含苯并咪唑环的噁二唑和三唑并噻二嗪衍生物的合成、表征及生物活性

含苯并咪唑环的噁二唑和三唑并噻二嗪衍生物的合成、表征及生物活性 含苯并咪唑环的噁二唑和三唑并噻二嗪衍生物的合成、 表征及生物活性 分类号: 密级: 逢穿彦可耗大学 硕士学位 含苯并咪唑环的嘿二唑和三唑并噻二 嗪衍生物的合成、表征及生物活性 作者姓名: 李丽娜 学科、专业: 有机化学 研究方向: 有机合成 导师姓名: 李英俊教授 年 月蚴四四『脚 学位论文独创性声明 岁型苔。 本人承诺:所呈交的学位论文是本人在导师指导下所取得的研究成果。论文 特别加以标注和致谢的地方外,不包含他人和其他机构已经撰写或发表过的 成果,其他同志的研究成果对本人的启示和所提供的帮助,均已在论文中做 确的声明并表示谢意。 学位论文作者签名:查亟避 学位论文版权的使用授权书 本学位论文作者完全了解辽宁师范大学有关保留、使用学位论文的规定,及 学校有权保留并向国家有关部门或机构送交复印件或磁盘,允许论文被查阅和借 阅。本文授权辽宁师范大学,可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库 并进行检索,可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文,并且 本人电子文档的内容和纸质论文的内容相一致。 保密的学位论文在解密后使用本授权书。 指导教师签名:懈 学位论文作者签名:二蜱 ? 签名日期: 年彳月日了个新型含苯并咪 .~和个新型 还合成出了个新的 析确定了中间体及目标 .对所合成的两类新目标化合物进行了抗糖尿病、抗癌、抗炎、抗病毒活性测试。 对目标化合物一~的测试结果表明:当浓度为舭时,所有目标化 合物.一对均具有抑制活性,其中..~的抑制活性最高 ~%,.和.的抑制活性稍低~%,和 ?.具有中等活性的抑制作用%,这说明此类目标化合物具有很好的 抗糖尿病活性;当浓度为?幽时,目标化合物..和..对 磷酸酯酶具有较高的抑制活性,抑制率分别为%和%;部分化合物对肝癌、 肺癌、肠癌具有弱的抑制活性,并且对肺癌的抑制活性较肝癌和肠癌效果好, 在 /时,..对肺癌的抑制率为.%,..对肝癌的抑制率为.%, .对肠癌的抑制率为.%;目标化合物在舭时,对淋巴细胞转化均 有弱的抑制活性,对淋巴细胞转化的抑制活性较淋巴细胞转化的活性好, 对淋巴细胞转化的抑制率最高,为.%,..对淋巴细胞 转化的抑制率最高,为.%:目标化合物..一对.无抑制活性。 对目标化合物..。的测试结果表明:当浓度为 /时,目标化合 物??和一??对磷酸酯酶具有很好的抑制活性,抑制率在 .乱.%,.的抑制率高达.%,.具有中等的抑制活性,抑制 率为.%;在舭时,部分化合物对肝癌、肺癌和肠癌具有弱的抑制活性,对 肝癌的抑制活性较肺癌和肠癌效果好,其中.对肝癌的抑制活性最高,为 .%,.?.对肺癌的抑制活性最高,为.%,.对肠癌的抑制活 性最高,为.%;目标化合物..~对和流感病毒神经氨酸酶均无 抑制活性。 .总之,生物活性实验结果表明,两类目标化合物..~和..中 部分化合物具有很好的抗癌活性。目标化合物.~中部分化合物具有很好 的抗糖尿病活性,此外,还具有弱的抗炎活性。这些初步的实验结果表明,这 些化 合物在抗糖尿病、抗癌及抗炎方面具有潜在的应用价值。 关键词: 苯并咪唑;,.二取代.,,.嗯二唑;三唑并噻二嗪;合成;生物活性? . . ?,盯’ .一 ?& %~% ?/, %%,召 ? %%. % %. 肛/研也 一% 肛/, .%, 曲.%,如. / %. .%, , %..一~?. ?一?~ ??“/ ’?? ./.%,.%, .%.盯, % 一?.%,? .%,%. . / .. ? ~ ?一一??? . , . :;.,,一;;; 够 ?..?..?????.?.?. .苯并咪唑类化合物的研究进展 .. 苯并咪唑类化合物在医药方面的应用?. ... 抗癌活性??一 ...抗糖尿病和肥胖活性。 ...抗高血压??. ...抗炎、止痛活性??。 ...抗菌活性??~ ...抗病毒性??。 ...质子泵抑制剂。 ..苯并咪唑类化合物在农业方面的应用?. ... 杀菌剂 ... 除草剂 ..苯并咪唑类化合物在畜牧业方面的应用 ..苯并咪唑类化合物在工业上的应用... 抗蚀性? ...表面活性剂? ...离子检测..苯并咪唑类化合物在材料方面的应用? ...耐高温材料? ...抗辐射材料? ...光学材料..苯并咪唑类化合物在有机合成中的应用 ...仿生合成...合成手性相转移催化剂.苯并咪唑类化合物合成的研究 进展?。 ..经典加热法 ?含苯并咪唑环的嗯二唑和三唑并噻二嗪衍生物的合成、表征及生物活性 ..微波辐射合成法? ..水相合成法 ..熔融法..光催化法? ..碘催化法? 第二节,.二取代.,,.嗯二唑类化合物的研究进展。 . ,.二取代.,,一嗯二唑类化合物的研究进展..在医药方面的应用. ..在农业方面的应用 ..在光电材料方面的应用? . ,.二取代.,,一嗯二唑类化合物合成方法的研究进展? ..经典合成方法??. ... 