不同溶栓药物治疗肺血栓栓塞症随机对照试验的meta分析

不同溶栓药物治疗肺血栓栓塞症随机对照试验的meta 不同溶栓药物治疗肺血栓栓塞症随机对照 试验的meta分析 垦匿堂壅婴Q笙5遣第1期SectRespirSysForeignMedSci,Jan2005,Vo1.25.No.1 不同溶栓药物治疗肺血栓栓塞症随机 对照试验的meta分析 秦志强王辰 【摘要】目的根据现有临床研究重组组织型纤溶酶原激活剂(rt—PA)与链激酶(SK)/尿激酶 (uK)治疗肺血栓栓塞症(PTE)的有效性和安全性.方法从MEDLINE和中国生物医学数据库光盘检索 以人急性大面积和次大面积PTE为研究对象,比较rtPA与SK/UK治疗PTE效果的随机对照试验 (RcT),并对RcT结果进行meta分析.结果共5项RcT314例PTE入选,其中rt—PA组148例,SK和 UK组166例.与SK/UK治疗比较,rt—PA降低PTE病死率和复发率的合并比数比(OR)分别是1.61 (95CI为0.51,5.11)和0.69(95CI为0.22,2.13);溶栓治疗开始后2小时平均肺动脉压的合并标准 化均数差值是一4.34mmHg(95CI一6.22,一2.45);rt—PA降低并发重要出血率OR合并为l_00(95 CI为0.57,l_74).结论rt—PA治疗PTE的疗效和安全性与SK/UK相近,但rt—PA能更快降低平均肺 动脉压. 【关键词】肺栓塞;血栓溶解疗法;肺动脉压;人;meta分析 Comparisonofdifferentthrombolyticsin Zhi—qiang,WANGChen.1.Department treatmentofpulmonary:ameta-analysisQIN ofRespiratoryDisease,thePeople'sHospitalofGuangxiZhuang AutonomousRegion,Nanning530021,Guangxi,China.2.BeijingInstituteofRespiratoryMedicine, BeijingChaoyangHopital— AffiliateofCapitalUniversityofMedicalSciences,Beijing100020,China [Abstract]ObjectiveTopoolthedataofrandomizedcontrolledtrials(RCT)thatcompared recombinanttissue-typeplasminogenactivator(rt— PA)withurokinase(UK)orstreptokinase(SK)in humanpulmonarythromboembolism(PTE)andevaluatetheefficacyandsafetyofdifferentthrombolytics. MethodsAftersearchoftheRCTsthatstudiedoftheefficacyorsafety.orboth,ofrt— PAandUKorSKin massiveorsubmassivePTEfromMEDLINEandCBMdiscs,Ameta— analysiswasemployedtoevaluatethe resultsoftheRCTs.ResultsFiveRCTscomprising314caseswereincluded.ComparingwiththeUKand SK,thetotaloddsratio(0R)ofmortalityandrecurrenceinrt—PAwere1.61(95CIO:51, 5.11)and O.69(95CIO.22, 2.13)respectively.Thecombinedstandardizedmeandifferenceofmeanpulmonary arterialpressure2hpost—therapywas一4.34mmHg(95CI一6.22,一 2.45).Thetotal0Rofmajor bleedinginrt—PAwas1.OO(95CIO.57, 1.74).ConclusionsDifferentthrombolytiessharethesimilar efficacyandsafetyexceptrt—PAreducesthepulmonaryarterialpressuremorequickly. [KeywordslPulmonaryembolism;Thrombolysis;Pulmonaryarterialpressure,Haman,Metaanalysis 溶栓药物治疗肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism,PTE)始于2O世纪6O年代. 1977年和1978年美国食品药物管理局(FDA)先后 批准临床上使用溶栓药物链激酶(streptokinase, SK)和尿激酶(urokinase,UK)治疗PTE.1985年, Bounameaux等Ll首次报道重组组织型纤溶酶原激 活剂(rt—PA)治疗1例大面积PTE获得成功,1990 年,FDA批准rt-PA用于治疗PTE.rt—PA与血栓 基金项目:国家"十五"科技攻关计划课题"肺栓塞化诊治方 法的研究"资助项目(2001BA703BI3) 作者单位:530021南宁,广西壮族自治区人民医院呼吸内科 (秦志强);100020首都医科大学附属北京朝阳医院一北京呼吸疾病 研究所(王辰) ? 