 经济技术指标 ..................................................................................................... 28 结 束 语 ............................................................................................................................. 28 谢 辞 ............................................................................................................................... 30 参 考 文 献 ....................................................................................................................... 31 附录?带控点的工艺流程图 ........................................................................................... 32 附录? 车间平面布置图 ................................................................................................... 32 附录? GMP车间平面布置图 .......................................................................................... 32 附录? 搪玻璃闭型反应罐装配图 ................................................................................. 32 3 本设计介绍了年产10吨伐昔洛韦的工艺设计。其工艺路线采用以阿昔洛韦为原 料，经过酯化反应，氢化反应制得成品。其中酯化反应的产率为90%，氢化反应的产 率为90%。 工艺设计内容主要包括伐昔洛韦的产品概述，工艺路线论证，全流程物料衡算， 设备选型与计算，车间布置设计，安全生产与“三废”处理及其综合利用，工程经济等 内容。 【关键词】:伐昔洛韦；酯化反应；氢化反应；合成；物料衡算；设备选型；车间布 置设计 A TECHNOLOGICAL DESIGN FOR VALACYCLOVIR ABSTRACT This design introduced the technological design of yearly 10 tons.Its technological route, by use of the raw material of acyclovir in eleven steps, include esterification ,hydrogenation . The esterification yield is 90%, the hydrogenation yield is 90%. This design content mainly includes the product description of Valacyclovir , the technological route proof, the entire flow-sheet material balance, the lectotype of equipment and calculation, workshop arrangement design, safety in production and "three wastes" processing and its comprehensive utilization, engineering economy and so on. 【KEY WORDS】: valaeyclovir;esterification；hydrogenation；synthesis; Material balance; The lectotype of equipment; Arrangement design of the workshop 4 本设计为年产10吨伐昔洛韦的工艺设计。盐酸伐昔洛韦(valacyclovir hydrochloride，1），化学名为L-缬氨酸2-[(2-氨基-l，6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙酯盐酸盐，系阿昔洛韦L-缬氨酸酯盐酸盐，由英国GlaxoSmithKline公司研制，1995年获得美国FDA批准上市，临床主要用于治疗水痘带状疱疹及I型、II型单纯疱疹病毒感染，包括初发和复发的生殖器疱疹病毒感染。本设计有10章，包括了产品概述，工艺说明及流程设计、物料衡算、设备选型、车间布置设计、岗位操作要点及工时安 排、劳动组织、“三废”处理及综合利用、劳动保障和安全生产、工程经济、结束语， 以及绘制一系列相关的工艺图，其中包括四张CAD图，即全流程带控制点的工艺流程 图，车间的平面布置图，GMP车间平面布置图和搪玻璃闭型反应罐的装配图各一张。 