以酰肼为主要原料? ...以酰氨基硫脲为主要原料?。 ... 以酰氯为主要原料?. ...以芳香酸、氨基硫脲或氨基脲为原料...重排反应..催化剂催化合成法? ..无溶剂合成法..聚合物支载合成法 ..微波合成法 第三节,二取代一,,一三唑,.】一,,.噻二嗪类化合物研究进展??. . .氨基.,,一三唑硫酮的研究进展? .. .氨基.,,一三唑硫酮的合成方法...经典法. ...微波法一 ...熔融法.. .. .氨基.。,.三唑硫酮所发生的反应? ...硫烷基化反应? ... 行碱合成.. ... 反应?。 ...合成稠杂环化合物??. . ,,三唑,.】.,,.噻二嗪类化合物的研究进展.. ,,.三唑,一刎.,,噻二嗪类化合物的生物活性 辽宁师范大学硕士学位论文 ...抗癌、抗菌活性 ... 抗炎活性??. .. ,,.三唑,..,,.噻二嗪主要合成方法 ... 加热法 ...微波法. 第四节合成一系列新型含苯并咪唑环的嗯二唑和三唑并噻二嗪类化合物的 立依据 第二章新型含苯并咪唑环的,.二取代.,,.嗯二唑衍生物的合成、表征及生物 活性 研究? 第一节合成路线??. 第二节中间体及目标产物的合成? .中间体化合物的合成? ..芳氧乙酸的合成?.. .. .芳氧甲基苯并咪唑的合成 .. .芳氧甲基苯并咪唑..乙酸乙酯的合成。 .. 芳氧甲基苯并咪唑..乙酰肼的合成?.. .. 一.苯氧甲基苯并咪唑..亚甲基..巯基.,,.嗯二唑的合成 ..氯乙酰芳胺的合成.. ..氯乙酸芳酯的合成.. . 目标化合物.和.的合成?. .. 目标化合物~的合成. .. 目标化合物.的合成. 第三节结果与讨论?. .中间体化合物的物理常数及波谱数据 .中间体化合物的物理常数及波谱数据 .中间体化合物的物理常数及波谱数据 .中间体化合物一的物理常数及波谱数据. .中间体化合物的物理常数及波谱数据?.. .中间体化合物的物理常数及瓜数据 .中间体化合物的物理常数及取数据.目标化合物的物理常数及波谱数据? .. 目标化合物..一的物理常数及波谱数据.. 目标化合物.一的物理常数及波谱数据.讨论; .. 中间体的合成??.. 含苯并咪唑环的嗯二唑和三唑并噻二嗪衍生物的合成、表征及生物活性 ..中间体化合物的结构确定 .. 目标化合物..~的合成 .. 目标化合物..~的谱图解析?. ...瓜光谱 ... 目标化合物.的 谱解析与结构确定 .. 目标化合物..~的合成 .. 目标化合物..的谱图解析?. ...瓜光谱 ... 谱。 ..生物活性研究... 蛋白酪氨酸磷酸酯酶抑制活性测试 ... 磷酸酯酶抑制活性测试?。 ...体外抗肿瘤活性筛选实验?. ...淋巴细胞转化调节剂筛选实验??. ...肿瘤坏死因子.【.抑制剂筛选实验 第四节结论。 第三章新型含苯并咪唑环的,,.三唑,?.,,.噻二嗪衍生物的合成、表征及生 物活性研究?. 第一节合成路线第二节中间体及目标产物的合成?. .中间体化合物的合成.. .. 中间体化合物的合成. ..中间体化合物的合成? .目标化合物..的合成第三节结果与讨论? .中间体化合物的物理常数及数据??.. .中间体化合物的物理常数及数据.目标分子的物理常数及波谱数据??。 .讨论 .. 目标产物.的合成? .. 目标产物..的谱图解析??. ... 光谱 ... 谱.. ... 谱.. ?成为对人类健康构成最大威胁的疾病,是人类死亡的主要杀手。目前现有的抗癌药物都 有一定的抗药性,这就促使了化学工作者研发新的抗癌化合物。由于寻找选择性抑制异 常细胞增殖而对正常细胞不产生影响或极少产生影响的药物分子是很困难的,所以抗癌 药物的开发面临着严峻的挑战。多年来,世界各地的实验室锲而不舍寻找更好的抗癌试 剂,寻找新型的抗癌药物已经成为了化学领域的永恒课题。 癌症最主要的特征是细胞的恶性增殖,而细胞增殖又需要细胞分裂周期基因的 参与。细胞周期中必需的基因所表达出的蛋白磷酸酯酶可对细胞内进行精 确调控,同时还对细胞周期正常有序的进行起着重要的作用。磷酸酯酶是高度保 守的双特异性磷酸酯酶,它主要有以下几个方面的功能:、通过对复合物某些磷 酸化位点去磷酸化来激活它,诱导细胞进入有丝分裂期期【】】。作为一个期 诱导物在细胞周期中具有举足轻重的作用。、当细胞受到可能致使损伤的威胁时, 多条损伤修复信号通路会被激活,导致?、一或者期阻滞,从而修复损伤的 或者促使细胞死亡,在细胞损伤修复通路中起着十分重要的作用。、对 遗传信息的稳定性具有十分重要的作用。 在哺乳动物的细胞中已被证实,家族共有种同源异构体,包括、 、 。、和是双特异性磷酸酶对 苏氨酸和/或酪氨酸残基上的/复合物的去磷酸化起作用,进 而在正常细胞周期进程中激活复合物。迄今为止,复合物是唯一 已知的磷酸酯酶的酶作用物。控制/和/转换,而和 调节/转换,在每一个细胞循环阶段之间的转换必须严格调控,以便维持 基因的稳定性。这些磷酸酶的过度激活都会破坏这种基因的平衡。因此,实 验数据表明, 过度表达迅速推进或期细胞进入有丝分裂,同时不完整复制, 过度表达能够诱导有丝分裂。磷酸酶也是由损伤包括/路径 而激活的/检测机制的重要靶点和调节剂【】。