1? 表面纤维蛋白结合的选择性比链激酶和尿激酶强, 激活体循环中纤溶酶原较少L2],推测rt—PA治疗 PTE的效果可能较好,而且出血并发症较SK和 UK少.1O多年来,临床上进行了一些比较rt—PA 与UK/SK治疗PTE有效性和安全性的随机对照 试验(randomizedcontrolledtrial,RCT),以期证明 rt—PA确实优于SK/UK.但由于各研究样本量较 小,结果不完全一致,影响了研究结论的论证强度. 因此,我们对这些RCT研究结果进行meta分析, 以系统,客观评价rt—PA与UK/SK在治疗PTE中 的效果和安全性比较. 1材料与方法 1.1材料外文文献用美国国立医学图书馆1985 垦医堂口发系统分册笙第2j卷第1期 SectRespirSysForeignMedSci.Jan2005,Vo1.25.No.1 ~ 2004年7月MEDIINE数据库光盘检索,中文文 献则用1985,2004年中国生物医学文献数据库 (CBM)光盘结合近期国内核心期刊目录检索. 1.2文献检索方法文献检索采用关键词途径. 外文文献检索关键词:pulmonaryembolismOR pulmonarythromboembolism,urokinaseOR streptokinase,recombinanttissue—typeplasminogen activator,并以human,randomizedcontrolledtrial 限制.中文文献检索关键词:肺栓塞或肺血栓栓塞 症,尿激酶或链激酶,组织型纤溶酶酶原激活剂. 1.3文献纳入标准文献必须符合下列标准才纳 入meta分析.?研究对象是急性大面积或次大面 积PTE患者,年龄?18周岁;?研究目的为比较rt— PA与sK/UK有效性或(和)安全性;?研究方法为 前瞻性RCT,是否双盲研究不限;?给药途径均为 外周静脉;?研究观察时间?1周;?疗效评价指标 至少包括病死率,PTE复发率,肺动脉压和重要出 血率(majorbleedingrate)之一. 1.4统计学处理对入选RCT的疗效指标和安 全性指标进行meta分析.meta分析对目的相同的 多个独立研究结果进行综合分析,客观地定量评价 结果不一致的研究,得出较可靠的结论.数据采用 RevMan4.1统计软件进行统计学处理,先对各研 究效应量作异质性检验(Q检验),计算各项研究溶 栓结果的比数比(OR)和95可信区间(confidence interval,CI).根据异质性检验结果采用相应效应 模型进行合并效应量估计,若同质性较好,采用固定 效应模型作合并效应量估计,若同质性不好,则采用 随机效应模型进行合并效应量估计. 2结果 2.1文献纳入情况外文文献检索出9篇文献,其 中1篇为比较rt—PA不同给药途径的疗效,3篇文 献为评章,未能入选本研究,其余5项RCTI3.] 共314例PTE患者人选,其中rt—PA组148例, SK/UK组166例.中文文献中无一符合纳入标 准.纳入文献的特点见表1. 表1不同溶栓药物治疗PTE研究一般情况 2.2不同溶栓药物降低病死率比较共有5项 RCTE.比较rt—PA与SK/UK治疗PTE的病死 率,其差异都没有显着性.合计病死率rtPA组为 5.41(8/148),SK/UK组为3.01(5/166).各 rt—PA n删 UKJSK n删 项研究之间的异质性检验Q一0.52,P一0.91,rt— PA降低病死率的OR合并值1.61(95CI为0.51 , 5.11),不同药物组之间的病死率差异无显着性. 结果见图1. OR l95%Cl开,呻 Wbi口oR %嗍开哪 Ooldl"~rl3] G.l曲enlI1 ?enev叫6] l_l1ea7] ?eyer[5】 r口I%a)e14e Teforheteroger~ychsque=0.52clf=313=091 Te或foroveraleffect2=081p=O4 2,23 1,46 125 0,43 1,29 5,1? . 21.05[013l818】 20_02.14[o19l}.51】 20-6'oo[o08.16_g3] 0.oNot巴锄n碡bl6 21.12711027_27581 'O0.01.61[051.5.'1】 I.2I610 n.PAUVJ@R 图1不同溶栓药物降低急性肺栓塞病死亡率比较 2.3不同溶栓药物降低复发率比较4项RCTj 比较rt—PA与SK/UK治疗PTE的复发率,差异均 没有显着性.合计复发率rt—PA组为3.17(4/ 126),SK/UK组为4.90%(7/143).各项研究之间 的异质性检验Q一3.31,P一0.35,rt—PA降低复发 率的OR合并值0.69(95CI为0.22,2.13),不同 药物间的复发率差异无显着性.结果见图2. 