瘦素对呼吸系统的影响及与肺部病变的研究进展

瘦素对呼吸系统的影响及与肺部病变的研究进展 【摘要】 瘦素(1eptin)是由脂肪细胞分泌的一种由167个氨基酸组成的具有广乏生物学活性的蛋白质～是肥胖基因(ob基因)的达产物～其受体在肺组织中有广泛表达。日渐增多的研究表明其与多种肺部疾病密切相关。深入研究leptin的生物学活性及对肺部多种疾病的作用机制可为防治肺部难治性肺疾病提供新的策略或途径。本文就近年来有关瘦素对呼吸系统的作用及与肺部疾病关系的研究作一综述。 【关键词】 瘦素 瘦素受体 肺疾病 1 瘦素及其生物学活性 1(1 瘦素的发现 1953年～kenneday的脂肪稳定理论认为脂肪组织可产生一种接受外周组织信号、通过下丘脑代谢调节中枢～调节机体的饮食摄入和能量消耗的激素～后来的研究证明此激素存在。1994年zhang等,1,在Friedman实验室首次成功地定位克隆了小鼠的肥胖基因,Ob基因,及人类的同源序列～并将其编码的蛋白质命名为“瘦素”。 1(2 瘦素及其受体 人类leptin由位于7q31.3的ob基因编 码～主要由白色脂肪组织产生并释放入血～在分泌入血过程中去掉其N端分泌性信号肽～最终形成由146个氨基酸组成的成熟leptin。而leptin受体(OB-R)属于I类细胞因子受体家族～目前已知有a、b、c、d、e、f等类型,OB-Rb在信号转导通路激活方面是最有效的类型～为效应受体。在小鼠和人的肺泡和支气管上皮细胞均有OB-R～在成熟肺组织中表达OB-Rb更多～且胎肺组织也含有OB-RmRNA,2，4,。 1(3 Leptin的生物学效应 瘦素以内分泌、外分泌或旁分泌的形式作用于肝、胰、肺及肾等部分瘦素受体～通过相应的信号转导系统实现其生物学功能。生理效应主要有:,1,leptin通过作用于下丘脑调节摄食区的受体抑制食物摄入。,2,作用于中枢神经系统～增加交感神经活性～激活脂肪细胞膜上的肾上腺素能受体～使大量储存能量转化为热能～减少体脂～从而减轻体重。作用于脂肪组织的leptin受体促进脂肪分解。,3,调节激素分泌～影响机体代谢～维持正常生殖功能。,4,促进血细胞生成、参与创伤修复、促进血管新生、排钠利尿作用等。,5,近年研究表明～瘦素在炎症反应和免疫应答中起着重要的调节作用,5,。 2 瘦素对呼吸系统的作用 2(1 瘦素与气道的关系 2(1(1 瘦素与气道炎症 瘦素是脂肪组织表达的促炎分子的中心成员～其与气道炎症性疾病的发生有着密切的关系。内源性瘦素及外源性给予瘦素可引起支气管肺泡灌洗液(BALF)中细胞、炎症介质等的变化。在鼠肺炎球菌肺炎模型中给予腹腔注射外源性瘦素可使BALF中的中性粒细胞数、IL-6和中性粒细胞趋化因子、巨噬细胞炎性蛋白2(macrophage inflammatory protein 2～MIP-2)升高～肺泡巨噬细胞杀菌活性增强～白三烯合成增加,6,。皮下埋植微渗透泵给予外源性瘦素引起臭氧诱导的野生型小鼠BALF中的蛋白、IL-6升高～同时嗜酸性粒细胞趋化因子(Eotaxin)及MIP-2有升高趋势,7,～气道内灌入瘦素会引起野生型鼠肺炎性细胞因子增加 ,4,。上述结果表明瘦素与气道炎症的相关性。 2(1(2 瘦素与气道高反应性 气道高反应性(AHR)是哮喘主要的病理生理学特征。Shore等,8,用卵蛋白致敏BALB,CJ瘦鼠哮喘模型研究发现持续注入瘦素～鼠受卵蛋白刺激后血清瘦素浓度明显升高～卵蛋白激发可引起AHR升高～持续注入瘦素可使AHR进一步升高～对照组对AHR无影响。Johnston,9,等研究结果发现饥饿鼠血清瘦素浓度降低至正常喂养鼠的1,6～臭氧暴露可引起饥饿鼠AHR明显升高～注入瘦素并未使AHR进一步升高。说明瘦素并非是对AHR产生影响的惟一因素。 2(1(3 瘦素与气道重构 Tsuchiva ,10,等研究发现leptin 缺乏的肥胖小鼠气管上皮细胞增殖减弱～鼠重组leptin则可增强其增殖。并发现肺鳞状上皮细胞,SQ-5,上～10，100ng,ml人类重组leptin能够显著增强细胞分裂蛋白激酶的活性～leptin可以促进SQ-5细胞及小鼠的气管上皮细胞的增殖～提示leptin可能在气道修复中具有重要的作用,其机制有待进一步的研究。 2(2 瘦素对呼吸系统的免疫调节作用 2(2(1 对细菌的局部防御作用 Mancuso ,11,等比较了leptin缺乏小鼠和野生型小鼠在克雷伯杆菌感染性肺炎中的反应～研究发现leptin缺乏小鼠的克雷伯杆菌感染性肺炎发生率较野生型鼠更高～对克雷伯杆菌的敏感性增加～细菌清除能力减弱和肺泡内巨噬细胞吞噬作用缺陷～同时发现高水平的外源性leptin添加物～可以恢复巨噬细胞的吞噬作及促进白三烯的合成～这说明1rptin在细菌性肺炎中可调节宿主的防御功能。 