马凡氏综合征

马凡综合征 (Marfan syndrome)为1896年Marfan描述的一种间质组织的先天性缺陷，又称蜘蛛指(趾)(arachnodactyly)，有家族史，骨与关节、眼、心脏受累为其特征。实际上，Marfan最早描述的是先天性蜘蛛指挛缩，1912年Salle，1914年Boerger补充了眼与心脏改变，1902年Achavd补充了家族史，形成了一个完整的综合征。 真正的马凡综合征并不多见，但马凡样形体，临床并不少见，且与某些骨关节畸形有关，近年来已引起越来越多的重视。 一、病因与病理 此种先天性畸形为常染色体显性遗传与基因突变。硫酸软骨素A或C等粘多糖堆积，弹力纤维结构与功能缺陷是造成这种畸形的病理改变基础。 二、临床现 马凡综合征的临床表现有很大的差异，涉及数个学科，主要有以下几个方面。 身材瘦长，脸长而窄，四肢细长，尤以肢端更为显著，指距大于身高，身体下段长度(从耻骨联合上缘至足跟)大于上段(身高减去下段长度)。手足细长，关节松弛；拇征(4指压在拇指上握拳时，拇指指端白手的尺侧突出)阳性；腕征(以拇指与示指握对侧手腕，示指可以与拇指重叠)阳性，膝征(一膝搭在另一膝上趾尖可以着地)阳性，手、腕、踩关节松弛，踝关节、髋骨、肩关节脱位或半脱位。足弓下陷、高弓内翻、平足外翻均可能出现。合并有关节挛缩者称为先天性蜘蛛指(趾)挛缩，可表现手指、膝关节、肘关节、肩关节挛缩，可呈现腋鳞、肘蹬；脊柱侧弯、后 凸侧弯、个别病例也出现前凸侧弯，以原发单曲线最多，右胸最多，其次为左腰，也可表现为双曲线或多曲线，严重脊柱侧弯可合并脊柱滑脱，因牵拉马尾神经而引起疼痛。 鸡胸、漏斗胸、自发气胸、升主动脉扩张引起主动脉闭锁不全。从儿童至成年，升主动脉扩张任何时候都在加重，最终形成升主动脉瘤、升主动脉夹层动脉瘤、二尖瓣脱垂、左心室肥大，导致一系列心脏症状。 晶状体异位是由于悬韧带松弛或断裂所致，其发生率高达50％一80％，导致晶状体半脱位，这种改变原发于胚胎内。此外，由于眼球长，晶状体聚光能力差，高度近视比较多见。 先天性蜘蛛指(趾)挛缩可表现大耳、双耳轮、迎风耳，高胯弓，智力发育迟缓，睾九下降不全，由于喉、气管、支气管软骨支架缺陷，上呼吸道感染后出现哮鸣，发音嘶哑，呈现“公鸭嗓”。 McKusick将马凡综合征的体征分为大体征(硬体征)与小体征(软体征)两大类。晶状体异位、升主动脉扩张、严重脊柱后凸侧弯、胸部畸形为大体征。近视、细高、二尖瓣脱垂、韧带松弛、蜘蛛指(趾)、拇征、腕征、膝征阳性为小体征。只有出现大体征才是真正的间质组织缺陷，而小体征可以在正常人群中交叉出现。 JosePh等提出必须具备2个或2个以上的大体征及一些小体征才是肯定的马凡综合征。只有1个大体征和一些小体征，可能是马凡综合征。只有一些小体征而没有大体征，应列为马凡样形体。对传统概念作了修正。 三、x线表现 可见掌指骨、趾骨细长，脊柱侧弯或后凸侧弯，脊柱裂，硬膜缺如，文献报道脊柱侧弯的发生率40％一97％，此外还可出现扇贝形椎体，椎管增宽，脊柱骨萎缩，髋臼内突。髋臼内突分为3度，以泪点为，1度泪点基本正常，2度泪点闭塞，3度髋臼特别深，泪点消失。亦可伴有关节脱位或半脱位，x线可呈现髋关节脱位、肩关节脱位与髌骨脱位。当伴有足畸形时，x形可有相应的表现。胸片显示升主动脉阴影增宽，左心室增大，阳性率为30％。 四、治 疗 骨科治疗主要是对症治疗，将脱位的关节复位，纠正脊柱侧弯，纠正足畸形，对合并关节挛缩者，可先行软组织松解，然后用石膏逐渐矫正，再用文具保护维持矫正位置，Langensknd介绍一种股骨远端短缩截骨，端侧对合内固定矫正严重屈膝畸形的办法，随诊24年，膝关节能伸直并保持有90度的屈伸活动范围。