1例氟康唑与华法林合用致凝血功能异常的分析及监护

1例氟康唑与华法林合用致凝血功能异常的分析及监护 ... 1 例氟康唑与华法林合用致凝血功能异常的分析及监护 王凌 (福建省立医院 福建 福州 350001) 摘要: 目的:探讨华法林与氟康唑相互作用致凝血功能异常的原因及监护要点。:临床 药师参与 1 例感染性心内膜炎、主动脉瓣成形术后患者的药物治疗实践，发现并分析华法林 与氟康唑相互作用问，制定相应监护方案。结果:临床药师与医师协作，密切根据患者病 情变化调整药物治疗方案，保证药物疗效，避免严重不良反应发生。结论:临床在联合应用 华法林与氟康唑时，临床药师应提醒医师警惕 INR 值波动，注意华法林剂量的调整。 关键词: 华法林;氟康唑;相互作用;药学监护;临床药师 华法林是香豆素类口服抗凝血药，主要用于血栓栓塞性疾病，还可用于房颤 患者、心脏瓣膜置换术后、心肌梗死后的抗凝治疗。而氟康唑是三唑类抗真菌药 物，不良反应较少，临床应用广泛。对于换瓣术后感染或感染性心内膜炎手术等 临床情况，两药联用的机率较大。本文通过对 1 例氟康唑与华法林合用致凝血功 能异常的具体案例进行分析与讨论，阐述华法林与氟康唑的相互作用，为保证临 床相关治疗的安全有效提供参考。 一(病史摘要 患者，女性，50 岁，身高 160cm，体重 68kg，因反复发热 1 年入院。患者 甲亢病史 1 年余，口服他巴唑后出现白细胞减少，遂停药。10 个月前患者受凉 后出现发热，最高 40.3?，伴盗汗、畏寒，血培养:近平滑假丝酵母菌，当地医 院先后予退热药，左氧氟沙星+美罗培南、氟康唑、替考拉宁+磷霉素、伏立康唑 等抗菌药，以及氢化可的松琥珀酸钠治疗，仍反复发热，为进一步诊治，收治入 院。患者既往体健，家族中父亲因胃穿孔去世。入院查体:T 40?，P 96 次/分， R 21 次/分，Bp 110/70mmHg，主动脉瓣听诊区可及 2/6 级收缩期吹风样杂音， 余未见特殊。入院诊断:感染性心内膜炎、甲状腺功能亢进症、粒细胞缺乏症。 治疗经过:入院后超声心动图示主动脉瓣赘生物，考虑感染性心内膜炎，真菌感 染可能性大，予卡泊芬净抗真菌治疗 4 日，仍间断高热，每日热峰 2~3 次，最高 38.9 度，血培养(3 次):近平滑念珠菌。改用两性霉素 B 治疗 2 日后行“主动 脉瓣成形术”，手术顺利，术后患者未再出现高热，主动脉瓣区杂音消失，术后 予氟康唑 400mg Qd 静滴+华法林 3.0mg qd 口服治疗 9 天后术中组织培养回报近 ... ... 平滑念珠菌，考虑真菌性心内膜炎明确，予华法林 3.0mg qd+氟康唑 400mg Qd 静 448 ... ... 滴+氟胞嘧啶 1.5g Tid 口服+两性霉素 B 1mg 静滴，并逐渐加量至两性霉素 B 达 足量 25mg 后停用氟康唑，查 INR 波动于 1.05~2.91，华法林相应调整剂量 3mg Qd~1.5mg Qod+3mg Qod。继续治疗 14 天后患者输两性霉素 B 时出现恶心、干 呕，Cr 轻度升高(86umol/L)，遂停用两性霉素 B，改用氟康唑 0.4g qd 静滴， 患者诉恶心症状较前明显减轻，氟康唑静滴 3 天后调整为 0.4g qd 口服。氟康唑 口服 10 天后患者再次发热，早午高峰，氟康唑改为 200mg bid 口服，查 INR 波 动于 1.2~4.05，华法林相应调整剂量 2.25mg Qd~0。继续治疗 14 天后，患者诉发 热，伴间断头痛，恶心、呕吐。