本设计为初步设计，是对我大学四年所学的专业知识的一个总结。我的设计思路 如下：伐昔洛韦的工艺设计采用间歇操作过程，物料衡算以一批投料量作为计算基准， 根据的资料上的配料比，进行其它原料，中间产品及成品量的计算；设备选型是在物 料衡算的基础上进行选型和校核的，其公用的部分设备及改造新增设备见附录；车间 布置、技术安全，生产操作和人员安排、“三废”处理及综合利用、工程经济等都是以 课本、各类参考书为依据来进行设计的。本设计满足生产工艺要求、设备安装及检修 要求、土建要求、安全卫生及防腐要求，且各部分设计过程符合国家有关的法定法规。 由于我是首次接触完整的药品工艺设计工作，因此难免设计中有许多不正确或者疏漏 的地方，敬请老师批评指正！ 5 1 1.1 1.1.1 ?中文名 伐西洛韦 ?别 名 万乃洛韦 ?英文名 Valacyclovir ?汉语拼音 Faxiluowei ?化学名 L-缬氨酸2-[(2-氨基-l，6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基酯 1.1.2 ? 结构式： ?分子式：CHNO132064 ?分子量：324.34 1.1.3 本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭，味微苦；有引湿性。本品在水中易溶， 在甲醇中溶解，在乙醇中微溶，在氯仿中不溶。 1.2 1.2.1 品名：伐昔洛韦 （1） 性状：白色或类白色结晶性粉末，无臭、味微苦； （2） 含量： ?98.0%； （3） 有关物质：?2.0%； （4） 干燥失重:?8.0%； （5） 比旋度：-8.5～-11.5 1.2.2 水痘、带状疱疹及?型、?型单纯疱疹的感染，包括初发和复发的生殖器 疱疹。 6 临床上现已开始将本品用于预防和治疗免疫缺陷患者的各种疱疹病毒感 染。晚期HIV并伴有CD4淋巴细胞数量减少患者极易发生的进行性或反复发作 的皮肤粘膜疱疹病毒感染，已对ACV表现出日益增长的耐药性，成为临床上的难，改用本品后，情况得到明显改善。 1.3 [1]原料的各项标准如下表： 表1-1 原料的质量标准 原料名称 质量标准 DMF 含量?99% 阿昔洛韦 白色结晶性粉末;含量?98% DCC 白色有气味的晶体;试剂级 DMAP 白色粒状结晶性不低于99%;试剂级 CBZ-L-valine ?98.0%;工业 甲醇 无色澄明液体，略有酒精气味；?99.5%;工业 Pd /C 10% 氢气 含量?99% 溶解水 自来水 丙酮 透明液体;工业 乙酸 95% 1.4 1.4.1 ： 根据客户的要求决定 1.4.2 内衬2层塑料袋纸板桶，每个纸板桶装25公斤，在室内密封容器中保存，防湿，净重25公斤/纸板桶. 1.5 1.5.1 TLC监控方法 薄层：GF自制薄层板 254 展开剂：氯仿：甲醇 (10:5) 点样：a.反应样液； b.0.05%阿昔洛韦乙醇对照样液； 7 各点样液10ul 控制方法：在254nm荧光灯下对照观察比较，反应终点的样试液含阿昔洛韦色 点要求小于对照点。 1.5.2. TLC监控方法 薄层：GF自制薄层板 254 展开剂：氯仿：甲醇：氨水=40:20:5 点样展开，晾干，在254nm荧光灯下观察反应液中原料点酯化物消失。 2 2.1 在设计中，如果生产工艺路线不合理，不仅会影响到产品的产量和质量，同时 也会给企业造成浪费，给生产带来不便。为了找到了比较符合经济、资源等条件，而 且比较合理的工艺路线，在此做了一次工艺论证。伐西洛韦是鸟嘌呤类素物类抗病毒 药物，经查阅文献，得到以下三条工艺路线进行论证。 路线一： 阿昔洛韦先与对甲苯磺酰氯反应成酯，再与L-缬氨酸钠进行酯交换得目标产物。此法原料价廉，但反复操作也未能达到文献报道的收率水平。 路线二： 用阿昔洛韦与N-叔丁氧羰基-L-缬氨酸缩合，再在酸作用下脱保护基得到目标 产物，此法原料不易得，且酸水解时易破坏酯键，产品质量不稳定； 线路三： 阿昔洛韦先与CBZ-L-valine反应成酯，再经过氢化反应得目标产物。此法原料 价廉，而且收率高。 8 反应三原料廉价，节约成本，这对于生产效益很重要，综合考虑上述各因素，本设计 采用路线三。 2.2 DMF?酯化反应罐?阿昔洛韦 ? 加热?CBZ-L-valine DCC、DMAP ? 降至室温 ?搅拌反应30h 滤液压缩至干 ?加入甲醇，结晶，干燥 缩合物中间体 ? 甲醇?氢化罐 ?? Pd /C 搅拌 ?通入氢气5h 过滤 ?滤液浓缩至干，加水 9 过滤 ? 滤液 ?丙酮 ?95%乙酸重结晶 盐酸伐昔洛韦 2.3 2.3.1 1. 投料配比 原料 规格 重量比 备注 DMF 含量?99% 50 体积 /质量 阿昔洛韦 含量?99% 1 DCC 试剂级 2 DMAP 试剂级 0.15 CBZ-L-valine 工业 1.575 甲醇 工业 50 体积 /质量 2. 操作过程 在干燥的酯化反应釜中，将计量好的DMF用真空抽入搪玻璃反应罐中，开启搅 拌，加入计量好的阿昔洛韦 ，加热至60?，依次加入计量好的CBZ-L-valine 、DCC 、DMAP，保温30min后，降至室温，搅拌反应36小时。TLC检测反应完成。过滤，滤液减压浓缩至干。加入甲醇，加热，冷却至5?，结晶，干燥，得缩合物中间体 CBZ-L-valine-acyclovir。收率为90%。 甲醇是易燃、易挥发的有毒液体，所以工作时要做好防护。 2.3.2 1. 