垦匿丕堡笙5鲞第tSectRcspirSysForeignMedSci,Jan2005,Vo1.25.N0.t StI蚂r rt.P^ n UK.IsK n舶 0R t9眦II=|~tet1) Wei口嗽oR %tj5Clf_旺蛐 图2不同溶栓药物降低肺栓塞复发率比较 2.4不同溶栓药物降低肺动脉压meta分析5项 RCT均测定溶栓开始后2小时肺动脉压,其中3项 研究.]rt—PA组平均肺动脉压低于SK/UK组.各 项研究之间的异质性检验Q一3.60,P一0.46,合 并标准化均数差值为一4.34mmHg(95CI为 一 6.22,一2.45),rt—PA溶栓开始后2小时降低平 均肺动脉压幅度大于SK/UK.结果见图3. n-P^uK,SKV'—DWb蛔憎W?? I-nmnln(sd~nm啪州鲁d,t95'R)%t950a电dl OoIdh曲erI3】2224.00(88O)2327.00(1300)8.4-3.?【_9.?.3.?】 G0Idh曲en【41442B10(12lo)4628.30(800)——一——16.8-0.20[-4.4~,4DBl Men?u【5】252600(700)2533.00(900)—__—一15.2-7?【_11.47.-2-53】 Mem?}a7】2322.00(700)4328.?(900)一197-6.?【_9.?.-2.O7】 .II吖州5】04.00(500)2823.00【6o0)——-卜_一帕0-a_叫I5了6.4).24】 r0td(95%a)148166?—?1000-3.73【-547.?】 re硝fhd0口ychi-~que-631dI~,4pO18 restf0r0忖啊efTec【z_4.20D|0哪3 . 10.5O610 n?PAUK,sK 图3不同溶栓药物降低肺栓塞平均肺动脉压Tn吐甜折 2.5不同溶栓药物治疗PTE并发重要出血率比较 所有入选本研究的RCT【3.均观察了溶栓治疗的 并发症.因重要出血对患者危害大,本研究以重要 出血作为评价溶栓治疗的安全性.5项3.比较rt— PA与SK/UK并发重要出血率的RCT中,只有l 项研究【3显示rt-PA重要出血率低于UK.各项研 rt.P^UK.ISK I-cnJ?-I? 究之间的异质性检验Q一8.38,P一0.079.合计 重要出血率rt—PA组和UK/SK组分别为2O.27 (3o/148)和l9.28(32/166),合并效应量OR值 1.00(95CI为0.57,1.74),rt—PA并发重要出血 率与SK/UK无差异.结果见图4. 0R 【l'lF"I酣' Wei口憎0R %《-5clF矗睁哪 !,I510 n.尸AUSK 图4不同溶栓药物降低肺栓塞并发重要出血率比较 3讨论 PTE的病死率较高,未经治疗的患者可达259,5 , 30.一项注册资料表明,PTE并发心源性休 克未接受溶栓治疗者病死率(50,18/36)明显高于 接受溶栓治疗的病例(20,]5/75).日本的临床 资料表j,近年死于肺栓塞的人数较1O多年前 明显增加.尽管近年来介入治疗已成为治疗PTE 的重要手段,但介入治疗所需设备昂贵,技术操作复 国医学—哩系统分册2005年第25卷第1期 SectRespirSysForeignMedSci,Jan2005,Vo1.25.No.1 杂,而溶栓治疗相对较容易实施,而且确能降低急性 大面积PTE患者的病死率口,因而溶栓仍是治疗 PTE的重要措施. 目前临床上用于PTE溶栓治疗的主要药物有 rt—PA,UK和SK三种.国内常用UK和rt—PA; SK有抗原性,可使机体产生抗体灭活药物,并可引 起严重过敏反应,较少应用.病死率和复发率是评 价溶栓药物治疗PTE效果的重要指标,而RCT能 够消除试验分组时的选择性偏倚,增强研究结果的 可比性,是临床研究的理想模式.但至今尚未有r卜 PA治疗PTE的病死率和复发率低于SK/UK的 RCT报道.本meta分析结果表明,不同药物rt—PA 与SK/UK组之间的病死率(5.41vs3.01)和 复发率(3.17vs4.909/6)比较接近,meta分析的 合并效应量95CI均包含1,综合目前现有的 RCT结果尚不能肯定rt—PA降低PTE病死率和复 发率比UK/SK更加明显. PTE肺动脉压升高是导致右心室功能不全和 休克等一系列病理生理改变的基础,而肺动脉内血 栓栓子机械性阻塞是引起PTE患者肺动脉压升高 的直接因素.溶栓治疗可以迅速地部分解除肺动脉 机械性阻塞,改善血流动力学,逆转PTE导致的右 心室功能不全.因此,降低肺动脉压是评价PTE溶 栓治疗效果的重要指标.在入选本研究的5项 RCT中,3项RCTl_5.溶栓开始2小时后rt—PA组 平均肺动脉压低于SK/UK组,另2项RCT口"治 疗开始2小时后的平均肺动脉压rt—PA组与uK组 差异无显着性.由图3可见,不同溶栓药物治疗后 2小时平均肺动脉压的合并标准化均数差值是 一 4.34mmHg,95CI(一6.22,一2.45)小于1,表 明rt—PA能更迅速降低平均肺动脉压.尽管在测定 溶栓开始后12小时平均肺动脉压的3项RCT 中.],SK和UK也能明显降低平均肺动脉压,但 r卜PA在溶栓开始后2小时即明显降低平均肺动脉 压对于急性大面积PTE尤其是生命垂危的PTE患 者无疑是非常有益的. 出血是溶栓治疗最常见并发症,并发重要出血 特别是颅内出血是溶栓治疗过程中致残或致死的主 要原因,是评价溶栓治疗安全性的主要指标.