2(2(2 对NK细胞的作用 Tian,12,等研究发现leptin受体缺乏小鼠肺、睥、肝及外周血中的NK细胞数总量的百分比减少～提示leptin在凋节NK细胞生长与活化中有重要作用。 2(2(3 对Th,和Th2的作用 Th,和Th2细胞通过分泌不同的细胞因子以及Th,,Th2细胞之间的相互作用进而调节迟发型哮 喘反应(LAR)与速发性哮喘反应(IAR) 。Lord等,13,研究证实瘦素能增加CD4+T细胞对丝裂原的增殖反应并改变T淋巴细胞因子的产生～增加Thl细胞因子表达～减少Th2细胞因子表达。在C57BL,6J小鼠抗原诱导的哮喘模型研究中发现～瘦素浓度的升高与卵蛋白特异的IgE的降低及植物血凝素刺激的脾细胞产生IFN-r 增加有关～且气道黏膜内的肥大细胞数量增加 ,14,。提示瘦素在哮喘发病的免疫调节中～主要涉及Th,细胞反应。 2(3 瘦素与呼吸功能 2(3(1 瘦素与呼吸中枢敏感性 高碳酸通气反应(hypercapnic ventilatory response～HCVR)是衡量呼吸中枢敏感性高低的重要指标之一。Tankersley等对照ob,ob小鼠(体内无瘦素)与野生型小鼠(发现ob,ob小鼠的HCVR降低～ Farkas等在观察Zucker大鼠(1eprfa,leprfa)时也有类似发现。O’Donnell等对ob,ob小鼠皮下给予瘦素替代(3, g)3天后～则HCVR升高～且独立于体重、饮食以及代谢因素,15,。以上动物实验说明瘦素缺乏或受体功能障碍可能对呼吸中枢产生抑制作用～也提示高水平的瘦素可以提高呼吸中枢的敏感性。 2(3(2 瘦素与肺容量和肺肺顺应性 肺容量和肺顺应性是判断肺功能的指标。Tankersley等的实验中～对照ob,ob小鼠与年龄 匹配的野生型小鼠后发现～前者的P-V曲线斜率减小～其肺容量与肺顺应性仅为后者的一半,而腹膜内给予瘦素(5mg?kg/d )6周后的ob,ob小鼠～其肺总量和肺顺应性与未给予瘦素的ob,ob小鼠相比增加了40%,16,。瘦素类似于一种“肺生长因子”～它促进了肺的生长发育～使肺容量增加～提高了肺的顺应性。而且已证明瘦素可以促使野生型小鼠气管上皮细胞增生。 2(3(3 瘦素与呼吸肌 肌动蛋白是骨骼肌中重要的结构和调节蛋白～其组成类型和数量的表达可以影响其功能～此蛋白经常作为肌肉可塑性研究的标记物。Tankersley实验中与野生型小鼠相比～ob,ob小鼠的膈肌肌动蛋白重链(myosin heavy chain～MHC)发生改变～给予瘦素6周的ob,ob小鼠～则与野生型小鼠相似。在对Zucker大鼠的研究中也得出相同的结论。这种膈肌MHC的转型可能由瘦素直接作用引起～也可能是对快速呼吸方式的一种适应性改变～增加了能量的有效利用～延缓了肌肉疲乏的产生。同时瘦素缺乏引起肥胖会使腹部及呼吸道脂肪堆积～减少肺容量～增加呼吸阻力～同样会带来上述呼吸系统结构及功能变化。 2(4 瘦素对营养状况的影响 leptin通过中枢性受体发挥生理效应～抑制摄食～增加能量 消耗、促进脂解～从而影响机体营养状态。人体与动物实验均表明注射细菌内毒素脂多糖、TNF-a或1L-1可引起血清leptin水平显著增高～因此认为感染和肿瘤引起的食欲 减退及恶病质与多种炎性细胞因子引起leptin生成增加有关,17,。 3 瘦素与肺部疾病 3(1 瘦素与支气管哮喘 支气管哮喘是一种呼吸道慢性炎症性疾病。研究表明瘦素与哮喘气道炎症、气道高反应、及气道重够及气道免疫调节等有密切关系。Johnston等,18,在臭氧哮喘鼠模型研究中发现内源性血清瘦素浓度升高及降低会引起BALF中的MIP-2升高或降低。气道上皮细胞脱落是哮喘气道炎症的主要机制之一～Johnston,9,等研究发现给予外源性瘦素可增加臭氧暴露鼠BALF中的上皮细胞数。临床研究发现成年哮喘患者较非哮喘的血清瘦素浓度升高～在女性患者中这种相关关系表现较男性患者明显～尤其在绝经前的成年女性哮喘与瘦素间存在更为显著的关系。血清瘦素水平在哮喘儿童中比健康儿童明显升高。尽管哮喘患者中瘦素水平变化机制仍不清楚～但仍能说明瘦素在哮喘细胞因子的网络调节中可能起一定的作用。 3(2 瘦素与慢性阻塞性肺疾病(COPD) 瘦素对COPD稳定期患者保持着生理性调节～ Karakas S等,19, 在研究门诊COPD者发现～COPD患者的瘦素水平低于健康对照者～且随着体重指数下降而进一步降低。这说明COPD患者体重下降的原因不是瘦素水平升高导致～低体重者瘦素水平降低是保存体脂容量的一种代偿机制。又有研 究发现无营养不良的C0PD患者及健康对照者循环瘦素水平有正常生理节律～而营养不良的COPD患者瘦素水平丧失了昼夜节律～缺乏夜间高峰,20, 。