依达拉奉注射液资料05

依达拉奉注射液资料05 主、辅料 重量（g） 依达拉奉 30.0 亚硫酸氢钠 20.0 L-半胱氨酸盐酸盐一水合物 10.0 0.5mol/L氢氧化钠溶液 调节至pH3.5～4.0 注射用水 加至20L 5.2.1 、前处理 5.2.1.1、 安瓿的处理：首先用水冲洗，再用2%氢氧化钠溶液（50～60?）浸泡（超声15分钟），刷洗至呈中性，用蒸馏水冲洗3次，注射用水冲洗2次。口朝下125?干燥1小时，备用； 5.2.1.2、 微孔滤膜的处理：取0.45µm的醋酸、硝酸纤维素混合酯膜，浸泡于注射 用水中1小时，煮沸5分钟，重复3次，备用； 5.2.1.3、 乳胶管的处理：用水揉洗，然后加适量0.5～1.0%的氢氧化钠溶液煮沸，洗去碱水，加适量0.5～1.0%盐酸溶液，煮沸30分钟，蒸馏水洗至中性，注射用水煮沸， 备用； 5.2.1.4、 设备处理：制备过程中的设备和用具清洗、检验合格后，备用； 5.2.2 、配液、灌装：按处方量称取L-半胱氨酸盐酸盐一水合物置加有适量注射用 水的配液罐中溶解，加入0.1%的针用活性炭，搅拌30分钟，过滤除炭，称取处方量依 达拉奉加入上述滤液中，加热搅拌30分钟使依达拉奉完全溶解；另称取处方量亚硫酸氢 钠溶解后，加入0.1%的针用活性炭过滤除炭，滤液加入依达拉奉和L-半胱氨酸盐酸盐一水合物溶液中，0.5mol/L氢氧化钠溶液调节至pH3.5～4.0，注射用水加至全量，0.45µm滤膜过滤。中间体检查pH、含量等合格后，灌装到安瓿中，熔封，115?热压灭菌30分钟，质量检查合格后包装，即得。 1 设备用具前处理 ? L-半胱氨酸盐酸盐一水 亚硫酸氢钠置配 合物置配液罐中搅拌溶解 液罐中搅拌溶解 ? ? 0.1%针用活性碳过滤 0.1%针用活性碳过滤 ? 加依达拉奉加热搅拌溶解 ? 0.5mol/L氢氧化钠调节pH3.5～4.0 ? 注射用水加至全量 ? 0.45µm 滤膜过滤 ? 中间体质量检查 ? ? 灌装、熔封 ? 热压灭菌 ? 成品质量检查 包 装 2 5.4 5.4.1、 处方设计依据 5.4.1.1、被仿制品简介 本品是参照日本三菱东京制药株式会社商品名为ラジカッ [1]ト注30mg 的上市产品进行研制的，ラジカット注30mg是依达拉奉的注射剂，规格为 [1]每支20ml中含依达拉奉30mg。日本厚生省批准的ラジカット注30mg处方组成为：每支20ml水溶液中含主药依达拉奉30mg，含添加物亚硫酸氢钠20mg以及L-半胱氨酸盐酸盐一水合物10mg。性状为无色澄明的水溶液注射剂，pH为3.0～4.5。注射剂于25?条件下保存36个月，结果产生了分解物P1及P2，但对其结构以及安全性研究，证明没有 安全性方面的问，结论是ラジカット注30mg有效期为3年（2）。 5.4.1.2 、主要问题及设计思路 5.4.1.2.1 、主要问题：（1）溶解性：对依达拉奉的理化性质研究明其在水中难 溶，在乙醇、甲醇中易溶，因此需要解决依达拉奉的溶解问题；（2）易氧化性：依达拉奉的酮类结构易被氧化，原料药的影响因素实验也表明在加热下容易变色，合成研究中 也发现纯度越低越容易发生变色现象。 5.4.1.2.2、设计思路：日本ラジカット注30mg在处方中采用亚硫酸氢钠做抗氧剂， 以防止依达拉奉的氧化；采用L-半胱氨酸盐酸盐一水合物做助溶剂使依达拉奉溶解。 我们完全参照日本ラジカット注30mg的处方进行研制，以保证质量。 具体筛选过程如下。 5.4.2、 处方、工艺筛选过程 5.4.2.1、溶剂的选择：对于水不溶性药物，通常采用添加助溶剂或在注射剂上容许 使用的适宜的溶剂来使主药溶解。因依达拉奉易溶解于乙醇，因此对加助溶剂和醇性溶 剂两种工艺方式进行了比较研究。 