磷酸酯酶作为细胞周期重要的 调节剂,推动细胞分裂的每一状态。 据文献报道和的表达与许多癌症的发生有关。至少是两 个致癌基因,的潜在靶点,可以和其他致癌基因共同作用,并且磷酸 酯酶底物特异性高,催化机制专一,是有效的抗癌药物靶点。目前已有许多的 抑含苯并咪唑环的嚼二唑和三唑并噻二嗪衍生物的合成、表征及生物活性 制剂先后被报道,经证实抑制剂能够抑制肿瘤细胞的增殖,有一些抑制剂 还可作用于体内肿瘤组织上。因此,尽管或对于肿瘤产生的贡献还不 十分明确,但是的抑制剂可以作为一种新的治疗癌症的药物,此类抗癌药物 的发 展前景被很多人所看好。 目前,糖尿病已经成为发达国家继肿瘤和心血管疾病之后的第三大非传染慢性疾 病,是严重威胁人类健康的世界性卫生问题。随着人们生活水平的日益提高,肥胖的发 病率持续增加,糖尿病的发病率呈逐年上升趋势。糖尿病是由于胰岛素绝对或相对不足 以及细胞对胰岛素敏感性降低,引起糖、蛋白质、脂肪代谢紊乱而发生的疾病,其中% 为非胰岛素依赖型糖尿病型糖尿病?】。糖尿病和肥胖是内分泌絮乱性代谢类疾病, 型糖尿病和肥胖可能导致代谢综合症,大大增加了心血管疾病的发病率,使人的寿命减 少。预计年西方将有%人口超重,其中%为肥胖。目前上市的型糖尿病药 物主要分以下四大类:促胰岛素分泌药物、肝糖生成抑制剂、胰岛素增敏剂和糖吸收减 缓药物。磺酰脲类药物是促胰岛素分泌药物的代表之一,此类药物会导致高胰岛素血症, 有低血糖和体重增加的危险性;二甲双胍类胰岛素增敏剂药物对消化道存在着副反应, 多数有肝毒性;口.葡萄糖苷酶抑制剂会产生腹胀、腹痛等胃肠道问题【。因此,寻找新 型的型糖尿病治疗药物,必须克服现有的临床药物的不同程度的副作用,这 也引起了 世界各地化学工作者极大的兴趣。 研究表明,糖尿病发病的关键因素是胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗。随着科学技术 的进步,人们进一步深入了对胰岛素细胞生理学和胰岛素外周作用机制的研究,并成功 发现了一些寻找糖尿病药物的新靶点,其中蛋白酪氨酸磷酸酶由于对胰岛素 信号传导具有负性调节作用,的作用与糖尿病的发病及发展密切相关,所以备受 , 关注。科学家发现缺失于酪氨酸蛋白磷酸酯酶基因的小鼠对胰岛素更敏感,并且不容易发胖【】。这也表明与糖尿病 的发生有密切的关系。是蛋白酪氨酸磷酸酶 , 家族中一员,在肌肉、心、肝、睾丸、肾、脾、脑和脂肪等组织中广泛表达。近些年来, 激发人们极大的研究热情,成为炙手可热的药物靶点和治疗靶点。随着时间的推 移,不断有激动人心的新发现。 是一种胞内蛋白,通过含有个氨基酸残基的一末端定位于细胞内质网上, 分子结构中含有域及内质网锚状物】。包括环、识别环、环个 高度保守的环状结构。环也被称为信号基元,由个氨基酸残基组成。识别 环具有识别底物的作用, 和残基能够协助底物进入相应催化位点。中 的和该环也可形成氢键,以此来加强和底物的结合力度。环是在催 化反应中起着十分关键作用【。没有特异性受体,在机体中它通过与其家族中其 他成员及蛋白酪氨酸激酶共同协调控制其蛋白底物的酪氨酸磷酸化水平,进而达到调节 辽宁师范大学硕士学位论文 细胞功能。蛋白酪氨酸激酶的磷酸化作用和蛋白酪氨酸磷酸酶的去磷酸化作用是能使在 细胞内蛋白的磷酸化水平处于动态平衡状态,一旦打破这种平衡态,机体则会产生病变。 与不同底物作用可调控不同的细胞信号转导途径。现己证实,生理作用主 要有:和胰岛素受体以及底物之间的作用,进而减轻胰岛素信号转导;使信号转导与转 录活化因子一发生去磷酸化,阻碍瘦素信号的转导;能和多种生长因子及底物相互作用, 调控细胞的生长及分化??。 现今,与糖尿病、胰岛素抵抗的产生存在着密切的这一事实已被证明。其 主要有以下几个方面的表现:糖尿病与的基因变异存在着密切的关系。 在糖尿病或发生胰岛素抵抗时,的表达水平明显升高。人们还发现,人类肥胖病 因的主要特征之一是肝脏、骨骼肌和脂肪细胞等的靶组织中的胰岛素信号通 路 存在缺陷,而酪氨酸磷酸化是胰岛素和瘦素的重要信号传导通路。多年来,世界各地的 课题组在研发治疗糖尿病药物中发现与肥胖和型糖尿病中的胰岛素抵抗存在 着一定的联系,具体表现为:如果降低活性,增加胰岛素行为,那么就可以防 治肥胖及糖尿病,所以成为治疗此类疾病的一个新型的药物靶点【】。目前国内 外关于抑制剂报道己有很多,抑制剂主要可分为以下两类,一类是无机 小分子化合物;另一类是有机物化合物。鉴于与有许多的疾病癌症、糖尿病、 肥胖、类风湿性关节炎等都有关联,所以研发新型的抑制剂具有广泛的应用 前景。含苯并咪唑环的嚼二唑和三唑并噻二嗪衍生物的合成、表征及生物活性 第一章文献综述 第一节苯并咪唑类化合物的研究进展 . 苯并咪唑类化合物的研究进展 苯并咪唑类化合物是一种含有两个氮原子的杂环化合物,它的分子结构中含有一个 苯环并稠合着咪唑环。这种特殊的结构可以与生物体内的酶和受体等形成氢键,与金属 离子配位、发生疏水.疏水和?.?相互作用等。因此,此类化合物已引起国内 外越来越 多的化学工作者的青睐,无数的化学工作者致力于使用苯并咪唑环构筑各种功能分子, 如医农药、农药、功能材料等。