COPD患者瘦素水平可能受多种因素影响发生变化～合并营养不良时血清瘦素水平的降低除了与体重下降有关外～尚与长期低氧或肺动脉高压所致中枢神经系统功能紊乱、交感神经系统兴奋、释放儿茶酚胺增多、抑制脂肪组织释放瘦素及低氧状态下的糖耐量异常有关。细胞因子-瘦素的联合作用促进COPD急性加重期患者营养状况的恶化～并使患者对营养支持反应差。Creutzberg 等,21,研究发现C0PD急性加重期患者血浆瘦素水平与健康对照者相比是升高的～饮食摄人与静息能量消耗的比率与瘦素水平的自然对数呈负相关。因此他们认为COPD急性加重期发生的短期能量平衡失调与升高的瘦素水平有关。Calikoglu等研究发现C0PD急性加重期患者血清瘦素与肿瘤坏死因子(TNF)-a水平显著高于稳定期患者和对照组,22,～且急性加重期瘦素与TNF-a呈显著正相关～因此认为C0PD患者反复急性发作引起瘦素和TNF-a不适当的升高导致疾病过程中营养参数和体重的改变。研究表明瘦素可通过丘脑下SNS直接参与调控骨的形成。国内多项研究显示COPD患者血清瘦素水平与骨密度呈负相关～因此瘦素与COPD骨质疏松有密切关系。瘦素参与COPD的全身炎症反应～有待进一步研究。 3(3 瘦素与阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(OSAHS) OSAHS患者的咽部粘膜下脂肪过度浸润、堆积～这是导致上气道形态 和顺应性异常的重要因素～与呼吸暂停的发生、发展密切相关。Farooqi等,23,研究证实:在人类腮腺、颌下腺等大唾液腺的小叶内导管内皮细胞中和唾液中的微腺泡内均有leptin 及其功能性受体的阳性表达～Ip,24,等人研究了经鼻持续气道正压通气(nCPAP)治疗前、后肥胖OSAHS患者血清瘦素水平的变化～发现治疗前OSAHS患者存在高瘦索血症～在体重指数,BMI,控制不变的条件下～经nCPAP治疗后～OSAHS患者的血清瘦素恢复至正常水平～这说明OSAHS是引起瘦素水平增高的原因～且独立于肥胖因素。国内多项研究也表明OSAHS患者血清瘦素水平高于正常人。OSAHS最主要的病理生理变化是低氧～随着呼吸暂停低通气指数,AHI,增加～夜间血氧饱和度明显下降～产生低氧血症～进而引起交感神经兴奋、血管紧张素升高、血压波动～这些均可增加瘦素水平。O’ Dormell,25,等人 发现瘦素有阻止呼吸抑制作用～而OSAHS患者睡眠时主要表明为通气反应下降,此时的瘦素升高可能是机体的一种保护性机制。有文献发现,26～27,瘦素水平的过于升高有可能引起瘦素抵抗～导致体内瘦素进一步增高～而后者一方面可增加交感神经活动～另一方面不仅使患者体质重增加～而且还影响体内脂肪的分布～特别是外周脂肪的分布～使颈部和上呼吸道堆积更多的脂肪～最终导致OSAHS症状加重。 3(4 瘦素与肺结核 Creve等,28,研究报道:肺结核患者的血清瘦素水平明显低于健康对照组(P<0(001) 瘦素(Leptin)可能参与肺结核的病理过程和营养不良的发生。Prabha,29,等了 20例合并HIV感染的肺结核患者以及20例健康人血清瘦素水平～发现合并HIV感染的结核病患者血清瘦素水平以及体重指数均低于健康人。进一步采用多元回归分析显示～血清瘦素水平主要依赖于体重指数与性别～而与年龄和疾病分组以及细胞因子无关。Schwenk等,30,通过对32例肺结核患者进行前瞻性研究～并测量体脂含量～发现血清瘦素水平主要与肺结核患者体脂的百分含量有关～而与疾病程度等无关。而国内庄少侠等,31,发现肺结核患者血清水平显著高于健康对照组～但营养不良组低于非营养不良组～并观察到血清leptin水平与BMI、TSF、MAC等营养指标呈正相关～ 与TNF-a无相关性。瘦素参与肺结核的病理机制还有待进一步研究。 3(5 瘦素与肺癌 瘦素不仅是肺上皮细胞分化成熟的调节因子～而且还能够促进肺鳞状上皮细胞癌SQ-5细胞增殖。 Mantovani等,32,对晚期恶性肿瘤患者血浆进行测定后发现。肿瘤患者的血浆瘦素水平明显低于对照组～并且与肿瘤的进展呈负相关。肺癌患者的血清瘦素水平可能与肺癌营养不良患者的脂质消耗～体脂含量下降等因素有关。BMI正常的肺癌患者的血清瘦素与健康人无差异。Bouloumie等,33,发现瘦素具有和血管内皮生长因子一样的促进血管内皮细胞增殖的效应～刺激形成新生血管。瘦索还与前列腺癌、胃癌、结肠癌等多种肿瘤的生长有关～因此～Somasundar等,34, 认为瘦素是一种促肿瘤生长因子。方明等,35,研究中从mRNA和蛋白水平证实了瘦素与其功能性受体OB-Rb在肺癌组织中的表达都显著 高于癌旁组织～瘦素和OB-Rb表达高低可以作为区分组织良恶性的指标。