投料配比 原料 规格 重量比 备注 缩合物中间体 自制 1 甲醇 工业 37.5 体积 /质量 Pd /C 10% 0.125 氢气 含量?99% 通入5小时 溶解水 自来水 5 体积 /质量 丙酮 工业 35 体积 /质量 10 乙酸 95% 2. 操作过程 将上步缩合物中间体加入装有计量好的甲醇的氢化罐中，加入计量好的Pd /C，开 搅拌，常压通入氢气，反应5小时，过滤，将滤液浓缩至干，加入计量好的水，过滤， 除去微量不溶物。将计量好的丙酮加入上述滤液中，固体析出，过滤，用95%乙酸重 结晶。收率为90%。 由于用到氢气，所以工作时间注意防火。 3 【注】：?衡算标准：采用间歇操作，以每批投料量为基准； ?计算单位：Kg 3.1 设每批反应投入原料阿昔洛韦的量为53.55Kg，中间体缩合物的产率为90%，氢 化反应及精致得到目标产物伐昔洛韦的产率为90%。 总收率为81%。 每批投料生产的成品伐昔洛韦量为： 62.5 Kg 3.2 3.2.1 DMF ? ?阿昔洛韦 酯化反应釜 ? ?CBZ-L-valine 加热 DCC、DMAP ? ? 保温30min 降至室温 ? ?搅拌反应30h 滤液压缩至干 11 ? ?加入甲醇，结晶，干燥 缩合物中间体 3.2.2 表3-1：各原料质量标准和配比表 原料名称 投料量（Kg） 规格 重量比 DMF 2528.90 含量?99% 50×0.9445 阿昔洛韦 53.55 含量?99% 1 DCC 107.10 试剂级 2 DMAP 8.03 试剂级 0.15 CBZ-L-valine 84.34 工业 1.575 甲醇 2120.58 工业 50×0.792 总计 4902.5 【注】：投料量按纯量计。 3.2.3 CBZ-L-valine 阿昔洛韦 缩合物中间体 分子量 225 251 458 3.2.4 设本步反应的转化率为90%，其它各步操作损失不计，总收率为90%。 总的进料为4902.5Kg。 缩合物中间体的产量为53.55?225×458×90%=98.10Kg 剩余阿昔洛韦：53.55×（1-90%）=5.355Kg 消耗CBZ-L-valine:53.55?225×251×90%=53.764Kg 剩余CBZ-L-valine： 84.34-53.764=30.576Kg 12 生成水的量：53.55?225×18×90%=3.86Kg 假设溶剂，反应助剂的回收率均为98%。 那么DMF、DCC、DMAP、甲醇的回收量分别为 2528.90×98%=2478.32Kg 107.10×98%=104.95Kg 8.03×98%=7.87Kg 2120.58×98%=2078.17Kg 所以废液量 = 4902.5-53.55-84.34-2478.32-104.95-7.87-2078.17+3.86=99.16Kg 进料 出料 名 称 质量（Kg） 质量% 名 称 质量（Kg） 质量% DMF 2528.90 51.58 缩合物中间体 98.10 2.00 阿昔洛韦 53.55 1.09 阿昔洛韦 5.355 0.11 DCC 107.10 2.18 CBZ-L-valine 30.576 0.62 DMAP 8.03 0.16 DMF 2478.32 50.55 CBZ-L-valine 84.34 1.72 DCC 104.95 2.14 甲醇 2120.58 43.27 DMAP 7.87 0.16 甲醇 2078.17 42.40 废液 99.16 2.02 总计 4902.5 100 总计 4902.5 100 3.3 3.3.1 缩合物中间体 ? ? 甲醇 氢化罐 ? ? ? Pd /C 搅拌 ?通入氢气，5h ? 过滤 ?滤液浓缩至干，加水 ? 13 过滤 ? ?丙酮 滤液 ?95%乙酸重结晶 盐酸伐昔洛韦 3.3.2 表3-2：各原料质量标准和配比表 原料名称 投料量（Kg） 规格 重量比 98.10 缩合物中间体 自制 1 2913.57 甲醇 工业 37.5×0.792 12.26 Pd /C 10% 0.125 490.50 溶解水 自来水 5×1.0 2705.60 丙酮 工业 35×0.788 0.39（仅指消耗的） 氢气 含量?99% 总计 6220.42 3.3.3 缩合物中间体 分子量 458 14 伐昔洛韦 324 3.3.4 设本步反应的转化率为90%，其它各步操作损失不计，总收率为90%。 进料为上步缩合物中间体98.10Kg。 伐昔洛韦的产量为：98.10?458×324×90%=62.5Kg 副产物的产量为：98.10?458×136×90%=26.18Kg 剩余缩合物中间体：98.10×（1-90%）=9.81Kg 消耗氢气的量为：98.10?458×2×90%=0.39Kg 假设溶剂，反应助剂的回收率均为98%。 那么: 甲醇的回收量为：2913.57×98%=2855.30Kg Pd /C的回收量为:12.26×98%=12.01Kg 丙酮的回收量为:2705.60×98%=2651.49Kg 废液量为：（2913.57+12.26+2705.60）×2%+490.50+26.18=629.31Kg 3.3.5 进料 出料 名 称 质量（Kg） 质量% 名 称 质量（Kg） 质量% 98.10 缩合物中间体 1.58 缩合物中间体 9.81 1.58 2913.57 甲醇 46.84 甲醇 2855.30 45.90 12.26 Pd /C 0.197 Pd /C 12.01 0.19 490.50 溶解水 7.89 丙酮 2651.49 42.63 2705.60 丙酮 43.487 伐昔洛韦 62.5 1.00 0.39（仅指消耗的） 氢气 0.006 废液 629.31 10.12 总计 6220.42 100 总计 6220.42 100 4 4.1 4.1.1 酯化反应罐： 表4-1 酯化反应罐中各物料的投料量与物料参数 原料名称 投料量（Kg） 密度（Kg/L） 体积（L） DMF 2528.90 0.9445 2677.5 甲醇 2120.58 0.792 2677.5 【注】：,投料量按物料衡算中的数据。 ,体积=投料量/密度。 15 ,固态物料的体积忽略不计。 每批投料量的总体积 = DMF的体积+甲醇的体积=2677.5+2677.5=5355L 因为此步反应没有沸腾现象，所以假设装料系数为0.75-0.85，现取0.85 则选型体积=每批的体积/装料系数=5355/0.85=6300L 查《化工工艺设计手册》（下）（第二版）第4-429页,选择搪玻璃闭式搅拌反应罐（HG/T 2372-92）一台。公称容积为6300L，实际容积为6868L ，叶轮搅拌器，各参数见下表： ?搪玻璃闭式搅拌反应罐的参数 公称容积 6300L 公称直径DN，mm S系列 1900 计算容积V，L 6868 容积系数 0.92 2夹套传热面积，m 14.79 公称压力，MPa 容器内 1.0 夹套内 0.6 介质温度及容器材质 0?-200?（材质为Q235-A、Q235-B） 支座型式、规格及数量 支承式 4t×4 悬挂式 A5×4 参考重量，Kg 4990 ?减速机的选型 搅拌轴公称直径dN,mm 90 电动机功率，叶轮式搅拌器 7.5 KW 桨式搅拌器 搅拌轴公称转速,r/min 叶轮式为125，桨式为80或125 电动机型式 Y型或YB型系列（同步转速1500r/min） 传动装置 机型1 减速机型号 CWS160-400 ?管口尺寸（公称容积6300L，S系列：公称直径为1900mm） 封头 人 孔 灯 孔 压力 温度计 备用口 搅拌孔 罐盖 套口 套管口 加料口 m s p e h t a b c d 1 400×300 125 125 200 125 150 150 150 150 700 夹套及罐体 蒸汽进凝水 液体喷嘴管口 不凝性气体残液 罐体 口或液出口 及喷嘴规格 排放口 放净口 16 体出口 g in k ni l l l n n n 放料口1 23 123 f 65 65 65 65(50A) 65(50A) 65(50A) 3/4 1/2 125 ?主要尺寸 D D D D D d N 012341330 2050 2355 1500 700 95 d -H -H H H H 11223 机型1 机型2 80 4796 1475 2828 1200 183 H H H H H H 456789770 1500 300 2200 455 88 B B B Z-φ Z-φ 12311510 400 665 4-36 4-30 [核算] ? 周期：反应一批的时间为15小时。 ?每批投入物料的体积V=总体积/批数=5355/1=5355L 所以Φ=每批投入物料的体积/公称体积=5355/6300=0.85 酯化反应罐在非沸腾状态下反应，Φ应在0.75-0.85之间，所以符合要求。 4.1.2 氢化反应罐： 表4-2 氢化反应罐中各物料的投料量与物料参数 物料名称 投料量（Kg） 密度（Kg/L） 体积（L） 2913.57 0.792 3678.75 甲醇 490.50 1.000 490.50 溶解水 2705.60 0.788 3433.50 丙酮 【注】：?投料量按物料衡算中的数据。 ?体积=投料量/密度。 ?固态物料的体积忽略不计。 每批投料量的总体积 =丙酮的体积+甲醇的体积+水的体积 =3433.5+3678.75+490.5=7602.75L 因为此步反应没有沸腾现象，所以假设装料系数为0.75-0.85，现取0.85 则选型体积=每批的体积/装料系数=7602.75/0.85=8944.4L 17 查《化工工艺设计手册》（下）（第二版）第4-430页,选择搪玻璃闭式搅拌反应罐（HG/T 2372-92）一台。公称容积为10000L，实际容积为11674L，叶轮搅拌器，各参数见下表： ?搪玻璃闭式搅拌反应罐的参数 公称容积 10000L 公称直径DN，mm L系列 2200 计算容积V，L 11674 容积系数 0.86 2夹套传热面积，m 21.35 公称压力，MPa 容器内 0.25、0.6或1.0 夹套内 0.6 介质温度及容器材质 0?-200?（材质为Q235-A、Q235-B） 支座型式、规格及数量 支承式 8t×4 悬挂式 A10×4 参考重量，Kg 8100 ?减速机的选型 搅拌轴公称直径dN,mm 110 电动机功率，叶轮式搅拌器 11 KW 桨式搅拌器 11 搅拌轴公称转速,r/min 叶轮式为125，桨式为80或125 电动机型式 Y型或YB型系列（同步转速1500r/min） 传动装置 机型1 减速机型号 CWS200-500 ?