查脑脊液细胞总数 102?118×106/L，白细胞总 数 48?118×106/L，单核 46?97%，多核 2?3%，Pro 1.35?1.51g/L，Cl 112? 109mmol/L，Glu 1.6?0.9mmol/L，考虑合并真菌性脑膜炎，遂将氟康唑加量为 300mg bid 口服，华法林调整剂量 0.75mg Qod+1.5mg Qod~0.75mg Qd，患者体温 较前下降，头痛症状基本缓解，复查脑脊液压力 160mmH2O，细胞总数 108× 106/L，白细胞总数 96×106/L，单核为主， Pro 1.27g/L， Cl 110mmol/L， Glu 0.8mmol/L，较前有所下降，INR 1.88，考虑治疗有效，病情平稳，予以办理出 院。 二(分析讨论 1. 华法林的抗凝目标和剂量调整 华法林为香豆素类抗凝药，通过抑制维生素 K 依赖的凝血因子发挥抗凝作 用，是接受心脏外科手术特别是换瓣术后，患者需使用的一种抗凝药。华法林抗 凝治疗的安全性和有效性主要依赖于 INR 是否保持在治疗范围内。欧洲心脏病 协会(ESC)指南强调抗凝强度与瓣膜类型相关，主动脉瓣膜 INR 应在 2.5,3.0 之间。 美国胸科医师协会(ACCP)指南推荐主动脉瓣的 INR 在 2.0,3.0 之间。 美国心脏病学会和美国心脏协会(ACC/AHA)指出凡主动脉瓣以机械瓣和美敦 力 Hall 瓣置换的患者，如无危险因素，应使 INR 达 2.0,3.0，若有危险因素， 应使 INR 达 2.5,3.5;凡主动脉瓣以 Starr-Edwards 瓣或其他机械瓣(除美敦力 Hall 瓣外)置换的患者，若无危险因素，应使 INR 达 2.5,3.5;有危险因素的主 动脉瓣生物瓣置换术患者，应使 INR 达 2.0,3.0。[1,2] 黄种人的情况不同，当使 用上述时，病人出血并发症的发生率很高，而略低于上述标准时，血栓的发 ... ... 449 ... ... 生率并无上升。因此，单纯主动脉瓣的患者，INR 应该保持在 1.8,2.5。该患者 入院后经“主动脉瓣成形术”，故选择华法林抗凝适宜，目标 INR 在 1.8,2.5。 中国人华法林的初始剂量建议为 3mg，用药前常规测定 INR，用药第 3 天 INR 在 1.5 以下，应增加 0.5mg/d，若此时 INR 与基础水平比较变化不大，可以增加 1mg/d[3]，该患者华法林的初始计量以及 INR 波动时的剂量调整均与此相符。该 患者住院期间，经管医师在其真菌性感染性心内膜炎的治疗方面具有较为丰富的 经验，但相对欠缺华法林抗凝治疗的经验。临床药师主动配合医师，积极在华法 林抗凝治疗中提供建议，使该患者的抗凝治疗能按照相关指南和文献合理进行。 2. 华法林抗凝强度变化的原因及对策 该患者住院期间多次在华法林剂量不变的情况下，出现INR的大幅变化，迫 使医师必需不断调整华法林用量。应用华法林抗凝治疗的患者当INR,4.00时， 出血的危险性增加，当INR,5.00时，出血的危险性则明显增加，而当INR低于 治疗范围时血栓栓塞的危险性显著上升[4]，该患者INR最低1.05，最高达4.49，波 动显著，具有较大栓塞或出血的风险。 可引起华法林抗凝强度变化的主要原因包括:制剂、食物和并用药物等。该 患者一直使用同品牌华法林，且服用华法林前经用药教育采取规律饮食，未食用 波菜、豆奶等可影响华法林抗凝效果的食物，因此考虑其INR值波动可能与药物 相互作用有关。患者住院期间的治疗用药较多，但能与华法林产生相互作用的药 物是洛索洛芬钠[5]、头孢他啶[6]和氟康唑[4,7-10]。