瘦素可能参与肺癌患者的营养状态及免疫调节～具体机制有待深入研究。 4 结语 近年的研究表明～leptin与呼吸系统的关系密切～多种肺部疾病存在瘦素水平的变化～leptin可以通过作用于呼吸调节中枢而改善呼吸通气～调节呼吸系统的免疫与炎症反应～影响COPD、肺结核、肺癌等慢性消耗性疾病患者营养状态。我们通过进一步研究瘦素对肺部疾病作用机制以及瘦素抗体、瘦素受体抗体及其抑制剂等对肺疾病动物模型瘦素作用的影响～为防治肺部难治性疾病提供新的策略或途径。 【参考文献】 ,,, Zhang Y～Proenca R～Maffei M～et al( Positional cloning of the mouse obese gent and its htunan homologue ,J,(Nature～1994,372(6505):425，432( ,2, Bergen HT～Cherlet TC～Manuel P～et a1(Identification of leptin receptors in lung and isolated fetal type ? cells,J,(Am J Respir Cell Mol Biol～2002～27(1):71，77( ,3, Cichy J～Rose-John S～Travis J(Oncostatin M～ leukaemia-inhibitory factor and interleukin 6 trigger diferent efects on alphal-proteinase inhibitor synthesis in human lung-derived epithelial cells,J,(Biochem J～1998～329(2): 335，339( ,4, Bellmeyer A～Martino JM～Chandel NS～et al(Leptin resistance protects mice from hyperoxia-induced acute lung injury,J,(Am J Res Crit Care Med～2007～175(6):587，594( ,5, La Cava A～Alviggi C～Matarese G(Unraveling the multiple roles of leptin in inflammation and autoimmunity,J,(J Mol Med～2004～82(1):4，11( ,6, Mancuso P～Huffnagle GB～Olszewski MA～et a1(Leptin corrects host defense defec ts after acute starvation in murine pneumococcal pneumonia,J,(Am J Respir Crit Care Med～ 2006～173(2):212，2,8( ,7, Shore SA～Rivera-Sanchez YM～Schwartzman IN～et a1(Responses to ozone are increased in obese mice,J,(J Appl Physiol～2003～95(3):938，945( ,8, Shore SA～Schwartzman IN～Mellema MS～et al(Efect of leptin on allergic airway responses in mice,J,(J Allergy Clin Immunol～2005～115(1):103，109( ,9, Johnston RA～Theman TA～Terry RD～et a1(Pulmonary responses to acute ozone exposure in fasted mice:efect of|leptin administration,J,(J Appl Physiol～2007～102(1): 149，156( ,10,Tsuchiya T(Shimizu H～Hoile J～et al(expression of leptin recptor in lung:leptin as a grouth factor ,J,(Eur J Pharmacol～1999～365(2-3):273，279( ,11,Mancuso P～ Gotlschalk A～ Phare SM～et al(Leptin deficient mice exhibit impaired Host defense in Gram negative