[doc] 抗真菌药在治疗深部真菌感染的临床应用进展

[doc] 抗真菌药在治疗深部真菌感染的临床应用进展 抗真菌药在治疗深部真菌感染的临床应用 进展 MEDICALANDPHARMACEUTICALSUMMARIES 抗真菌药在治疗深部真菌感染的临床应用进展 杨继章’陈大华.杨树民 (河北医科大学第一医院石家庄050031;.石家庄市第一医院石家庄050011) 摘要目的:介绍抗真茵药在治疗深部真茵感染的临床应用进展.方法:根据2000年1月,2005年6月的中, 外文文献报道,分别从药理作用,药物动力学,临床应用,药物不良反应和药物相互作用方面对抗深部真菌感染药进行综 述.结果:近年来抗深部真茵感染药物的研究及其临床应用取得了较大进展.结论:新的抗真茵药及现有药物的新剂型 的增加.将会对深部真茵感染的治疗达到更好的效果. 关键词抗真菌药深部茵感染临床应用进展 中图分类号:K978.5文献标识码:A文章编号:1006—1533(2005)09—0395—05 真菌感染可分为浅部感染和深部感染,深部感染发生 部位以肺,脑等内脏器官和深部组织为主…,不易观察和确 诊.近年来,由于广谱抗生素的过度应用及使用免疫抑制 剂等原因,致使真菌感染的患者日益增多.深部真菌感染 多为继发性感染,患者往往伴有许多其它疾病,其真菌感染 的症状往往被掩盖,患者生前确诊为真菌感染的仅占实际 患者的很小部分. 深部真菌感染病源大多为曲霉菌,新隐球菌和白色念 珠菌等真菌,侵犯真皮,粘膜,内脏器官和血液骨骼系统,危 害性大,病死率高,特别是对免疫缺陷病人如艾滋病人,接 受骨髓移植病人,血液恶性肿瘤病人,接受实体器官移植病 人威胁更大.本文就深部真菌感染治疗药物及其新制剂的 临床应用进展情况作一介绍. 1氟康唑(Fluconazole) l_l药理作用 氟康唑是氟代三唑类抗真菌药物.本品高度选择抑制 真菌的细胞色素P伽,真菌细胞损失正常的甾醇,而14a一 甲基甾醇则在菌细胞中蓄积,起抑菌作用. l_2药代动力学 本品口服和静脉给药可产生相同的血药浓度.口服吸 收迅速而接近完全,空腹服药1—2h血药达峰,#为30h, 血药浓度随剂量增加而增加.氟康唑与其它唑类抗真菌药 不同,蛋白结合率低(11%一12%).单剂量或多剂量服 药,14d时药物可进入所有体液,组织中.因此,血液循环 中非结合型药物水平高.氟康唑主要排泄途径为肾脏, 90%从尿中排出,其中80%为药物原形,10%为代谢产物, 肾功能差者药物清除率明显降低. l_3临床应用 氟康唑对新型隐球菌,白色念珠菌及其它念珠菌,黄曲 上海医药2005年第26卷第9期 菌,烟曲菌,皮炎芽生菌,粗球孢子菌,荚膜组织胞浆菌等有 抗菌作用.氟康唑是治疗隐球菌脑膜炎的首选药物,也是 治疗HIV患者急性念珠菌脑膜炎及复发性口咽念珠菌感 染的有效药物.目前仍被广泛用于免疫缺陷患者全身真菌 感染的预防及治疗.氟康唑还可预防中性粒细胞减少患者 念珠菌感染.本品抗真菌活性谱比伊曲康唑窄,对曲霉菌 及某些念珠菌属无抗菌活性,对克柔氏念珠菌先天耐药. 1.4药物不良反应 主要有恶心,呕吐,腹痛,腹泻,头痛,皮疹,偶见剥脱性 皮炎,常见一过性无症状血清转氨酶升高,常伴肝功能损 害. l_5药物相互作用 本品可抑制口服降糖药的代谢;与华法令联用可延长 凝血酶原时间;利福平可加速氟康唑的消除;本品联用苯妥 英钠,环胞素A可使后者血药浓度升高;与阿斯咪唑,特非 拉丁和西沙必利为配伍禁忌. 2伊曲康唑(Itraconazole) 2.1药理作用 本药可以破坏真菌细胞中麦角甾醇的合成,干扰细胞 色素P4卯依赖性酶,14a一去甲基酶的活性,导致真菌细胞 中14一甲基固醇的堆积和麦角固醇的减少,从而改变了许 多膜参与的细胞功能,起到抗真菌作用. 