更昔洛韦治疗新生儿和婴儿巨细胞病毒感染的国内外现状及建议

更昔洛韦治疗新生儿和婴儿巨细胞病毒感染的国内外现状及建议 ??????述评??更昔洛韦治疗新生儿和婴儿巨细胞病毒感染的国内外现状及建议徐放生巨细胞病毒 是宫内感染最常见的病毒之一先天性 感染能够造成胎儿严重损害。国内外对 感染进行了多年研究取得了缓慢的进展本文对新生儿和婴儿 感染的更昔洛韦 。 治疗进行讨论。一、 和 感染 属于疱疹病毒科疱疹病毒亚科线型双链病毒。人类对 普遍易感感染后人体的免疫系统不能将 杀灭或驱除与人体长期共存当机体抵抗力下降时可以激活即潜伏一活化特性。 致病力弱。健康人感染后多呈无症状感染或亚临床感染对胎儿、极低出生体重儿、免疫抑制患者和器官移植者能够造成严重损害。这些特点决定了 感染的多样性和复杂性。世界范围内先天性 感染的发病率一先天性 感染中约为症状性感染为无症状性感染。先天性症状性 感染的临床现主要包括早产、宫内发育迟缓、小于胎龄儿、小头畸形、脑室周围钙化、脑积水、脉络膜视网膜炎、听力损伤、智力低下、贫血、血小板减少、瘀斑、间质性肺炎、黄疸、肝脾肿大、肝功能损害等…。听力损伤是远期后遗症的主要表现可以发生在出 感染迟发损伤的确生时也可以晚至—岁时出现同时伴有运动和认知障碍。先天性 切机理尚不清楚疾病的进展是由于病毒的复活、宿主的免疫应答或者是原始感染时损伤的延迟表现尚不能确定。影响先天性宫内感染远期后遗症的因素包括出生时症状性感染与无症状性感染出现后遗症的比例分别为一和母亲原发感染造成的先天性感染有远期后遗症再发感染导致者只有伴有血小板减少和宫内发育迟缓儿童提示播散性疾病增加听力损伤的危险性小头畸形和 异常预示神经发育异常的可能【部分研究显示高病毒负荷与远期后遗症有关。二、 的抗病毒作用 属于广谱抗疱疹类病毒药物是第一个有效对抗 的药物被美国批准治疗 视网膜炎和预防器官移植后 感染。自从年代以来已经成为免疫抑制患者治疗 感染的主要药物。 属鸟嘌呤核苷类药物结构与阿昔洛韦相似增加了一个?羟甲基这种改变使 抗 能力明显增强?。 必须三磷酸化后才具有抗病毒活性在单纯疱疹病毒感染时单纯疱疹病毒的胸苷激酶使 初始磷酸化 无胸苷激酶由 基因编码的蛋白激酶催化完成初始磷酸化然后由细胞内酶将单磷酸 转换为三磷酸 。三磷酸 定向作用于病毒的多聚酶充当链的终止子以及单磷酸 掺入到病毒的端使合成中断 】。 的作用机制决定了其对疱疹类病毒的特异性。体外研究证实。 对 的抗毒活性比阿昔洛韦高倍。在 感染细胞内三磷酸 的浓度明显增高倍。 能够透过血脑屏障用于治疗中枢神经系统 感染。口服 被批准用于 视网膜炎的维持治疗但是生物利用度只有。儿童比成人需要更大的剂量才能达到类似的血清浓度。限制了它的使用。缬更昔洛韦是 的单缬氨酰酯前体药物口服吸收后很快转化为 。口服缬更昔洛韦糖浆的药代学研究已经在新生儿中完成证实静脉 和口服缬更昔洛韦 曲线下面积相近服缬更昔洛韦作者单位北京首都儿科研究所新生儿科 万方数据???? 时生物利用度为。高病毒负荷者服药后病毒数量迅速下降。但是在 治疗期间未消失。不良反应为的患儿出现中性粒细胞减少症”。三、 的安全性 结构修饰的后果不仅与抗病毒的特异性有关也与基因毒性有关。有学者观察到放射性标记的 能广泛地掺入到细胞内导致基因重组和链断裂引起正常细胞发生基因畸变和姊妹染色体交换。有学者用这种现象解释患者出现的骨髓抑制。小鼠口服 ?? ?? 相于人类接受静脉 剂量的倍时肿瘤发生率明显增加包括雄性小鼠的包皮腺肿瘤雌性的卵巢、子宫、乳腺、阴蒂腺和阴道肿瘤以及两性的贲门肿瘤【 因此 被认为是一种 潜在的致癌药物。有学者进行了短期 暴露对成年雄性大鼠生殖功能影响的研究发现给药后交配明显减少并持续到给药后的周精子数量减少到正常对照组的一异常精子占以上睾丸形态学异常在周时才可逆转„。 最常见的不良反应是骨髓抑制依次为粒细胞减少、血小板减少和贫血同时能观察到肾毒性。 由肾脏排泄如果出现肾损伤需要减量。 的致癌性是医务人员关注的问题迄今为止成人和儿童器官移植者中与 有关的恶性肿瘤尚未见报道。