pneumonia ,J, J lmmunol～2002～168 (8) :4018，4024( ,12,Tian Z～ Sun R～ Wei H～et a1(Impaired natural killer(NK) cell activity in leptin recector deficient mice: lept in as a entical regulator in NK cell development and activation J (1:Bioebem Biophys Res Conmmun～2002,298(3): 297，302( ,13,Lord GM～Matarese G～Howard JK～et a1(Leptin modulates the T-cel immune respo nse an d reverses starvation?-induced immunosup-?pression,J,(Nature～1998～394(6696):897，901( ,14,Mito N～Kitada C～Hosoda T～et a1(Efect ofdiet-induced obesity on ovalbumin-specific immune response in a murine asthma model,J,(Metabolism(2002～5l(10):1241，1246( ,15,O’Donnell CP,Schaub CD,Haines AS,et al,Leptin pretents respiratory depression in obesity(Am J Respir Crit Care Med,1999,159:1477，1484( ,16,Tankersley CG,O’Donnell C,Daood MJ(Leptin attenuates respiratory complications associated with the obese phenotype(J Applphysiol,1998,85:2261，2269( ,17,Carl G～Connie Z～John F,et al(Endotexin and eytokines induce expression of leptin～the ob gene product in Hamxters ,J,(J Clin Invest～1996～97 (9) :2152，2157( ,18,Johnston RA～Schwartzman IN～Shore SA(Macrophage inflammatory protein-2 levels are associated with changes in serum leptin concentrations folowing ozone-induced airway inflammation,J,(Chest～2003,123(Suppl 3):S369，370( ,19,Karakas S～Karadag F～Karul A B～et al(Circulating Leptin and Body Composition in Chronic Obstructive Pulmonary Disease,J,(Int J Clin Pract～2005,59:1167，1170( ,20,Takabatake N(Nakamura H～Minamihaba O～et al(A Novel Pathophysiologic Phenomenon in Cachexic Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease:the Relationship Between the Circadian Rhythm of Circulating Leptin and the Very Low-frequency Component of Heart Rate Variability ,J,(Am J Respir Crit Care Med,2001,163:1314，1319( ,21,Creutzberg E C～Wouters E F M～Schols A M W J～ et al(Disturbances in Leptin Metabolism are Related to Energy Imbalante during Acute Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease,J,(Am J Respir