特别是目前在医药研究领域中已取得了重大的成果。由 于其特殊的分子结构特点,使其衍生物具有广谱的生物活性,如抗肿瘤【】、抗炎【副、 止痛【、抗菌‘、抗糖尿病【、抗哮喘‘、抗滤过性病原体、抗肠虫【】、抗高血压 【】、抗氧化【】、 抗】等活性。目前,苯并咪唑类化合物已在医药、农药、工业等 领域中都起着十分重要的作用。因此苯并咪唑类衍生物有着非常广阔的应用价值和发展 前景。由于其重要价值,多年来人们对于此类化合物的合成及应用研究仍十分活跃。 ..苯并咪唑类化合物在医药方面的应用 苯并咪唑类化合物无论在生物分子的结构还是功能上,都扮演着重要的角色,具有 广泛的应用价值。含有苯并咪唑结构的药物研究现已成为医药研发十分活跃的领域之 一,因此在医药方面是一类十分重要的活性物质。 ...抗癌活性 众所周知,肿瘤特别是癌症是当前严重威胁人类健康的重要疾病之一,其治疗和预 防己引起广泛关注。目前临床用于治疗癌症的化学药物种类非常之多,如铂类、氮芥类、 三唑类等,但大多数药物由于毒性大、不良反应多等条件受到了限制。因此,寻找高效、 低毒的抗癌药物己成为当前药物化学领域重要研究课题。 近年来,研究结果表明,细胞分裂周期磷酸酯酶的两种同源异构体 和,一种或两种同时在多种癌症中过表达,如乳腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌、 食道癌、胃癌、肺癌、肝癌、非小细胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤、神经母细胞瘤、甲状腺 癌等【】。在上述的癌症细胞中均有不同比例的过度表达,因此过度表达的 对于肿瘤的发生、发展起关键性作用,是有效的抗癌药物靶点。 许多研究表明,含有苯并咪唑结构的化合物具有高效的抗癌活性,如双苯并咪唑类 化合物对乳腺癌和前列腺癌具有很好的抑制作用;苯并咪唑钌络合物对乳腺癌 、肺癌和结肠癌等癌细胞具有较强的抑制作用【】;.芳基苯并 咪唑..甲酰胺具有很好的抗癌活性,其对直肠癌具有明显的抑制作用【刀; ..,.二甲氧苯基..苯基,.二氢.//.吡啶】.苯并咪唑表现出很好的抗癌 活性【】;化合物,即’..羟基苯基.一一甲基..哌嗪基.厚苯并咪唑 舡\一 ?下 取 ...抗糖尿病和肥胖活性 进入世纪以后,糖尿病的发病率比世纪增加了很多,迄今为止还没有彻底 治疗的有效方法。研究表明,糖尿病发病的关键因素是胰岛素分泌不足或者是胰岛素抵 抗作用。随着科学技术的进步,成功的发现了一些治疗糖尿病药物的新靶点,其中包括 蛋白酪氨酸磷酸酶,由于对胰岛素信号传导具 有负性调节作用,所以备受关注。是典型的非受体型家族的成员之一,是治 疗糖尿病和肥胖症的新靶点。据报道,胰岛素与受体结合,导致受体和细胞内蛋白质逐 级磷酸化,从而将信号传入到细胞内产生生理效应。而则是通过去磷酸作用, 阻碍这个进程的发生,这就造成了胰岛素抵抗的现象。胰岛素抵抗是大多数糖尿病发的 主要原因【。由此可见,的抑制剂可以提高胰岛素信号通路的敏感性,是一类很 好抗糖尿病的药物。迄今为止,国内外对抑制剂这个治疗糖尿病和肥胖症的新靶 点合成的报道还很少。含苯并咪唑环的嗯二唑和三唑并噻二嗪衍生物的合成、表征及生物活性 根据文献报道,苯并咪唑类化合物具有很好的抗糖尿病的生物活性。年, 】等合成的苯并咪唑类化合物具有较高的抗抗糖尿病活性。年, 等对合成的化合物和化合物进行了抑制活性测试,实验结 果表明,此类化合物具有中等的抑制活性。 渊:搭 ...抗高血压 高血压是当前严重威胁人类健康的疾病之一。高血压能够引起代谢综合征、糖尿病、 肾功能不全、心力衰竭和中风等疾病。据不完全统计,我国的高血压患者数量已达到 亿多。因此,研发疗效好、生物利用度高以及毒副作用较小的抗高血压药是当前医药领 域研究的重点课题。目前,已有很多的含有苯并咪唑环的抗高血压药物被应用于临床治 疗中。第一个含有苯并咪唑结构的临床抗高血压药替米沙坦是由德国 公司于年开发上市的苯并咪唑类抗高血压药物。硝基苯并咪唑类化合物 也具有抗高血压活性,该化合物具有良好的临床应用前景‘。坎地沙坦酯 ,商品名为,化学名为?一一乙氧基【四唑? 基, .联苯基】.基】甲基.苯并咪唑甲酸一.【环己氧基羰基氧基乙酯,它在 临床上用于治疗各类轻中度高血压【】。该药不良反应较少,在降低血压的同时一般不会 引起心律过快等反应。该药受到高血压患者,特别是老年患者的热爱。 洲\《.夕.《? 辽宁师范大学硕士学位论文 卜社人 ...抗炎、止痛活性 据文献报道苯并咪唑类衍生物还具有抗炎、止痛活性。年,等合成的 化合物和化合物具有与阳性对照物布洛芬相当的抗炎活性。刁等报道 了化合物并对其进行了抗炎、止痛活性测试,测试结果表明此类化合物具有潜在抗 炎、止痛活性。 卜 ?。 。扫过乡唧 篡囝‖ 肛& 由...抗菌活性 苯并咪唑类化合物,如多菌灵、苯菌灵、麦穗宁等是一类活性很强的内 吸性杀菌剂【。对于苯并咪唑类化合物的抗菌性主要应用于农业上,目前科学家正在不 断研究它在医学方面的活性。它的主要作用机理是与病原体的夕.微管蛋白结合,破坏 夕.