管口尺寸（公称容积8000L，L系列：公称直径为2000mm） 封头 人 灯孔 压力 温度计 备用口 搅拌孔 罐盖 孔 套口 套管口 加料口 m s p e h t t a b c d 1 2 400×3125 125 200 200 150 150 150 150 200 800 00 夹套及罐体 蒸汽进凝 液体喷嘴管口 液体 不凝 残液 罐体 口或液水 及喷嘴规格 出口 性气 放净 体出口 出 体排 口 口 放口 18 l l l n n n n g in k ni 放料1 23 1234 口f 80 80 80 80(60A) 80(60A) 80(60A) 80 3/4 1/2 150 ?主要尺寸 D D D D D d N 012341540 2400 2734 1700 800 110 d -H -H H H H 11223 机型1 机型2 95 5810 1770 3533 1300 197 H H H H H H 456789850 1850 360 2800 530 93 B B B Z-φ Z-φ 12311550 470 770 4-36 4-36 [核算] ? 周期：反应一批的时间为15小时。 ?每批投入物料的体积V=总体积/批数=7602.75/1=7602.75L 所以Φ=每批投入物料的体积/公称体积=7602.75/10000=0.76 氢化反应罐在非沸腾状态下反应，Φ应在0.75-0.85之间，所以符合要求。 4.2 4.2.1 1.DMF高位罐的选取 DMF的体积为V=2677.5L 取计量罐的装料系数为0.8 则所需的实际容积V’=2677.5/0.8=3346.875L 查《化工工艺设计手册》上册（第一版修订）第109页，选DMF储存罐为立式盆底Dg1600H2200,公称容积为4000L，材质为碳钢的计量罐。 2.甲醇高位罐的选取 甲醇的体积为V=2677.5L 取计量罐的装料系数为0.8 则所需的实际容积V’=2677.5/0.8=3346.875L 因为甲醇易挥发，查《化工工艺设计手册》上册（第一版修订）第109页，选甲醇储存罐为立式盆底Dg1600H2200,公称容积为4000L，材质为碳钢的计量罐。 3.压滤器的选取 19 查《化工工艺设计手册》上册（第一版修订）1019页，选取型号为XMZ250/1200-35-3C，总过滤面积为250?，材质为铸铁的板框压滤器。 4.2.2 1. 甲醇高位罐的选取 甲醇的体积为V=3678.75L 取计量罐的装料系数为0.8 则所需的实际容积V’=3678.75/0.8=4598.4375L 因为甲醇易挥发，查《化工工艺设计手册》上册（第一版修订）第109页，选甲醇储存罐为立式盆底Dg1800H2000,公称容积为5000L，材质为碳钢的计量罐。 2. 丙酮高位罐的选取 丙酮的体积为V=3433.50L 取计量罐的装料系数为0.8 则所需的实际容积V’=3433.50/0.8=4291.875L 因为丙酮易挥发，查《化工工艺设计手册》上册（第一版修订）第109页，选甲醇储存罐为立式盆底Dg1800H2000,公称容积为5000L，材质为碳钢的计量罐。 3. 压滤器的选取 查《化工工艺设计手册》上册（第一版修订）1019页，选取型号为XMZ300/1200-35-3C，总过滤面积为300?，材质为铸铁的板框压滤器。 4.真空烘箱 选择能烘65?左右物料，不锈钢材质的真空烘箱。 5 5.1 车间布置是工艺专业向其他非工艺专业提供开展车间设计的基础资料之一，也是 车间工艺设计的重要环节。因此本设计在车间布置时严格遵守如下设计规范和规定： GBJ 16-87 建筑设计防火规范（1987 年） TJ 36-79 工业企业设计卫生标准（1979 年） 20 GBJ 87-85 工业企业噪声控制设计规范（1985 年） GB 50073 洁净厂房设计规范（2001 年） HGJ 21-89 化工企业爆炸和火灾危险环境电力设计规程（化学工业部，1989 年） 中华人民共和国爆炸危险场所安全规程（1987年，试行） 药品生产质量管理规范（卫生部，1988年） 药品生产管理规范（中国医药工业公司，1985年） 本设计根据生产过程中使用、产生和贮存的物质的火灾危险性大小，按《建筑设 计防火规范》确定了车间火灾危险性类别，属甲级，同时按《药品生产管理规范》确 定了“精、烘、包”工段的洁净级别。 5.2 原料车间分为一般生产区和洁净级别为三十万级的洁净生产区，全部生产车间均 按生产工艺流程及所要求的洁净级别布局合理。 原料车间包括一条他唑巴坦生产线路以及行政-生活区配套的车间化验室、储藏室及水、电、汽、净化及空调系统、污水处理等配套公用工程。由于生产过程中大量 使用了乙醇、乙酸等易挥发的可燃性液体，所以为了保证安全和洁净的需求，把生产 部分和“精、烘、包”工序放在两栋厂房里。考虑到本车间的防爆要求，也综合考虑到 利用率和建设费用等因素，设计采用了长方形单层厂房。本车间各工段的生产特点（主 要指防火、防爆等级和生产毒害程度等）无显著差异，厂区面积不大，地势平坦，在 符合设计规范的条件下，将生产区和行政-生活区分开布置。 5.3 设备布置的一个重要问题，就是要使物料的运输线路最短和总运量最小。其主要 形式和原则如下? 设备布置有三种形式：一是工艺专业化形式，即把同类型的设备布置在一起，又 称机器群；二是对象专业化形式，即把为制造某种产品所需要的各种不同类型的设备， 按工艺加工顺序布置在一起；三是混合形式，即前面两种形式的结合使用。 设备布置的原则是： 1、尽量使产品通过各设备的加工路线最短。多设备看管时，工人在设备之间的 行走距离最短； 2、便于运输。加工大型产品的设备应布置在有桥式吊车的车间里。加工长形物 料的设备尽可能布置在车间的入口处； 3、确保安全。各设备之间、设备与墙壁、柱子之间应有一定的距离。