2.2药代动力学 单剂量静脉给予本品200nag后,平均血浆清除率为 312ml/min,表观分布容积为516L,平均#,2为33h.当剂 量增加1倍,血浆清除率下降20%一30%.本品血浆蛋白 结合率为99.8%,在易受真菌侵犯的组织中广泛分布.本 品在肝脏内代谢成多种代谢产物.在粪便中排出的原型药 物为剂量的3%一18%,从尿中排出的伊曲康唑不到1%. 395 2.3临床应用 伊曲康唑对念珠菌属及酵母菌,皮肤癣菌和曲霉菌,隐 球菌,孢子丝菌,组织胞浆菌,芽生菌等致病性真菌具有广 谱抗真菌活性.在临床应用方面适用于免疫缺陷及非免疫 缺陷患者的曲霉菌,念珠菌,隐球菌及组织胞浆菌等引起的 系统性真菌病.对氟康唑耐药或两性霉素B难治性患者 的预防和治疗,可以采用续贯疗法,即在胶囊剂,口服液,注 射剂3种剂型中予以选择和配合应用,可降低医疗费用和 患者负担.据资料报道,本品注射液因药代动力学特点特 别适用于下列疾病的治疗:HIV感染,重症监护病房(ICU) 的患者,血液系统恶性肿瘤患者等.采用先静脉滴注给药, 连续3—7d,达到稳态目标血药浓度,然后改用口服胶囊或 口服溶液维持血药浓度,可达到有效的治疗效果.此治疗 除胃肠不良反应外,很少有与伊曲康唑注射液相关的 不良事件(如注射部位反应或静脉不良事件). 2.4药物不良反应 伊曲康唑耐受性好,最常见的副反应为胃肠道反应,如 恶心,腹部不适和便秘.较少见的副反应包括头痛,头晕, 皮肤瘙痒和过敏性皮炎.有一过性无症状血清转氨酶升高 的,对肝脏有损害. 2.5药物相互作用 利福平,卡马西平,异烟肼,苯妥英钠可降低本品的代 谢;红霉素,克拉霉素可增加本品的生物利用度.华法林, 抗HIV蛋白酶抑制剂,长春新碱,二氢吡啶,维拉帕米,环 胞素,地高辛,卡马西平,阿普唑仑,咪达唑仑,甲强龙等药 物与本品合用时,应监测血浆药物浓度. 3伏立康唑(Voriconazole) 3.1药理作用 本品为三唑类抗真菌药氟康唑的衍生物,与所有唑类 抗真菌药物都具有相同的作用模式,即通过与甾醇14一 去甲基化酶活性位点上的血红蛋白结合,抑制甾醇14一 去甲基化酶这一真菌麦角甾醇生物合成通路中的关键酶, 影响麦角甾醇生成,破坏真菌质膜完整性,引起真菌细胞死 亡.伏立康唑对真菌细胞色素P酶的选择性高于各种哺 乳动物.本品可杀死曲霉菌,对耐氟康唑的白色念珠菌 有极好的抗菌活性,对病原性酵母菌的抗菌活性高于氟康 唑. 3.2药代动力学 本品口服后迅速吸收,血浆达峰时间为1—2h,生物利 用度高达96%,食物可影响药物的吸收,应进食后1—2h 服药.本品分布容积低,广泛分布于身体组织和体液中,在 脑脊液中的浓度与血浆相同.本品以非线性动力学方式清 除,消除t为6h;在多剂量口服或静注后,该药的平均和 396 最大蓄积浓度分别为单剂量药物浓度的3倍和5倍,并在6 d后达稳态血药浓度,而负荷剂量用药使达稳态血浓度的 时间减少为3d;分布容积为2L/kg,体液分布广;本品主要 通过肝微粒体中细胞色素P.舶异构酶CYP2C9及CYP2C19 而代谢清除,经代谢生成1种主要及几种次要代谢产物. 代谢产物通过尿液排泄,尿中原型药物不到5%. 3.3临床应用 伏立康唑对各种酵母菌,丝状真菌,曲霉菌具有广谱活 性,对抗致病性念珠菌与氟康唑相似.对耐氟康唑的白色 念珠菌有活性(体外),对氟康唑无效的曲霉菌属与伊曲康 唑相似,比两性霉素B强.对曲霉菌属真菌有杀菌作用. 本品对荚膜组织胞浆菌,皮炎芽生菌,足分支菌属,粗球孢 子菌,丝状子囊菌等真菌也有抗菌活性.具有广谱杀菌活 性,MIC范围为0.03—1wg/ml.临床用于侵入性曲霉菌 病,对氟康唑耐药的严重侵入性念珠菌病感染(包括克鲁 斯念珠菌)以及由足放线菌属和镰刀菌属引起的严重真菌 感染.