微管蛋白的功能,抑制真菌细胞的有丝分裂和形态构建。但是,它的抗菌性也像其 它药物一样,随着我们使用时间的延长,真菌的耐药性也不断地增加。因此,研究新型、 高效的苯并咪唑类化合物具有重要的意义。山撕【】等合成的化合物和表现 出 很好的抗菌活性;】等合成的化合物对鼠伤寒沙门氏菌有很好的抑制活性; 等【 】合成了化合物对一系列金黄色葡萄球菌均有较好的抑制活性;等】 合成了化合物,生物活性测试表明,所有的胺类化合物均能很好的抑制金 黄色葡萄球菌。 含苯并咪唑环的嗯二唑和三唑并噻二嗪衍生物的合成、表征及生物活性斗一 / 卜 / 卜 久 。 麦穗宁 多菌灵 苯菌灵 一 . :; 一 辽宁师范大学硕士学位论文 ...抗病毒性 苯并咪唑类化合物可以有效抑制多种病毒,在疾病预防中起着重要的作用。 其中, 低分子量的苯并咪唑类化合物代表了一类新的抗呼吸道合胞病毒药物。例如: 一氨乙基.一哌啶基氨基】一甲基.苯并咪唑一.基】甲基..甲基..吡醇,它的 相对分子质量较低,把它连续暴露在盐酸盐气溶胶中分钟,就可以有效抑 制棉鼠肺部和亚型的复制。另外,苯并咪唑类化合物还能有效抑制多种其它 病毒,如:丙型肝炎病毒、型单纯疱疹病毒,、人巨细胞病毒、人体免疫缺损病毒、艾 滋病病毒【】等。 ...质子泵抑制剂 胃酸被认为是消化性溃疡的最主要的致病因素之一,无论手术治疗还是药物治疗, 减少胃酸分泌都是促进溃疡愈合的最常见的手段。胃酸分泌的最后步骤是胃壁细胞内质 子泵驱动细胞内与小管内交换。质子泵抑制剂/蛋?酶抑制剂是一类新型的 抑制胃酸分泌的药物,质子泵抑制剂阻断了胃酸分泌的最后通道,与以往临床应用的抑 制胃酸药物组胺受体拮抗剂相比较,其抑酸作用强、特异性高、治愈率高,已经成为 治疗胃酸有关疾病的首选药物。 临床上所使用的质子泵抑制剂主要是苯并咪唑类,苯并咪唑类质子泵抑制剂能有效 抑制胃酸分泌过多所带来的一系列疾病,例如食管炎、胃炎、胃溃疡和十二 指肠溃疡等。 是公司研究开 第一个问世的苯并咪唑类质子泵抑制剂奥美拉唑删 发的质子泵抑制剂类抗溃疡药物,...奥美拉唑钠 ,化学命名 为一一一甲氧基一一甲氧基,一二甲基一吡啶基甲基亚磺酰基】.苯并咪唑钠 ,是第一个临床使用的质子泵抑制剂。该药主要用于胃溃疡、十二指肠溃疡、消化性 食管炎以及胃炎的治疗。临床上已经证实一构型奥美拉唑的毒性低、疗效好。通过 对吡啶环或苯并咪唑环进行不同的修饰可增强其抑制胃酸的作用。化合物重要的中 间体是.巯基..甲氧基苯并咪唑。 声 骈 ..苯并咪唑类化合物在农业方面的应用 苯并咪唑类化合物是一系列的精细化工产品,主要用于制备杀菌剂、杀虫剂,其显 弋筋含苯并咪唑环的嚼二唑和三唑并噻二嗪衍生物的合成、表征及生物活性 示活性的基本结构是苯并咪唑环。据文献报道,在世界排位前位的农药品种中,苯 并咪唑类就是其中的一个。近两年杀菌剂、杀虫剂市场需求量较大,据统计年销 售额上亿美元的农药品种中杀菌剂多菌灵是.亿美元,年苯并咪唑类农药销售 额估计为.亿美元。由此可见苯并咪唑类农药占有非常重要的地位。 ...杀菌剂 杀菌剂的主要品种有噻菌灵、苯菌灵、多菌灵 等,此外还有很多新品种。其中多菌灵、苯菌灵、噻茵灵 是三种代表性含苯并咪唑活性基团的商品化杀菌剂。多菌灵为高效、 低毒、广谱的内吸性杀菌剂,有内吸治疗以及保护作用,可防治瓜类白粉病、疫病,西 红柿早疫病,豆类炭疽病、疫病,油菜菌核病等;苯菌灵是内吸型杀菌剂,可防治苹果、 梨等的白粉病和黑星病;噻菌灵是一种广谱、高效、世界通用型杀菌剂,无致突变、致 畸、致癌等慢性毒性问题,主要用于防治农作物、经济作物上由真菌引起的各种病害【】。 州囝 世界各水稻产区的主要病害是水稻恶苗病,此类病害经常造成严重的损失。恶苗病 的病原菌即 。目前,化学药剂种子处理是水稻恶苗病防治 中的重要手段,作为种子处理剂的多菌灵和以多茵灵为主的混和配制的化学药剂曾经被 大量推广使用过【。 青霉菌污染是在食用菌栽培中经常出现的问题,此类问题一直困扰着食用菌产业的 发展,筛选能抑制青霉菌而不抑制使用菌生长的杀菌剂是一条重要的防治青霉菌污染的 有效途径。我国的赵士贵等?】研究结果表明,.甲氧基羰基氨基苯并咪唑多茵灵 在浓度为.%时对风尾菇霉菌病防治较为有效。 常规的苯并咪唑类化合物,如多菌灵、氰菌灵、麦穗宁等杀菌剂,由于连年使用, 病原菌已产生不同程度的抗药性,其控制效果不断下降,用量也是逐渐加大。因此,研 究开发新型苯并咪唑类杀菌剂非常必要。 黄瓜灰霉病、莴苣菌核病和番茄早疫病是作物种植过程中常见的三种病害,尤其是 黄瓜灰霉病和莴苣菌核病在泰安地区的保护地栽培过程中呈逐年加重趋势,给蔬菜生产 带来严重的损失。季文文等【合成了九种苯并咪唑类新化合物,实验结果表明:九 种新化合物对黄瓜灰霉病菌和番茄早疫病菌有较好的抑菌活性,部分化合物的室内毒力 辽宁师范大学硕士学位论文 明显高于多菌灵和甲基托布津或与其相当。 弦热肛妇;蚓;‖坡?;;;眺 由黄思庆等?合成的一系列新型的苯并咪唑苯氧乙酸乳糖酯类化合物对烟 草 花叶病毒有一定的抑制作用,抑制百分率能达到..%。 玲。:。。 : ;;; ?;, ...除草剂 美国公司生产的由苯并咪唑.,.