5.4.2.1.1 添加助溶剂：称取依达拉奉300mg、亚硫酸氢钠200mg和L-半胱氨酸盐酸盐一水合物100mg，加注射用水100ml，不断搅拌，观察其溶解时间。 结果：（1）在晾至室温的注射用水中搅拌至5小时完全溶解；（2）而在约80?的注射用水中约10分钟内主、辅料完全溶解，成为澄清溶液。加注射用水至200ml，用氢氧化钠溶液调节pH至3.5～4.0，仍为澄清溶液。 在注射剂及输液的实际生产上，为了防止注射用水长菌，注射用水必须在80?以上储存，使用过程中虽然温度有所降低，但仍然保持在60?以上的温度，因此采用热注射 用水可以较快地使主、辅料溶解。 3 5.4.2.1.2、醇性溶剂：称取亚硫酸氢钠200mg和L-半胱氨酸盐酸盐一水合物100mg，加水适量使溶解；另称取依达拉奉300mg，加入乙醇6ml使溶解，在不断搅拌下将此乙 醇溶液加入上述水溶液中，水加至200ml，氢氧化钠溶液调节至pH3.5～4.0。结果可以得到澄明的溶液。 5.4.2.1.3 、结论：上述两种均可得到澄明的溶液，为了与日本ラジカット注 30mg仅用水的方法保持一致，选择仅用注射用水，搅拌一定时间的方式来溶解依达拉奉。 5.4.2.2活性炭的影响：称取依达拉奉300mg、亚硫酸氢钠200mg和L-半胱氨酸盐酸盐一水合物100mg，加水200ml，搅拌使溶解后，调节至pH3.5～4.0，分成4份，按表-1加入不同量的针用活性炭，搅拌30分钟，过滤除炭，取滤液进行检查。 表5-1 活性炭对注射剂各项指标的影响 1 2 3 4 标 号 0 0.02% 0.1% 0.5% 活性炭量 性状 澄明溶液 澄明溶液 澄明溶液 澄明溶液 99.8 91.1 84.6 71.6 含量（%） 结论：因活性炭对主药吸附较严重，使含量大幅下降，因此工艺中主药不用活性炭 除热原，而将辅料单独过碳除热原。由于主药在精制过程中采用了活性炭脱色，因此只 要注意原料药的包装、储存条件，同样可以得到合格的注射剂。 5.4.3 5.4.3.1、处方、工艺：按确定的处方、工艺试制一批样品（100支）。 5.4.3.2、处方、工艺评价：对小试样品（批号：20010624）进行全面的质量评价。结果见表5-2，有关物质的色谱图见图1，2。 表5-2 小试样品的质量评价 项 目 评价结果 性状 无色澄明溶液 澄明度 符合规定 装量 符合规定 pH 3.81 有关物质(%) 0.26 含量（%） 99.9% 4 5.4.4 取一批小试样品（批号：20010624 ），分别进行高温、光照试验，以考察处方的稳 定性。 5.4.4.1、高温试验：将样品安瓿置于60?2?的恒温干燥箱中加热，分别于5、10天取样，对外观性状、pH、有关物质和含量进行检查，结果见表5-3，有关物质的色谱图见图3，4，5。 表5-3 高温试验结果 时间（天） 0 5 10 外观性状 无色澄明溶液 无色澄明溶液 无色澄明溶液 pH 3.81 3.81 3.88 有关物质 0.26 0.58 0.75 含量（%） 99.9 100.3 100.3 结果表明：随加热时间延长，外观、pH无变化；有关物质略有增加。 5.4.4.2、 高温试验：将样品安瓿置于40?2?的恒温干燥箱中加热，分别于5、10天取样，对外观性状、pH、有关物质和含量进行检查，结果见表5-3，有关物质的色谱图见图6，7。 表5-3 高温试验结果 时间（天） 0 5 10 外观性状 无色澄明溶液 无色澄明溶液 无色澄明溶液 pH 3.81 3.84 3.78 有关物质 0.26 0.26 0.27 含量（%） 99.9 100.9 100.8 结果表明：随加热时间延长，外观、pH无变化；有关物质无明显增加。 