屈指可以松解植皮，支具逐渐矫形，但难以完全纠正。对足畸形亦可做相应的矫形处理，对于先天性蜘蛛指(趾)挛缩病人的矫形手术前，对气管软骨支架状态必须有充分的估计，以免出现麻醉意外。眼与心脏的畸形治疗往往比骨关节畸形更为重要，必须全面评估通盘考虑。在心血管与呼吸道情况允许时，才能考虑骨与关节及脊柱的矫形治疗。 五、预 后 视心血管病变严重程度而有所不同，病人常因升主动脉瘤或升主动脉夹层动脉瘤破裂或心力衰竭致死。 马凡氏综合征      马凡氏综合征（marfan's syndrome）又名蜘蛛指（趾）综合征，属于一种先天性遗传性结缔组织疾病，为常染色体显性遗传，有家族史。病变主要累及中胚叶的骨骼、心脏、肌肉、韧带和结缔组织。骨骼畸形最常见，全身管状骨细长、手指和脚趾细长呈蜘蛛脚样。心脏可有二尖瓣关闭不全或脱垂、主动脉瓣关闭不全。眼可有晶体半脱位、视网膜剥离等。心血管方面表现为大动脉中层弹力纤维发育不全，主动脉或腹总主动脉扩张，形成主动脉瘤或腹总主动脉瘤。主动脉扩张到一定程度以后，将造成主动脉大破裂死亡。发病率约0.04‰～0.1‰。     1896年，法国儿科医生Antoine Marfan 首次报道一名5岁的女孩患有骨骼等系统的异常，此后100年间人们逐渐认识到这是一种累及多系统的新的遗传相关疾病：1914年发现它可以合并有晶状体异位，1931年发现其因中胚层缺陷导致，是常染色体显性遗传病，1943年发现可合并主动脉扩张和夹层动脉瘤，1955年正式被归类为结缔组织遗传病，1975年发现合并二尖瓣脱垂，1988年发现可有硬脊膜膨胀。一百余年来，Marfan’s 综合征的诊断标准也几经修订。1979年，美国约翰霍普金斯医学院的Reed E.P等人从心血管、眼、骨骼及家族史四个方面系统的阐述了Marfan’s 综合征的临床表现和诊断依据。 马凡氏综合症发病机理是什么？     本病原发缺陷不明。有人认为是弹性蛋白和胶原组织肽链之间的横向联合受损，即赖氨酰氧化酶缺陷。此外与酸性粘多糖沉积、唾液酸增多、透明质酸堆积、硫酸软骨素形成不良或过度破坏有关。 马凡氏综合症有哪些临床表现？ 1、骨骼肌肉系统：主要有四肢细长，蜘蛛指（趾），双臂平伸指距大于身长，双手下垂过膝，下半身比上半身长。长头畸形、面窄、高腭弓、耳大且低位。皮下脂肪少，肌肉不发达，胸、腹、臂皮肤皱纹。肌张力低，呈无力型体质。韧带、肌腱及关节囊伸长、松弛，关节过度伸展。有时见漏斗胸、鸡胸、脊柱后凸、脊柱侧凸、脊椎裂等。2、眼：主要有晶体状脱位或半脱位、高度近视、白内障、视网膜剥离、虹膜震颤等。男性多于女性。3、心血管系统：约80%的患者伴有先天性心血管畸形。常见主动脉进行性扩张、主动脉瓣关闭不全，由于主动脉中层囊样坏死而引起的主动脉窦瘤、夹层动脉瘤及破裂。二尖瓣脱垂、二尖瓣关闭不全亦属本征重要表现。可合并先天性房间隔缺损、室间隔缺损、法乐氏四联征、动脉导管未闭、主动脉缩窄等。也可合并各种心律失常如传导阻滞、预激综合征、房颤、房扑等。     如何诊断及治疗马凡氏综合症？     马凡氏综合征的主要危害是心血管病变，特别是合并的主动脉瘤，应早期发现，早期治疗。根据临床表现骨骼、眼、心血管改变三主征和家族史即可诊断。临床上分为两型：三主征俱全者称完全型；仅二项者称不完全型。诊断此病的最简单手段是超声心动图，有怀疑者均可行此检查，进一步确诊则需要通过MRI（磁共振显像）。目前尚无特效治疗。     对先天性心血管病变宜早期手术修复，对心功能不全、心律失常者宜内科治疗。一旦确诊为合并有主动脉瘤或心脏瓣膜关闭不全，则应视情况考虑手术治疗，因为药物是不能去除此病的。由于动脉瘤有破裂出血的危险，心脏瓣膜关闭不全也有致心衰死亡的危险，所以尽管手术有一定风险，专家们还是建议手术治疗。