二羧酸制备的吲哚型化合物其中, ,烷基是高效除草剂。大田试验中发现,每英亩仅须施用.,对 九种杂草有%%的杀死率,而对黄豆等作物无明显不良影响。 《 ..苯并咪唑类化合物在畜牧业方面的应用 苯并咪唑类药物,是第一种现代广谱、高效、低毒的抗蠕虫药 物,尤其是对胃肠线虫具有强的驱杀作用【引。 噻菌灵,对寄生于牲畜体内的蠕虫包括线虫类、绦虫类以及吸虫类均有明显 驱 杀作用,尤以对各种线虫的效果最佳,因此兽医临床上用其作驱虫药】。 丙硫苯咪唑,是国内兽医使用最广泛的广谱、高效、低毒的新型驱虫药,对动 物线 虫、吸虫、绦虫均有驱除作用。 噻苯哒唑,是一广谱驱肠虫药,对蛔、钩、鞭、蛲、粪圆线虫和旋毛虫感染,均有 驱除作用;以驱蛲虫效果最佳;亦是粪圆线虫的首选药物。主要用于粪圆线虫和旋毛虫 感染,以及皮肤和内脏蠕虫蚴幼虫阶段移行症。 甲苯咪唑,在体内或体外试验均证明能直接抑制线虫对葡萄糖的摄入,导致糖原耗 竭,使它无法生存,具有显著的杀灭幼虫、抑制虫卵发育的作用。可用于防治钩虫、蛔含苯并咪唑环的嚼二唑和三唑并噻二嗪衍生物的合成、表征及生物活性 虫、蛲虫、鞭虫、粪类回线虫等肠道寄生虫病。 氟苯哒唑,为一新的广谱高效抗蠕虫药;作用机制是导致寄生虫的消化道内皮细胞 解体而使细胞溶解以致死亡。临床用于治疗棘球蚴、囊虫、蛔虫、鞭虫、钩虫、蛲虫、 粪圆线虫、盘尾丝虫、华支睾吸虫、后睾吸虫及异形吸虫的感染。且对钩、蛔性皮肤幼 虫移行症有效。对疥螨病也有相当疗效。常用于单一感染和寄生虫混合感染的治疗。 ..苯并咪唑类化合物在工业上的应用 ...抗蚀性 对于工业生产的各种金属材料设备,由于盐酸清洗液对其具有侵蚀作用,因此在清 洗时需要添加缓蚀剂。、 苯并咪唑衍生物具有良好的吸附功能,被广泛用于盐酸清洗液中的缓蚀剂。【】 等对苯并咪唑、.甲基苯并咪唑和。巯基苯并咪唑在不同浓度的和的酸性介质 中进行了抗蚀实验,实验结果表明,这三个化合物在所有浓度下均具有缓蚀作用,而. 巯基苯并咪唑表现出最好的缓蚀作用。等在不同的浓度盐酸介质中对,一 氯.苯并咪唑基辛烷的缓蚀性进行了实验,实验结果表明,此化合物是很好的缓蚀剂。 沈型】等对苯并咪唑类化合物的缓蚀作用机理进行了研究,并得到了一些新结论,苯并 咪唑类化合物是两性物质,能接受或者释放离子。它首先与铜片表面的铜原子配位形成 第一层膜,再依靠苯并咪唑与一价铜的逐层配位完成膜的增长,从而形成致密的保护膜。 ...表面活性剂 以苯并咪唑为原料可以合成一种新型双子苯并咪唑表面活性剁】,其具有特殊的性 质??双亲油双亲水性。该物质具有较低的临界胶束浓度,用量较少时,可降低水的界 面张力,可用于涂料润湿剂和乳化剂、纳米材料的合成、驱油剂等,具有极其 重要的应 用价值。 吗,?囝:虬?拇? /\ /,, 双子苯并咪唑表面活性剂 ... 离子检测 随着工业的发展,大量重金属离子排放到自然界,给环境带来了巨大危害。因此, 有效的进行重金属离子的检测显得尤为重要。潘文龙【】等合成了种新型, 苯并咪唑基..苯基乙烯衍生物荧光受体,经研究表明,该荧光受体对、、 和均具有较高的选择性和荧光响应,可用于上述离子的检测。辽宁师范大学硕士学位论文 ..苯并眯唑类化合物在材料方面的应用 ...耐高温材料 聚苯并咪唑是含有苯并咪唑环的芳杂环聚合物,其结构单元如图所示。 协》舡 聚苯并咪唑 由于聚苯并咪唑树脂主链含有带氮原子的咪唑杂环基团,因而显示极好的热稳定性 【】 聚苯并咪唑复合材料具有很好的耐热性,在?以上仍然有非常优良的力学性能 和电学性能,由它作为基体合成出的聚苯并咪唑树脂具有极好的热稳定性】。因此常被 用作航天及宇航员防护用的阻燃材料以及超音速飞行器的雷达天线罩、整流罩,耐烧蚀 涂层,印制线路板等】。 ...抗辐射材料 苯并咪唑类化合物对紫外线具有吸收作用,可用于化妆品中保护皮肤免受紫外线侵 扰嘲以及用作宇宙飞船耐辐射材料】。研究证实,.苯基苯并咪唑..磺酸‘具 有良好的紫外吸收性能,用离子交换法将阴离子插入到一 : ,水滑石??阴离子型层状粘土,前体层间可制备 具有新型结构的.,它是一种有机/无机复合光热稳定型紫外吸收材料, 经性能测试表明,其耐紫外光老化作用明显增强。 ...光学材料 随着光电子技术的发展,新型光电材料,尤其是非线性光学材料的研究引起 了人们的兴趣。苯并咪唑是一类非中心对称结构的物质,具有非线性光学性质, 其?.,系数大、光学响应速率快、抗光损伤阈值大。进行适当的取代基修饰,有可能构 造出效应较强的材料【】。 苯乙烯菁染料经常被用作感光材料的增感和减感剂,应用于照相机中。它也是一种 材料,因此可实现激光上转换和激光限幅,其作为激光染料也被用于改善激光器的 品种和性能,也可作为信息用光盘染料,具有潜在的应用价值【引。此类染料的合成 路线如下: 含苯并咪唑环的嚼二唑和三唑并噻二嗪衍生物的合成、表征及生物活性。 。 ? 吞: ? 》晋扣腆?村产 ?苯乙烯菁染料删等成功的合成出了化合物和化合物并对其进行了光电性能的研究, 的有机 研究结果表明,这两个化合物是适合应用于 小分子化合物。 ..苯并咪唑类化合物在有机合成中的应用 ...