四、 治疗先天性 感染的现状 对成人 感染的治疗获得了一致的认可对先天性 感染的治疗仍然处于试验阶段。年有学者对国际上 治疗先天性 感染的文献进行了汇总共收集到合格的英文文献篇其中篇病例共例篇描述性非对照研究共例篇随机剂量比较研究共例和篇随机对照研究例。所有报道的病例均为伴有中枢神经系统损伤的先天性症状性 感染只有随机对照研究显示治疗组减少听力损伤?。 — 盯 等哺于年首次报道了例 治疗先天性 感染的新生儿患儿为宫内发育迟缓伴有呼吸窘迫日龄时肺活栓显示大量 包涵体。静脉给予 治疗第天停止排毒结束治疗后第天恢复排毒患儿临床症状缓慢好转。„美国国家过敏和传染病研究所联合抗病毒研究纠列 的?期临床研究是目前最严谨的随机对照研究。研究组选择日龄 、累及中枢神经系统的的先天性症状性 感染患儿给予静脉 治疗剂量 次。共周此剂量根据该研究组?期临床研究结果确定?。出现骨髓抑制时进行弃量调整。对照组未用抗病毒药物或高效价特异性免疫球蛋白。以听力评估作为主要疗效指标个月时省疗组与治疗前比较听力无恶化者而对照组恶化 岁时治疗组听力恶化对照组为。此研究证 感染患儿个月时提供了理想的听力保护部分保护实早期 周疗法对先天性症状性 作用持续到岁。?期临床研究证实治疗时尿 排毒量减少停药后回复到接近治疗前水平。主要不良反应是中性粒细胞减少治疗组高于对照组。?期临床试验中治疗组血小板减少? 例。的两次临床试验显示入组时血清 阳性与入组时和个月时的听力损伤有关 。国外 治疗新生儿或婴儿胆汁淤积的文献很少均为小样本研究。每个研究中的治疗组数量不超过例。治疗组与对照组比较肝酶降低病毒拷贝数减少。但是停药后有复发的病例【 也有无效的报道。观察到 例低血糖发作。五、国内 治疗新生儿和婴儿 感染现状国内 治疗新生儿和婴儿 感染的文献较多目前见到治疗先天性 感染的文献 篇治疗 肺炎篇和肝炎篇。以先天性 感染为例参加 观察的人数例超过英文文献中观察例数的总和。国内 使用中存在着以下问题。病例选择不严格有的将先天性 感染和围生期感染一起分析有的将症状性感染和无症状 万方数据????生国逝生』型盘查塑生筮丝鲞筮 翦性感染共同研究。多数治疗指征过宽对出生后感染者也进行了治疗。课题设计不严谨近的先天性 感染研究未设对照组甚至例大样本的研究也采用无对照研究有的作者观察了 和丙种球蛋白联合用药的效果还有的文章将 作为基础药物另外增加中药制剂作为治疗手段观察联合治疗的效果。治疗结果多数研究以临床观察为主有的仅检测了血、尿排毒状况缺少有力的客观指标支持。扩大适应证将 当作广谱抗病毒药物使用除了治疗疱疹类病毒外还用于腺病毒、呼吸道合胞病毒、柯萨奇病毒、轮状病毒等病毒的的治疗甚至还有用 治疗余例儿童上呼吸道感染的对照研究。不论从药理作用还是从课题设计来说都是错误的。目前 治疗新生儿和婴儿 感染仍处于探索阶段其在 新生儿和婴儿中的药效学和毒理学资料不足国内外也没有先天性 感染的 治疗方案 加上 感染的多样性和复杂性多数病例为无症状、无后遗症感染仅少数为累及多系统的重症病例。因此现阶段对 的研究应着重于两方面首先进行 单种药物的药效学和毒理学研究积累经验联合用药由于增加了混杂因素不利于获得原始客观数据按照感染的种类、感染的部位和感染的程度进行分门别类的研究用以探讨 治疗的适应证和治疗方案。六、新生儿和婴儿 感染的 治疗之我见新生儿和小婴儿的 治疗需要结合新生儿的生理特点、新生儿或早产儿的免疫状态、 感染的多样性、 感染对机体已经造成的损伤和今后可能出现的迟发损害、 可能存在的不良反应以及上述因素之间的相互关联。因此新生儿和婴儿 感染的 治疗需要慎重应该考虑下述因素。仅有 活动感染的证据不是 治疗的指征 在人体内终身存在具有潜伏一活化特性多数情况并不造成疾病单纯活动感染不应给予治疗。 活动感染不等于 疾病只有同时具备 感染相应的临床症状才能称为 疾病。多数 疾病属于自限性疾病只要机体免疫功能正常不需药物干预。例如我国 岁婴儿中一都曾感 治疗并无明显的损害。 是一种致病力很弱的病毒与其他致病染过 虽未给予抗 力强的因素共存时应首先考虑其他病因【 。 疾病的许多症状是非特异性的应该认真进行鉴别和分析。