事实上，随着科技进步，目前手术成功率已在90％以上。若提示有主动脉夹层动脉瘤破裂者，应及时手术治疗。 马凡氏综合征的临床表现是什么?   马凡氏综合征 ( Marfan Syndrome ) 又称蜘蛛足样指综合征、指趾过长综合征、先天性中胚层营养不良。其病因尚不清，W eve于1931年证明本征与遗传有关。为常染色体显性遗传，患者的父亲或母亲及兄弟姊妹间可有此病，但亦有个别散发病例并无家族史，系染色体突变所致，无性别差异。目前也有认为本病征可能系一单纯性生化传递缺损之故。  其临床表现为：  1．生后即可发现，据统计，发病率女多于男。  2．身高而细，头颅长且窄，肢体长，大腿及前臂为明显，指距超过身长，手指、足趾细长如蜘蛛脚样、足部常有明显外翻，个别有锤状指畸形。韧带和关节松弛，肌张力明显减低，关节过度伸展，腕部征阳性(即病人一手握住另一手腕部，大拇指放在桡骨茎突上，大拇指与小指不用力而形成一个圈)。胸廓常呈漏斗胸伴翼状肩胛骨，有时为扁平胸。脊柱后突、侧弯，常限于胸椎。髌骨脱位和髋关节自然脱位也不少见。  3．面容憔悴、无力，但智力正常，耳大且位置较低，外耳多有畸形，高脖弓，眉弓较突起，显得眼下陷。  4．眼部表现：本病征50-80％的患儿有眼部变化，常见的有晶状体脱位或半脱位、白内障、高度屈光不正、角膜大小变异和混浊；少见的有青光眼、葡萄膜色素分布异常、眼球凹陷、眼裂倾斜、弱视、色盲等。  5．心血管改变较常见。1／3病例可有心血管改变，如二尖瓣、主动脉瓣关闭不全、房间隔缺损、室间隔缺损、动脉导管末闭、法鲁氏四联症等。  6：x线表现：骨路系统骨质较疏松，四肢骨细长，椎体长。掌骨指数*正常值在8以下而病人8.4-10.4(成人标准)。  7．基础代谢率低，血清粘蛋白低于正常，尿排羟基脯氨酸增加、粘多糖增加。8．其他异常：有第二性征发育不良、耳壳畸形、牙齿细长等，尚可有肺分叶异常、肺叶发育不全、游走肾、输尿管狭窄等异常。马凡氏综合症是心外科领域中较为复杂的疾病之一。中山医院心外科在马凡氏综合征的诊断与治疗方面是居领先地位的。马凡氏综合征是一种全身性多脏器受累并有遗传倾向的疾病，骨骼、眼睛、大血管等均有病理性改变。可表现为高度近视，视网膜脱离，高颧骨，腭弓高，四肢细长，大血管病变等。与心外科相关的病变主要是大血管病变所导致的主动脉根部瘤样扩张、主动脉夹层分离、主动脉瓣关闭不全等，手术方式主要有人造血管置换术、Bentall手术等。但是否需要手术应视具体病情而定。若出现主动脉瓣重度关闭不全或主动脉夹层分离等严重病变，不手术，自然存活期是很短的。故一旦手术指征明确，应及早手术治疗。 家族遗传性马凡氏综合征2例  例1　患者男性，35岁，因劳力性心悸、气促7个月，夜间阵发性呼吸困难1个月入院。诉7个月前起，反复在活动后或轻度体力劳动时出现心悸、气促、干咳等症状，休息后能缓解，但半月后症状渐加重，平静状态下亦出现上述症状，无法从事体力活动，到当地医院治疗无好转。于1个月前开始在夜间出现阵发性呼吸困难，逐渐有纳差、尿少和双下肢浮肿等症状，无晕厥、胸痛和咯血等症。既往史无特殊。家族史：其父健在，其母有心脏病史，且发作时有类似的症状和体征，已于1973年病逝；其兄亦有类似病史。体格检查：发育正常，身高1.70m，鸡胸。两中下肺较多湿性罗音，心尖搏动于左锁骨中线外1.5cm，搏动弥散未触及震颤，心界向左下明显扩大，心率112次/分，律齐，可闻及舒张期奔马律，P2亢进，主动脉瓣听诊区可闻及以舒张期为主的双期杂音。周围血管征阳性，肝颈静脉回流征阳性。四肢长，指（趾）细长，双下肢轻度凹陷性浮肿，病理性神经反射未引出。ECG：窦性心律，顺钟转位。