Crit Care Med～2000～162: 1239，1245( ,22,Calikoglu M～Sahin G～Unlu A～et al(Leptin and TNF-alpha Levels in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Their Relationship to Nutritional Parameters,J,(Respiration～2004～7,:4550( ,23,Farooqi IS～Whitehead JP～et al(Congenital leptin deficiency is associated with severe early-onset obesity in humam,J,(Nature～l997～387:903，908( ,24,Ip MS～Lam KS, HO C～et al( serum leptin and rescular risk factors in obstructive sleep apnea(Chest(2OOO～118: 580，586( ,25,0’ Donnell CP～Schaub CD～Haines AS～et al(leptin prevents respiratory depression in obesity( Am J Respir Care Med～1999～159:1477，1484( ,26,金光明～王 玮～康 健～等(阻塞性睡眠呼吸暂停患者 血清瘦素水平的研究,EJ,(中华结核和呼吸杂志～2002～25(4):204， 206( ,27,Ozturk L～Unal M～Tamer L～et al(The association of the severity of obstructive sleep apnea with plasma leptin levels,J,(Arch Otolaryngol Head Neck Surg～2003～129(5): 538，540( ,28,Crevel R～Karayadi E～Netea M G～et al(Decreased plasma leptin concentrations in tuberculosis patients are associated with wasting and inflammation(J Clin Endocrinol Metab～2002～87(2):758763( ,29,Prabha C～Karthic S～Das SD～et al(Impact of tuberculosis On serum leptin levels in patients with HIV infection,J,(Horrn Res～2005～63(5):228，233( ,30,Sehwenk A～Hodgson L～Rayner CF～et al(Leptin and energy metabolism in pulmonary tuberculosis,J,(Am J Clin Nutr～ 2003～77(2):392，398( ,31,庄少侠～周 敏～黄捷晖～等(血清瘦素对肺结核患者 营养状态影响的临床研究,J,(中华结核和呼吸杂志～2002～25 (6): 379，380( ,32,Mantovani G～Maccio A～Madeddu C～et al(Quantitative evaluation of oxidative stress～chronic inflammatory indices and leptin in cancer patients:correlation with stage and performance status,J,(1nt J Cancer～2002～98(1):84，91( ,33,Bouloumie A～Drexler HC～Lafontan M～et al(Leptin～ the product of Ob gene～promotes angiogenesis,J,(Circ Res～ 1998～83(10):1059，1066( ,34,Somasundar P～Mcfadden D W～Hileman S M～et al(Leptin is a growth factor in cancer,j,(J Surg Res～2004～,,6(2): 337，349( ,35,方 明～张妍蓓～张志红～等(瘦素及其功能性受体OB-Rb在非小细胞肺癌表达的临床病理研究,J,(肿瘤,2008,28(4)342， 345(