设备的传 动部分要有必要的防护装置； 4、便于工人操作和工作地的布置； 5、充分利用车间的生产面积。在一个车间内，可因地制宜地将设备排列。 所以，厂房总体布置时采用了把冷凝器放置在最上层，计量罐、高位槽安放在第二层， 21 主要设备（如反应罐等）水平布置在中间层（第三层），离心机、压滤机、低位槽等 布置在最底层（地面）的布置方法。另外，对于相同或同类型的设备、操作性质相似 及操作有关的设备，应尽可能的放置在一起，以便集中管理，统一操作。在安全生产 和合理布局的前提下，为了保证物料能按流程顺序流动和最大限度缩短设备间的管道 长度，我们按工艺流程先后顺序把工艺设备（主要是反应罐）安排在一起，全部靠墙 直线排列，保证了车间内部的紧凑和美观。 辅助生产部分包括动力室、配电房、化验室、机修室和原、辅料及成品的仓库等； 行政、生活部分包括办公室、会议室、男女更衣室、储存室、浴室和厕所。同时要兼 顾厂区供电、供水、供热和管理方便的各方面要求，因而使之成为一个有机的整体。 5.4 GMP“” GMP的原名是“Good Manufacturing Practice”。它最早是由美国制定的，随后为世界卫生组织（WHO）采纳。我国进入世界贸易组织（WTO）后，医药行业有了突飞 猛进的发展，国内制药企业的GMP要求也在不断更新和强化。 对药厂GMP要求，不仅包含硬件如土建、装修、工艺布局、生产设备、周围环 境等，也包含软件如工艺操作手册，生产管理程序等。药厂设计应着重的是总体布局 合理，车间布置尽量避免人物流交叉，装修材料选用的合理性，以及工艺生产设备选 用合理性等。不同生产操作有效隔离，不互相妨碍；厂房内天花板平整光洁、不会产 生裂缝、不产生脱落尘粒物质，不起壳，不易积尘、不长霉。从配料到灌封洁净度要 求不低于30万级；洁净室气密，洁净区内的水电、工艺管线应暗装；不同洁净级别区 域间的传送设备有防止污染的措施；更衣室、盥洗间、消毒设施不对洁净区产生不良 影响。GMP要求既能保证生产药品的高质量，又能保证生产的合理与高效。在本设 计中，洁净生产区安排单条生产线。 “精、烘、包”是原料生产的最后工序，也是直接影响成品质量的关键步骤。它包 括：初品溶解、脱色过滤、重结晶、过滤、干燥、粉碎、筛分、包装或浓缩液无菌过 滤、喷雾（或冷冻）干燥、筛分、包装等步骤。车间平面布置在满足生产的条件下， 要使物流路线短，不返流。由于存在大量使用易燃易爆物乙醇，车间生产类别按要求 为丙类，耐火等级为二级，保证温度18～26?，相对湿度为45%～65%；洁净区设紫 外灯，并设置火灾报警系统和应急照明设施。在空气洁净程度不同的区域之间保持 510Pa的压差，并安装测压装置，严格按照这一要求对“精、烘、包”部分进行设计规 划和布置。该产品的生产洁净级别为30万级，只需一次穿洁净衣，为了避免人流、物流的交叉，在布置晾干、烘干、粉碎、过筛、内包装时，把这些岗位布置在同一侧。 内包装室和外包装室之间用缓冲间传递物料，内包装材料在进入洁净区前先经过缓 冲。 22 6 6.1 6.1.1 1.酯化岗位：备料1h，反应36 h，过滤浓缩2h，冷却结晶干燥2h。本岗位在正常情况下操作工时应为41hr。 2.氢化岗位：通入氢气5h,过滤浓缩再过滤重结晶2h本岗位在正常情况下操作工时应为7 hr。 总操作工时为：41+7=48h 6.1.2 由于生产设备全天工作，故生产周期为：48/24=2天 即在正常情况下整个生产周期应为2天。 6.2 一年按工作320天计算，剩余45天用于生产设备检修，则一年生产320/2=30个周期，每个周期生产他唑巴坦成品量为62.5?，故年产量为10吨。 7 7.1 1.整个车间共包括办公室、溴代工段、单氧化工段、脱溴工段、开环和氯化工段、 叠氮化和双氧化工段、炔化工段、成品工段、烘房、泵房维修组和“三废”处理组，共十一个单元； 2.车间设值班主任一人，负责当班的生产任务、劳动考勤及处理应急事件； 3.各工段设工段长一名，负责组织本工段内的工作，掌控各岗位的生产指标、技 术指标，并负责设备和工具的管理； 23 4.全车间设技术员两名，负责指挥生产； 5.车间按轮班编制生产，全车间实行80%人员生产，20%人员休息制，生产人员每工作六天休息两天，生产人员与轮休人员定期轮换。 7.2 各岗位定员如表7-1所示： 表7-1岗位定员 岗位 定员（人） 车间主任 1 车间工艺员 1 车间统计 1 化验员 1 保全工 2 缩合反应 7 氢化反应 精致、干燥、包装 共计 13 8 “” 8.1 “” “三废”的流失是造成污染危害的根源，也是物质的损失和能源的浪费，应该实施 综合利用。 8.1.1 在本原料药的生产工艺中，大量使用了甲醇、丙酮、乙酸等有毒、有腐蚀性原料， 需要进行综合治理。考虑到成本原因和污染物的排放标准，主要采取如下措施：首先 加强生产技术和设备管理，防止跑、冒、滴造成的污染；其次，排放气体采取治理措 施，将尾气或散热过程中的有毒有害气体排放到厂房外，并采用如吸收法等科学方法 将废气中的有害物质除去，达到排放标准后在排入大气。还有，要多植树，利用绿化 来提高厂区内空气的自净能力。 8.1.2 本生产工艺中产生的工业废水，大量含有甲醇、丙酮、乙酸等简单有机物，考虑 到回收的成本较高，则考虑使用中和稀释处理，利用三级沉降池来进行废水处理，达 到废水排放标准后排放。 24 8.2 本设计工艺中大量使用甲醇、丙酮作为溶剂、提取液，所以需要回收利用。 8.3 “” 岗位废物 数量 组分 含量% 处理方式 排放标准 名称 类型 （?） 