胸部X片；心影呈对称型增大，心胸比率0.67，左心缘肺动脉段及左房耳部膨隆。超声心动图：升主动脉呈瘤样显著扩张，最宽内径达76.7mm；主动脉后侧壁由根部至主动脉弓起始处见一低回声膜性结构附着并将升主动脉分隔为大（真腔）小（假腔）不等的两个腔（图见超声影像图集相关内容），其近心端有一宽约6mm的交通口，该膜样结构附着于后侧壁范围由主动脉根部延至主动脉弓起始处（图见超声影像图集相关内容），CDFI显示收缩期升主动脉真腔内见高速漩涡状血流信号，假腔内见暗淡低速红蓝相间血流信号；主动脉瓣环扩大，各冠瓣叶纤长，开放好，关闭时见明显裂隙，CDFI舒张期见经该瓣大量返流的异常血流；全心扩大以左心腔为著。  超声心动图提示：升主动脉瘤，主动脉夹层动脉瘤（Ⅱ型），重度主动脉瓣关闭不全。  例2 患者男性，39岁，与例1为同父同母的兄弟关系。因劳力性心悸、气促3个多月，加重10多天入院。诉3个月前在劳力工作时出现心悸和上腹部隐痛，至当地医院以"胃病"治疗无好转，1周后出现气促、咳嗽咳痰等症状，尤以活动时为甚，并逐渐加重，10多天前开始出现夜间阵发性呼吸困难、纳差、上腹胀痛呕吐、尿少等症状，无下肢浮肿、胸痛及咯血。既往史无特殊。家族史同例1。体格检查：身高1.72mm，鸡胸。两中下肺闻及少量湿性罗音，心尖搏动于左锁骨中线外2cm，搏动弥漫，心前区未触及震颤，心界明显向左下扩大，心率108次/分，可闻及舒张期奔马律，主动脉瓣第一、第二听诊区可闻及以舒张期为主的双期杂音，肝颈静脉回流征阳性，周围血管征阳性，四肢长，指（趾）细长。ECG；窦性心律，左前分支传导阻滞，T波改变，显著顺钟转位。超声心动图：升主动脉呈瘤样明显扩大，最宽内径达45mm，主动脉瓣上约17mm处见主动脉前、后壁各有一短条索状类肌束样的稍强回声结构附着（图见超声影像图集相关内容），可随心舒缩活动而规律的内外摆动，心底短轴切面显示其分别附着于主动脉断面11点、6点钟位的动脉壁上，主动脉瓣环扩大，各冠瓣纤长，关闭时见裂隙，CDFI示主动脉瓣下中量返流信号，全心扩大以左心腔为著。  超声心动图提示：升主动脉瘤，主动脉瓣上异常肌束？中度主动脉瓣关闭不全。  两例患者临床诊断均为：马凡氏综合征，心功能Ⅳ级。  讨论：马凡氏综合征（Marfan's syndrome）又名蜘蛛指（趾）综合征，属于常染色体显性遗传的一种先天性遗传性结缔组织疾病[1] 。这类疾病的发生由位于常染色体上的一对显性致病基因决定，其特点为：疾病发生与否取决于父母双方所具有的基因型和子女所携带的由父母传递的基因型的不同组合；患者同胞和子女的发病风险为1/2；男女均可发病，往往连续几代发病[2]。主要特征为骨骼系统，眼部和心血管系统异常改变。骨骼肌肉系病变有四肢细长，蜘蛛指（趾），肌肉不发达肌张力低，有时见漏斗胸、鸡胸；眼部病变有晶体状脱位或半脱位、高度近视、视网膜剥离、白内障等；心血管病变的病理是主动脉根部中层弹力组织明显消失，中层囊性坏死，平滑肌破坏和胶原纤维增生，主动脉壁变薄而形成主动脉瘤[3]。主动脉内膜断裂，血液流入管壁夹层，形成血肿并扩大，管壁继续剥离，可侵及主动脉瓣、主动脉弓及降主动脉。主动脉瓣环的扩大或升主动脉夹层，可引起或加重主动脉瓣关闭不全。由于该病的主要危害是心血管病变，特别是主动脉瘤、夹层动脉瘤，应早期发现，早期治疗，而诊断此病最简单有效的手段是超声心动图。此2例患者的病史、临床体征及超声心动图声像改变均较为一致，有较典型的声像特征，同时结合两患者为亲兄弟关系，其母亦有类似心脏病史这一明显的家族史，本病的诊断较为明确。例2患者主动脉壁上有异常索条状结构附着，考虑为升主动脉发育不良，形成索条状肌膜组织，严重者可造成主动脉瓣上狭窄。