正常的免疫机能是机体对抗 感染的最主要方式不论是免疫缺陷或免疫功能低下的患儿出现 感染的证据时都应该给予积极的治疗。例如极低出生体重儿或母亲为 阴性的早产儿一旦感染了 机体内缺少母传 的保护或 疾病【 应该考虑给予 治疗。需要考虑到 潜在保护力不足容易引起严重的 的致癌性和生殖毒性作用基础研究发现 引起的基因断裂和染色体交换存在延迟现象在细胞增殖的后一代或后几代表现出来。世纪年代证实已烯雌酚是一种人类经胎盘致癌剂。孕妇使用—年后造成后代女性出现罕见的透明细胞瘤?引使所有医务人员铭记。新生儿和婴儿处于人类出生后生长发育最旺盛的时期复制和细胞增殖速率显著高于成人更容易引起损害应该引起所有专业人员的重视。 治疗先天性症状性 感染的疗程尚无统一意见美国的?期临床研究证实周疗法后个月时无听力受损加重者岁时 听力恶化提示周疗程可能过短。目前正在进行口服缬更昔洛韦治疗先天性 感染的周疗程和月疗程的比较研究近期可能得出结果为今后制定先天性 感染的疗程提供有益的资料。多数研究提示高病毒负荷与远期后遗症有关?但目前的资料不足有待进一步积累。如果今后研究中获得更多的支持可以作为 治疗指征的考虑因素之一。综上所述我们提出 临床治疗新生儿和婴儿 感染的建议。参照 期临床研究结果对伴有神经系统受累的先天性症状性 感染儿一律给予静脉 治疗 疗程周。此类患儿中会遗留听力损伤和神经系统发育障碍。 虽为潜 万方数据????在致癌药。但对控制神经系统损伤的高发率是利大于弊。国外多数新生儿专家也倾向于此种治疗方法。足月儿围生期 感染和出生后 感染一般为良性、自限性疾病不会引起神经系统和听力损伤不主张 治疗以减少 潜在的不良反应对患儿的不良影响。对于极低出生体重儿或母亲为 阴性的早产儿出现围生期或出生后 感染时。适当放宽干预指征。不伴有神经系统损伤的先天性症状性 感染、先天性无症状性 感染、确诊由 引起的肝炎和 肺炎是否应该用 治疗治疗的利弊如何目前还没有肯定答案。建议对上述患儿暂时不进行 的常规治疗。可以在有条件的单位逐步开展严格的前瞻性对照研究。缬更昔洛韦的不良反应似乎比静脉 小待相关研究结果出来之后可能可以作为候选药物考虑?。最后我们建议开展 治疗 新生儿和婴儿 感染的多中心对照研究关注国内外治疗进展及时修订治疗方案长期追访科学观察 的远期疗效和远期不良反应全面评估 疗效与不良反应之间的利弊关系。为今后制订新生儿和婴儿 感染的治疗方案做出贡献。参考文献 — 地 枷 。舶 ?? ? — 。 ?? 驷 ” 。 。?? 出 ? 。 。 。 ” 方峰关于儿童巨细胞病毒感染性疾病诊断与防治的几 点认识国际儿科学杂志?? 。 ?? — ??收稿日期— 读者??作者??编者本刊开辟“快为保证具有较强创新性临床或基础研究成果尽快在 《中国新生儿科杂志》发表努力缩短发表时滞提高学术竞争力。为此本刊特采取“快 审通道”的办法以利具有国内或国际先进水平研究成果的快速发表以及适应作者的 特殊需求。作者在投稿时。如需进入“快审通道”首先请在单位推荐函上注明申请进 入“快审通道”同时声审通道”明经文献检索其研究工作在国内新生儿科领域具有先 进性并附元快审费。本刊收到符合上述要求的论文后将采取特别加快评审和处理形 式在收稿后个月内告知作者或作者查询可否发表、哪期发表的结果暂不能发表的稿 件将告知作者修改和处理意见。 纠纠叫纠引川引州川…训……吲 万方数据更昔洛韦治疗新生儿和婴儿巨细胞病毒感染的国内外 现状及建议作者 徐放生作者单位 首都儿科研究所新生儿科北京100020刊名 中 国新生儿科杂志英文刊名 CHINESE JOURNAL OF NEONATOLOGY年 卷期 2009 245被引用次数 0次 1.Kimberlin DWLin CYSánchez PJ Effect of ganciclovir therapy on hearing in symptomatic congenitalcytomegalovirus disease involving the central nervous system:a randomizedcontrolled trial 20032.F.