仿生合成 根据四氢叶酸辅酶在生物体内的功能和作用,史真【娟】等发现并报道了苯并咪唑 盐在仿生合成上的应用价值。以苯并咪唑盐作为四氢叶酸辅酶新模型化合 物, 试剂作为接受一碳单元转移的试剂,合成了醛、酮和大环酮等有机化合物。 ...合成手性相转移催化剂 以天然金鸡纳生物碱与苯并咪唑衍生物为原料合成的新型手性相转移催化剂,经实 验结果证明,其对于不对称烷基化反应具有优异的催化作用以及不对称诱导效应【删。 . . 学硕士学位论文 如 即日三??筘取瑚?筘取? ? 芒伽莘一磊囝一时含苯并咪唑环的嗯二唑和三唑并噻二嗪衍生物的合成、表征及生物活性 。明。』坚 。一 兰:兰一:鸿。 酽醇。 \殄 ‘, 姗。一小曼 一. 毛郑州等【以邻硝基苯胺为原料,在//体系中,加热到条 .。该方法具有条件温和,操作简单,催化剂 件下,合成苯并咪唑类化合物 易得,产率较高等优点。??。一◎ 删等以邻苯二胺和芳香异硫氰酸酯为原料,为溶剂,在有催化剂存在 的条件下反应,得到了产率为%%的苯并咪唑类化合物。该方法的发现为苯并 咪唑 ?。 类化合物的合成提供了新思维 ,.., 兰烈 ? ,. ‖ 首次报道了邻苯二胺与酯的反应。将取代的邻苯二胺二盐酸与 甲酸乙酯放于?下的封闭体系中,加热反应小时后得到了苯并咪唑类化合物 ?。 心鲨?』》.例‖叩 邻苯二胺与叶氯代乙酰乙酸乙酯在乙醇中回流得到苯并咪唑盐酸【 .。 :塑扣删 等四利用,.二氨基甲苯和苯乙酮于?下反应可得到取代的苯并 咪唑 .。 年等首次将微波辐射用于有机合成,从此,利用微波促进反应的合成 方法越来越受到人们的关注,国内外已有大量关于此项技术的研究。等【研 究了邻 苯二胺与羧酸在微波辐射条件下合成苯并咪唑类化合物的反应 。含苯并咪 唑环的嚼二唑和三唑并噻二嗪衍生物的合成、表征及生物活性 递介质,经微波辐射~,..。,.取代的苯并咪唑化合物,适当改变微波的辐射条 件 便可得另一类化合物 .。该方法操作简单、反应时间短,产率更高,并且不 使用溶剂和缩合剂,符合绿色环保的化学理念。 『.祭% 附?: 以瑚:一咖警瓣。% ‘‘ 《,.,.,小.出’. 和分别报道了微波照射下相中合成苯并咪唑类化合物 ?。 必《忑罴一 。。一;心嵩‰?? .??? 户倒 ,, 喊?聪一坶/、 明伽,四吒一,弋一厂、 兰里:里型,? ,。 ?倒 韩相明等‘报道了以邻苯二胺与各种芳醛为原料,用硫酸氢钾作促进剂,在微波辐 射条件下合成了一系列.芳基取代的苯并咪唑。此合成方法反应速度快、选择性好、产 率较高、绿色环保 .。 ? ’ ..水相合成法 等删用邻苯二胺和羧酸作原料,高温高压,水作溶剂,得到了苯并 咪唑类化合物,该反应的产率也是非常可观。水为溶剂,体现了绿色化学的思想,为合 成苯并咪唑类化合物开辟了新途径 .。 坶,??一? 等‘利用取代的邻苯二胺与芳香醛在乙醛酸为催化剂,水作溶剂的条件下 ?时 ~:?蚓百 缸 黄晓龙等四利用邻苯二胺分别与全氟辛酸和三氟乙酸在无溶剂、无催化剂、加热的 竺 弋止瑚, ?,囝》 ’弋久, 我们课题组删是以邻苯二胺和各种芳氧乙酸为原料,在氮气流下采用熔融法一步合 萼,卜 王济奎等‘以邻硝基苯胺和甲醛为原料,纳米为催化剂,利用微型光催化反应含苯并眯唑环的嗯二唑和三唑并噻二嗪衍生物的合成、表征及生物活性 》。?》 ..碘催化法 碘具有氧化性,可将伯醇氧化为醛。同时碘还有很强的亲氧性,可以结合羰基上的 氧原子。任一鸣等【利用此性质,由伯醇和邻胺在碘的作用下合成了苯并咪唑及其 衍生物,并研究了可能的其反应机理 .。 / ? ?一 其反应机理如下: ?????? 一?? 一 ???? ?、/\阿. 寺点上一臣: 《?苓一吩此反应以醇为反应底物,廉价易得,给苯并咪唑类化合物的合成开辟了一条新途径。 综上所述,合成苯并咪唑类化合物的方法有很多种,本论文中,我们以邻苯二 胺与 自行合成的芳氧乙酸为原料,采用本课题组首创的加热熔融法,合成.芳氧甲基苯并咪 唑化合物。与传统的方法相比较,该方法具有操作简便、反应时间短、后处理容易、副 产物少、无需溶剂催化剂,符合绿色环保的化学理念。 第二节,.二取代.,,.嗯二唑类化合物的研究进展 . ,.二取代一,,.嗯二唑类化合物的研究进展 现今,杂环化合物的合成及生物活性的探索也是有机化学中最具影响力的研究热点 之一。,,一噫二唑类化合物由于其独特的生物活性及广泛的应用前景在现有的众多杂 环化合物中脱颖而出,受到了化学研究者的广泛关注。辽宁师范大学硕士学位论文 ..在医药方面的应用 ,,.嗯二唑类化合物是一类重要的生物活性物质,其具有广谱的生物活性,如抗 癌【】、抗糖尿病【】、抗惊厥】、抗炎【、抗菌】、抗】、抗结核四等活性。 同时此类化合物还被广泛用于治疗风湿性症状发烧、关节炎类风湿,骨关节炎和黄疸, 心肌梗死和原发性痛经。大量的文献已证明了,,.嗯二唑类化合物在医药方 面具有举 足轻重的地位。例如:等【】合成的.苯基.,,】嗯二唑..甲基硫基一 苯并咪唑表现出一定的抗糖尿病的活性。等【】合成出了.取代一一【.取代烷 基/芳基.,,.嗯二唑一.基甲基】.苯并咪唑具有很好的抗革兰氏阴性菌和 阳性菌的活性。