人选 本研究的5项RCT中,只有1项RCT]rt,PA重要 出血率低于UK,其余4项.]RCT的重要出血率各 溶栓药物之间无差异.Meta分析结果显示,rt—PA 溶栓治疗并发重要出血率(20.27)与SK和UK (19.28)非常接近,合并0R值为1.OO,未能得出 人们所预期的r卜PA并发出血率低于SK/UK的结 论.因此,可以认为各溶栓药物的安全性是相当的. 综合本研究结果,rt—PA治疗PTE的病死率, 复发率和并发重要出血率与UK/SK无差异,溶栓 治疗后早期平均肺动脉压降低幅度大于UK/SK. rt—PA治疗肺栓塞略优于UK和SK. 致谢:本文统计学蒙四川大学华西医院临床流 行病学教研室康德英副教授指导,特致谢忱. 参考文献 1BounameauxH,VermylenJ,CoolenD.Thrombolytictreatment withrecombinanttissue-typeplasminogenactivatorinapatient withmassivepulmonaryembolism.AnnInternMed,l985,103 (1):64—65. 2金有豫.抗凝与溶栓的药理学基础.见:王辰主编肺栓塞.第1 版.北京:人民卫生出版社.2003:46-64. 3GoldhaberSZ,KesslerCM,HeitJ,etal'Randomisedcontrolled trialofrecombinanttissueplasminogenactivatorversus urokinaseinthetreatmentofacutepulmonaryembolism. Lancet,1988,2(8606):293—298. 4GoldhabertSZ,KesslerCM,HeitJA,etal'Recombinanttissue- typeplasminogenactivatorversusanoveldosingregimenof urokinaseinacutepulmonaryembolism:arandomized controlledmulticentertria1.JAmCollCardiol,1992,20(1):24— 30. 5MeyerG,SorsH,CharbonnierB,eta1.Effectsofintravenous urokinaseversusalteplaseontotalpulmonaryresistanceinacute massivepulmonaryembolism:aEuropeanmultieenterdouble- blindtria1.TheEuropeanCooperativeStudyGroupfor PulmonaryEmbolism.JAmCollCardiol,l992,l9(2):239-245. 6MeneveauN,SchieleF,VuillemenotA,eta1.Streptokinasevs alteplaseinmassivepulmonaryembolism.Arandomizedtrial assessingrighthearthaemodynamicsandpulmonaryvascular obstruction.EurHeartJ,1997,18(7):114卜l148. 7MeneveauN,SchieleF,MetzD,eta1.Comparativeefficacyofa tw~hourregimenofstreptokinaseversusalteplaseinacute massivepulmonaryembolism:immediateclinicaland hemodynamicoutcomeandone-yearfollow-up.JAmColl Cardiol,1998,31(5):1057—1063. 8TaskForceonPulmonaryEmbolism,EuropeanSociety Cardiology.Guidelinesondiagnosisandmanagementofacute pulmonaryembolism.EurHeartJ,2000,21(16):1301—1336. 9NakamuraM,FujiokaH,YamadaN,eta1.Clinical characteristicsofacutepulmonarythromboembolisminJapan: resultsofamuhicenterregistryintheJapaneseSocietyof PulmonaryEmbolismResearch.ClinCardiol,2001,24(2):132— 138. 10SakumaM,KonnoY,ShiratoK.IncreasingMortalityFrom PulmonaryEmbolisminJapan,1951-2000.CircJ,2002,66(12): 1144—1149. 11Jeqes-SanchezC,Ranmirez—RiveraA,deLourdesGM,eta1. 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