洛索洛芬钠仅间断短期使用几天， 头孢他啶也仅在术后使用7天，所以这两种药不能解释患者住院全程INR值的波 动。氟康唑作为患者抗真菌感染的主要治疗药物，基本贯穿患者住院始末，其为 肝脏CYP450酶系的抑制剂，可减慢华法林的代谢，延长半衰期，增强抗凝作用[9]， ACCP发布的抗栓和溶栓指南将氟康唑对华法林抗凝作用的影响级别定义为:较 强增强抗凝作用[10]，因此该患者的INR值波动可能为华法林与氟康唑相互作用所 致。该患者在停用氟康唑400mg Qd 静滴后2天，INR降低了17%，重新使用氟康 唑0.4g qd口服后4天，INR增加了132%，发生凝血异常与氟康唑的使用具有较好 的时间相关性，与文献报道的趋势基本相符[11,12]。 该患者手术后转回病区，临床药师发现其联用氟康唑和华法林，就即时告诉 医师两药存在相互作用，有较大凝血酶原时间延长甚至出血的风险，建议尽量避 ... ... 450 ... ... 免两药联用。医师将抗感染方案调整为两性霉素B后患者出现恶心、干呕、Cr升 高等不良反应，同时考虑真菌性感染性心内膜炎疗程长出院后仍需使用口服抗真 菌药，且患者之后出现真菌性脑膜炎，不得不采用氟康唑且需不断调整剂量。临 床药师与医师讨论，认为要使该患者INR值达到目标范围并保持平稳，避免出血 等不良反应发生，首先应维持氟康唑的用法用量，再根据INR值调整华法林用量， 可患者病情反复，氟康唑用法用量变化，这也是造成患者INR值波动的最大原因。 因此住院后期氟康唑为300mg bid口服后，患者病情平稳，华法林经剂量调整后， INR值平稳。 3. 药学监护及用药教育 对于该患者，加强药学监护尤为重要，包括监测心电图、INR 值，观察是否 出现皮肤淤斑及鼻、球结膜、牙龈、痰出血等临床症状，检查肝肾功能等等。该 患者的 INR 值监测于给药前开始，给药第 1 周查 3 次，剂量调节后重新密切监 测 INR[3,13]，根据 INR 每次增减华法林 0.5,1mg/d。临床药师也告诉医师，患者 一旦 INR 值升高，甚至有出血症状，使用三种可降低已经升高的 INR 值， 第一是停用华法林，第二是给予维生素 K1，第三最快最有效的方法是输注新鲜 血浆或者浓缩的凝血酶原制剂[1]。 出院时，临床药师强化患者及家属的用药教育，使其重视心脏术后栓塞事件 的严重性以及坚持长期抗凝治疗的必要性，了解INR监测的意义。交代患者在院 外服用华法林及氟康唑治疗中，不可随意停药或调整剂量，要保持相对稳定的膳 食结构，不能擅自加用其他药物，应积极门诊监测INR和感染恢复情况，发现出 血倾向、发热、头疼等身体不适须及时就诊。为患者建立手册，交代其每次复诊 填写INR结果，并提供药师联系方式，方便其咨询。 三(总结与体会 该患者住院过程中，临床药师依据相关指南及国内外文献，积极参与其药物 治疗，发现药物相互作用问题，及时提醒医师，并共同分析调整药物治疗方案， 对该患者进行了全程化的药学监护，避免严重不良反应的发生，保证了药物治疗 安全有效。 本例提示，在华法林的临床应用中，除了严格掌握适应证外，还须注意其药 物相互作用。当联用氟康唑等对华法林影响程度较大的药物，临床药师应自觉关 ... ... 451 ... ... 注并提醒医师警惕 INR 值波动，密切观察患者有无出血。 参考文献 [1] 美国心脏病学会/美国心脏协会:华法林治疗指南. 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