等畔】合成的化合物对结核、革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌 有很好的抑制作用。等趼合成的一.羟基苯基..取代.,.二氢.,,.嗯二唑.. 硫酮具有很好的抗癌活性;李德江等【】合成的.苯基.一对氟苯基.,,一嗯二唑 对癌细胞株的体外生长具有抑制活性。嗯二唑环五位上带有嘧啶取代基的,,一 嗯二唑..硫酮具有抗炎的活性,所以等合成了化合物和,经活 性筛选实验证明这两类化合物确实具有很好的抗炎活性【】。等报道了化合物 的合成及其生物活性研究,研究结果表明此类化合物对天冬茎点霉菌有很好的抑制作 用。 ? ?州 ?湖:疆 占以?, ‖?孙矗父 矗。 / 眦皮 含苯并咪唑环的嗯二唑和三唑并噻二嗪衍生物的合成、表征及生物活性 . ..在农业方面的应用 近些年来,化学工作者还发现,.二取代.,,.嚼二唑类化合物随着其.位和. 位上取代基的不同而表现出杀虫、除草、杀菌等活性。研究结果表明一些,.二取代一, ,一嗯二唑衍生物对昆虫生长有很好的调节作用。.公司在年研发了有 机磷与,,.嗯二唑结合的化合物,虽然此类些化合物因毒性太大或活性太低而不适合 开发成为商品化的杀虫杀螨剂,但是却为该类化合物作为昆虫生长调节剂提供了新思 路。 和等分别研究发现,,,氯苯基.,,.嗯二唑及其类似 物能够有效地杀死家蝇和角蝇等双翅目卫生害虫删。范志金等【】合成了一系列含 吡啶环的,,.嗯二唑衍生物,除草活性筛选实验结果表明,此类化合物对油菜和 稗草具有不同程度的抑制作用:杨华铮等【】合成的一系列的一叔丁基一. 【.芳氧基嘧啶 一.基.,,.嗯二唑.//.酮,并对这一系列化合物进行了生物活性测试,结果表 明部分化合物表现出较好的除草活性。龙德清掣】合成的,,.三苄氧基苯基..取 代硫醚.,,一嗯二唑类化合物对水稻纹枯病菌、小麦赤霉病菌和苹果轮纹病菌均 具有不同程度的抑制活性,同时此类化合物对棉花枯萎病菌和黄瓜灰霉病菌均表现出了 很好的抑制活,这为新型高效杀菌剂的研发提供了佐证。等【阱】合成的化合物, 在浓度为.×. /时,对立枯丝核菌的抑制率为%。 ? 一分咀‰, /》 ? , 毋热鬻;徽戳等 飞/? ~ 尽 , ..在光电材料方面的应用 众所周知,,,.嗯二唑衍生物具有很好的热稳定性和水解稳定性,同时此类化合 物具有很强的电子亲合势,因而以电子为主要载流子。它主要发蓝色或紫蓝色荧光,被 辽宁师范大学硕士学位论文 广泛应用于电子传输材料和发光材料领域。..联苯.一叔丁基苯基.,,.嗯二唑 是第个使用的有机电子传输材料【。目前含,,总唑环的光电材料主 要包括以下三种类型:主链含,,.嗯二唑环的高分子化合物、侧链含,,.嗯二唑环 的高分子化合物和小分子,,.嗯二唑衍生物。主链含嗯二唑的高分子由于其具有刚性 的主链结构,所以此类化合物具有出色的热稳定性,但这些高分子的溶解性不理想。当 化学研究者把烷基侧链基团引入到刚性的主链结构中后,便可改进这些高分子的溶解性 能,如:四苯基硅基或者六氟代异亚丙基基团【洲。在聚合物侧链上以共价键引入缺电 子,,.嗯二唑环来制备新型的兼有电子、空穴传输性的发光材料,可有效提高器件的 效率、亮度等综合性能,同时又具有良好的溶解性”】。由于小分子,,一嗯二 唑容易 结晶,为了改善这一现状化学家们合成了具有较高玻璃化转变温度的二聚嗯二唑 化合物。孙一峰等】】把嗯二唑单元拼接在香豆素上,合成兼具电子传输和发光两种性 能的,,.嗯二唑类化合物。,,一嗯二唑类化合物除了是很好的电子传输材料和 发光材料外,同时该类化合物还可用于生产荧光剂、闪烁剂等以及制成具有实际应用价 值的纤维及成膜材料【鼽们。综上所述,由于,,.嗯二唑类化合物广泛的用途和可观 的应用前景,已引起了化学家们对该类化合物广泛的研究和关注。 ? 江冬偈 。 。‖ ? ? 踊一 弋户‘弋贮 肛育旨一弋卜从艰 . ,.二取代一,,.嗯二唑类化合物合成方法的研究进展 ,.二取代.,,.嗯二唑类化合物在医药、农业、光电材料等方面有着广泛应用。 正因其可观的应用前景,极大地促进了,,.噫二唑衍生物的合成研究。现今, 化学工 作者不断采用的新方法、新试剂和新技术合成各种新型结构的嗯二唑类化合 物。现简要 综述,.二取代.,,一嗯二唑类化合物的合成方法。含苯并咪唑环的嗯二唑和 三唑并噻二嗪衍生物的合成、表征及生物活性 ..经典合成方法 以酰肼为主要原料 “等【】以单酰肼为原料,宅溶液中回反应 得到,,.嗯二唑类 化合物 .。等?等以酰肼为主要原料采用了三种不同的合成方法合 成了,,嗯唑的衍生物坨.。 删晋伊洲 彭咀一 ?? ? 一 殳 ?冬 州奔 爻: ? 。时?? 掣报道的以单酰肼和有机羧酸为原料,为环合剂的条件下,加热回 流得到,,一嗯二唑的衍生物 。 ? , ? , 。 ??蔫不 . 徐洪耀等‘报道以双酰基肼为原料,利用为环合剂脱水闭环而制得取代,, .嗯二唑化合物 。常见的环合剂还有亚硫酰氯、三甲基氯硅烷、三氟甲磺 酰氯、多聚磷酸。 涮托&一划》岔阶岔。以爿邺/?,诊?。船趼 ‘ 一 ?。 . ’?、式.,口 父 人心 .嚣幽煳。氏入 . . 。 ” 义火 .. , ? ??叫醐辨??? 瑚?矿舡扒 &删肛彤,/?,且弋