2528.90 DMF23.5 回收 酯化 甲醇19.71 回收 废液 2120.58 0.05%? 氢化 2913.57 甲醇 27.08 回收 废液 0.05%? 2705.60 丙酮 25.15 回收 0.05%? 490.50 水 4.56 排放 9 9.1 1.安全是个很独特的问题，它不但在过去就有，现在仍然存在。随着技术不断的 发展，本来应当是能够达到防患于未然的地步，但是，实际上却很难做到，往往只能 是亡羊补牢，以致不能杜绝事故。紧急状态的分类及其危险性的评价：在编制高压气 体保安协会时(1974)，对设备的紧急状态的类别划分为以下五个等级。 ? 运转失灵：是指正常控制发生紊乱，不需要停止设备运转就可以在尚未达到 发生故障或事故之前恢复正常运转。 ? 故障：是指需要停止设备运转，采取维修措施才能恢复正常运转。 ? 异常：是指如果不对工艺过程采取相应的措施就可以不发生事故的状态。但 同时又未发生其他损坏的状态。 ? 事故：是指设备损坏泄漏发生火灾或爆炸等一类的现象，对此必须采取紧急 措施。凡是达到“事故”的紧急状态，应该立即报告有关的政府机关。 ? 灾情：是指不但发生了事故，设备受到了损坏，同时还发生了人身伤亡的状 态。同时对第三者也造成了威胁。如果需要采取紧急措施，需要得到外部的支援。碰 到这种情况，应该立即与有关机构取得联系，向他们报告受灾情况。有关的监督机构 应进行调查，待查明原因之后再采取措施。 虽然把紧急状态分成五个级别，但是故障状态总是不可避免的。为了不使故障恶 化达到异常的程度，应该对故障、异常状态进行调查，采取相应措施，力求不要达到 事故状态。 25 化学制药厂紧急状态的五个等级必须要成为尽人告知的常识。如果惧怕外界对厂 内的事故灾害产生反应，就连异常状态也设法不让外界知道，那是无助于改变危险状 态的。但即使是很危险的工艺，只要加以周密的注意，也不会引起重大事故。 2.防灾问题的综述： 化学制药工厂的安全，无论多么严格的规章也是约束不住的。只有依靠工厂本身 找出达到安全目标的最佳手段，并且付诸实施，再没有其他办法。在这样的思路下， 尽管工厂自订的规章不够全面，工厂的各级管理部门都根据厂内规章的精神制订了— 些制度，但制订有关安全规章的工作很难，最近越来越感到化学制药工厂的安全问题 不只是一个企业或一个工厂的问题，而是全面性的问题。如果不综合考虑问题，安全 是不能成立的。 安全问题，是一个非常广泛的问题，仅从安全工程学、技术方面来 考虑，而不以宽广的视野观察、采取措施，可能会在没有考虑到的方面发生事故，也 可能出现认为是安全的措施，却反而起到了相反的作用。技术开发完全是为达到某一 目的而进行的。人不是万能的，不可能同时考虑到所有方面的影响，所以如果不以安 全为目标去努力，就会出现更大的问题。对安全就是需要这样来综合考虑，如果能够 将技术评价整理成一种系统方法，有可能达到安全的目的。 9.2 ?管生产必须管安全原则。对岗位安全职责没有履行或没有很好地履行，玩忽职 守，就应对安全事故承担相应的责任。 ?安全工作的“五同时”原则。是指企业的生产组织领导者必须在、布置、检 查、总结、评比生产工作的同时进行计划、布置、检查、总结、评比安全工作的原则。 它要求把安全工作落实到每一个生产组织管理环节中去。这是解决生产管理中安全与 生产统一的一项重要原则。 ?“三同时”制度是指一切新建、改建、扩建的基本建设项目（工程）、技术改造 项目（工程）、引进的建设项目，其职业安全卫生设施必须符合国家规定的标准，必 须与主体工程同时设计同时施工、同时投入生产和使用。一般简称之为“三同时”制度。 9.3 ?工人上岗前必须接受三级安全教育（包括消防知识、自救、保护意识）方可上 岗； ?操作人员换岗、上岗必须经过技术安全培训工作，同时进行考核后方可独立操 作； ?操作时必须穿戴工作服、手套及其他有关防护品，对原料和中间产物，禁止直 接接触； ?每班及时清理工作岗位卫生，凡有毒物品或腐蚀性原料撒落时应及时清理干 净； ?班后洗澡，防止有毒物品影响自己和他人。 26 9.4 车间职工要熟悉本岗位各种电气设备在生产中的作用和操作程序，能正确使用和 进行动手操作，并能熟练掌握在生产异常情况时采取应急措施。 9.5 对一般生产区要求设备、管道、管阀排列整齐，管道清洁，及时杜绝跑、冒、滴、 漏。 9.6 （1）凡正式生产的产品，都必须制订工艺规程和岗位技术安全操作法，并须遵 照执行。工艺规程修订一般不超过5 年，岗位操作法不超过2 年。 （2）生产过程投料及计算，应有人复查，操作人、复查人均应签名。对计量容 器、度量衡器进行检查、校对。 （3）生产过程所用的原辅料、半成品、盛装容器、加工生产线及主要设备应有 明显标志。 （4）各生产工序在生产结束，更换品种及规格或换批号前，应按清场要求，彻 底清理及检查操作场所，并作记录，经质监员复核合格后发给清场合格证，方能更换 批号或品种。 （5）生产原始记录是企业经营活动各个环节所作的第一手的原始记录，是企业 最原始的信息和质量情报的重要来源，原始记录由岗位操作人员填写，每一个操作者， 作到填写内容真实，记录及时，完整清楚，规范化。每批产品投入产出有可追踪性， 与相关岗位、工序、车间、相衔接一致。批生产记录，应按批号归档，保存至药品失 效期后一年。 （6）从事药品生产，加工、包装的人员应严格遵守卫生，穿着与工作 相适应的工作服，直接接触药品工序的操作人员，不得化妆、佩饰物，生产区内不得 存放非生产物品。 （7）每批产品应有符合要求的生产、监控、检验的完整记录和批生产记录，并 按规定年限妥善保管。 