5.4.4.2光照试验：将样品安瓿暴露置于4500Lx照度的光照柜中放置，分别在5、10天取样，对外观性状、pH、有关物质和含量进行检查，结果见表5-4，有关物质的色谱图见图8，9。 表5-4 光照试验结果 时间（天） 0 5 10 外观性状 无色澄明溶液 无色澄明溶液 无色澄明溶液 pH 3.81 3.86 3.80 有关物质 0.26 0.23 0.26 含量（%） 99.9 100.6 100.0 5 结果表明：随光照时间延长，外观、pH无变化；有关物质无增加。 5.4.5通过以上的处方、工艺研究，表明该处方、工艺可以达到2000年版中国药典二部附录制剂通则?B项下的有关规定。 5.5 5.1按确定的处方、工艺试制三批本品，每批1000支。 5.1.1、 处方： 主、辅料 重量（g） 依达拉奉 30.0 亚硫酸氢钠 20.0 L-半胱氨酸盐酸盐一水合物 10.0 0.5mol/L氢氧化钠溶液 调节至pH3.5～4.0 注射用水 加至20L 5.1.2.1、 前处理 （1）安瓿的处理：首先用水冲洗，再用2%氢氧化钠溶液（50～60?）浸泡（超声15分钟），刷洗至呈中性，用蒸馏水冲洗3次，注射用水冲洗2次。口朝下125?干燥1小时，备用； （2） 微孔滤膜的处理：取0.45µm的醋酸、硝酸纤维素混合酯膜，浸泡于注射用水 中1小时，煮沸5分钟，重复3次，备用； （3） 乳胶管的处理：用水揉洗，然后加适量0.5～1.0%的氢氧化钠溶液煮沸，洗去碱水，加适量0.5～1.0%盐酸溶液，煮沸30分钟，蒸馏水洗至中性，注射用水煮沸， 备用； （4） 设备处理：制备过程中的设备和用具清洗、检验合格后，备用； 5.1.2.2、 配液、灌装 按处方量称取L-半胱氨酸盐酸盐一水合物置加有适量注射用水的配液罐中溶解，加 入0.1%的针用活性炭，搅拌30分钟，过滤除炭，称取处方量依达拉奉加入上述滤液中， 加热搅拌30分钟使依达拉奉完全溶解；另称取处方量亚硫酸氢钠溶解后，加入0.1%的针用活性炭过滤除炭，滤液加入依达拉奉和L-半胱氨酸盐酸盐一水合物溶液中， 6 0.5mol/L氢氧化钠溶液调节至pH3.5～4.0，注射用水加至全量，0.45µm滤膜过滤。中间体检查pH、含量等合格后，灌装到安瓿中，熔封，115?热压灭菌30分钟，质量检查合格后包装，即得。 5.5.2对三批中试的样品进行全面的质量评价，结果见表5-5。 表5-5 三批样品的处方、质量检查结果 批号 20010709 20010711 20010713 外观性状 无色澄明溶液 无色澄明溶液 无色澄明溶液 澄明度 符合规定 符合规定 符合规定 pH 3.45 3.50 3.53 有关物质（%） 0.27 0.24 0.25 热原 符合规定 符合规定 符合规定 无菌 符合规定 符合规定 符合规定 含量（%） 100.7 100.5 100.2 5.5.3 证明本品的处方、工艺可行，成品符合2000年版中国药典二部附录注射剂通则的有 关规定和制定的质量。 5.6 辅 料 处方中作用 亚硫酸氢钠 抗氧剂，具有消耗空气中氧气，防止主药氧化的作用 L-半胱氨酸盐酸盐一 助溶剂，具有增加主药溶解性的作用 水合物 注射用水 溶剂，具有溶解主药及添加剂的作用 5.7 原、辅料 来源 质量标准 依达拉奉 自制（批号：20010629 ） 依达拉奉申报资料8 亚硫酸氢钠 广州试剂公司 2000版二部药典标准 L-半胱氨酸盐酸 北京健力药业有限公司 日本味之素标准92版 盐一水合物 7 文献 1. Radicut Injection 说明书 2. Radicut Injection日本厚生省公开资料 8