27 10 10.1 以每生产1t他唑巴坦为基准，则原材料消耗定额如下表 表10-1 原料消耗定额 原料名称 单耗（Kg/Kg） 原料名称 单耗（Kg/Kg） DMF 40.46 Pd /C 0.20 阿昔洛韦 0.86 溶解水 7.85 DCC 1.71 丙酮 43.29 DMAP 0.13 氢气 CBZ-L-valine 1.35 甲醇 80.55 10.2 缩合物中间体平均收率：90% 伐昔洛韦平均收率：90% 经过将近三个月毕业设计，我对制药工程专业的工艺设计的原理和方法又有了更 深层次的认识和了解。与设计前的迷惘状态比起来，看到现在设计出来的成果，我颇 有成就感，这次毕业设计给了我很好的锻炼机会，将我所学的理论知识充分运用到了 实践中去，当然，从中我也学到了很多新的知识。 此次毕业设计是在宜昌天仁药业有限公司——伐昔洛韦工艺规程的基础上进行 设计改造的。在参考该公司企业标准的过程中，我学会了发现问题，提出问题，分析 问题和解决问题，对企业标准中一些比较模糊的问题提出了自己的见解。另外，在毕 业设计中进一步的加强了自己的逻辑思维能力，使自己的思维更加紧密，学会了从整 体上，比较全面的考虑问题。例如在合成工艺的选择时，由于没有考虑全面，也没有 掌握方法，耽误了不少时间，还返工了好多次，经过老师的指点才有了现在较为满意 的结果。通过这次毕业设计也使我懂得在学习上绝不能偷懒，要脚踏实地地完成每一 项任务，而且要相信自己能做得到，并能做得很好！ 28 另外，此次设计也存在许多不足的地方，例如：由于许多原料及中间体的物性数 据无法查出，而且计算过程相当复杂，我没有进行能量衡算；在设备选型过程中，没 有进行能量核算；在车间布置中，没有设计管道布置；在安全生产及工程经济方面也 不够完善，还有待改进等等。同时，在设计的过程中，我也遇到了许多不易解决的问 题，一般通过查阅文献，向老师请教，或者上网搜索等途径寻找解决，然后再和 老师、同学一起讨论力求找到最佳的解决办法。在一起讨论，共同学习的时侯，也增 进了我与同学和老师之间的感情。 在设计任务的要求下，我画了六张工艺图，通过画图，我更加熟练了Auto CAD 软件的操作，能画出那些复杂的工艺图，我很开心，也蛮有成就感；同时对计算机 Word的操作和运用也有了进一步的加强，我也意识到自己所学的知识还是不够用， 以后要继续努力学习！ 通过这次毕业设计，我对工艺设计的设计思路，具体的和步骤有了更深 刻的了解，掌握了物料衡算、车间设备的选型及布置的方法，熟悉了工艺设计图的特 点、表示方法、规范和标准等知识，还了解了安全生产，“三废” 处理及其综合利用， 工程经济等相关知识。总之，完成毕业设计我收益匪浅，基本达到了预期的目的。虽 然有点匆忙，有点辛苦，但学有所值，有利于我对专业知识更全面牢固的掌握，同时 我对伐昔洛韦这一新型抗病毒药物的特性及合成过程也有了一个较全面的了解。但由 于我是第一次全面地设计一种原料药的生产工艺，难免存在许多漏洞和不足之处，敬 请老师批评指正。 29 本次毕业设计是在赵静国博士全面、精心的指导下进行的，在此由衷地感谢赵老 师的帮助与指导，也感谢学校给我们提供了一个良好的学习环境！在此论文完成之际， 特向赵老师表示衷心的感谢！ 感谢黄海燕同学在用CAD绘制工艺图过程中的指点和帮助，在与她的交流和共 同学习中，作者学到了很多知识，并受到不少启发！ 感谢本设计参考文献的作者们！ 最后向所有帮助和鼓励过我的人表示最真诚的谢意！ 作者签名： 老师签名： 2006年5月25日 30 [1] 宜昌天仁有限公司企业标准 [2] 陈晓芳, 范长春, 刘学峰.伐昔洛韦的合成.中国医药工业杂志 [3] 葛婉华，陈鸣德．化工计算．化学工业出版社，1990年6月第1版：70～97 [4] 葛婉华，陈鸣德．化工计算．化学工业出版社，1990年6月第1版：70～97 [5] 吴志泉，涂晋林，徐汛．化工工艺计算．华东理工大学出版社，1992年10月第1版：59～105，191～216 [6] 左识之、徐金保、廖道华．精细化工反应器及车间工艺设计．华东理工大学出版 社，1996年11月第1版：65～100，218～239 [7] 国家医药管理局上海医药设计院编.化工工艺设计手册（下）.化学工业出版社，1994，12. 4-389～4-394，4-429～4-434 [8] 蒋作良主编．药厂反应设备及车间工艺设计．中国医药科技出版社，1994年1月第1版：232～306 [9]唐燕辉主编．药物制剂生产专用设备及车间工艺设计．化学工业出版社，2002年1月第1版：101～124 [10]吴蓬主编.药事管理学.人民卫生出版社，2005年1月第3版：220～230 [11]周大军，揭嘉主编.化工工艺制图. 化学工业出版社，2005年8月第1版：154～196 [12]赵军，张有忱，段成红编.化工设备机械基础. 化学工业出版社，2000年2月第1版：96～181 [13]蔡纪宁，张秋翔编.化工设备机械基础课程设计指导书.化工工业出版社，2000年6月第1版：4～28 [14]郭启全，赵增慧，李莉编.AutoCAD 2002基础教程.北京理工大学出版社，2002年11月第1版：125～176 [15]国家医药管理局上海医药设计院编.化工工艺设计手册(第一版修订）（上）.化学工业出版社，1989，1. 109，1019。 31 附录? 带控点的工艺流程图 附录? 车间平面布置图 附录? GMP车间平面布置图 附录? 搪玻璃闭型反应罐装配图 32