主要用于进行性,有致命危险的免疫损害患者],如 危重住院病人,癌症病人,器官移植病人和艾滋病人. 本品可作为两性霉素B替代品治疗由侵入性曲霉菌 浸润所致的肺部曲霉菌病.在一项研究中发现,本品治 疗感染性侵袭性曲霉病的疗效优于两性霉素B.391例免 疫损害者在第1天时使用本品6mg/kg,bid,再口服200 mg,bid,随后使用4rag/ks,bid,至少7d或静注两性霉素B 1mg?kg,?d一,在起始治疗中无效或不耐受者转向其它 抗真菌药治疗.治疗时间本品平均为77d,两性霉素B为 10d.在144例至少使用过1次剂量的伏立康唑组中治疗 12周后痊愈率达20.8%,有效率为31.9%,而两性霉素B 治疗至少1次的133例患者中上述指标分别为16.5%和 15.O%.在12周时的存活率方面,伏立康唑组为70.8%, 两性霉素B组为57.9%.另外,本品耐受性优于两性霉素 B,药源性严重不良反应发生更少,但发生视觉障碍更多. 另有资料显示,本品用于晚期HIV感染者和有免疫 功能损害的患者能有效控制口咽及食道白色念珠菌病和侵 入性曲霉病感染,而感染曲霉病的免疫损害患者用常规两 性霉素B治疗无效. 一 项涉及800多例患者的大型多中心研究,比较了 本品和两性霉素B在经验治疗持续发热且中性粒细胞减 少的患者中的使用情况,两者有效率相似,但本品治疗组患 者真菌感染显着少于对照组,而对照组的毒性和肾功能损 害明显多于治疗组.另一项安慰剂对照研究的结果表 明,本品治疗侵入性真菌感染的免疫受损儿童安全有效. 3.4药物不良反应 本品是一种相对安全的药物.不良反应少见,偶见肝 转氨酶升高(10%一15%),皮疹(1%一5%)和短暂的剂量 相关性视觉障碍(8%一10%),但停药后可恢复.有肝脏 上海医药2005年第26卷第9期 或视觉障碍的患者需严密监护. 3.5药物相互作用 伏立康唑通过抑制CYP3A4或CYlY2C9途径干扰其它 一 些药物的代谢,合用可导致这些药物浓度上升,如麦角生 物碱,特非那定,阿司眯唑,奎尼丁,西沙必利,苯妥英,环胞 素,他克莫司,泼尼松,华法林等,有的甚至可升至毒性水 平,因此不宜合用.若确需合用时,这些药物需减量,并监 测血药浓度和活性指标(如凝血时间).伏立康唑与苯并 二氮杂革类,钙通道阻滞剂,磺酰脲类,质子泵抑制剂,长春 碱,喹诺酮类药物等合用也应注意.当停用伏立康唑时,这 些药物剂量应增加.有些药物不需作剂量调整,如:西咪替 丁,地高辛,大环内酯类,霉酚酸酯,泼尼松龙,雷尼替 丁】. 本品不推荐用于2岁以下儿童,孕妇及哺乳期妇女慎 用. 4卡泊芬净(Caspofungin) 4.1药理作用 真菌细胞壁由B一(1,3)一葡聚糖,甘露糖和几丁质等 成分组成,在维持细胞的生长和正常的生理功能中起重要 的作用.B一(1,3)一葡聚糖合成酶位于细胞膜,催化转运 尿苷二磷酸中的葡萄糖基生成B一(1,3)一葡聚糖,参与真 菌细胞壁的合成.卡泊芬净选择性抑制B一(1,3)一葡聚 糖合成酶,干扰真菌细胞壁的B一(1,3)一葡聚糖合成,导 致细胞壁结构异常,细胞破裂,细胞内容物渗漏,最终引起 真菌细胞死亡. 4.2药代动力学’m 卡泊芬净口服生物利用度差(<0.2%),目前采用静 脉给药.进人血液后大部分(约96%)与血浆蛋白相结合, 主要在肝脏通过水解和N一乙酰化作用缓慢代谢,少部分 在肾上腺和脾脏代谢,tl/2g为9—10h.卡泊芬净也可进行 自发化学降解,总血浆清除率为0.72L/h.放射性标记的 卡泊芬净给药27d后,35%的代谢产物经胆汁分泌通过粪 便排出,4l%的代谢产物经尿排出,其中仅有大约1.4%的 药物以原形从尿排泄,提示肝脏为卡泊芬净的主要代谢器 官.此外,部分代谢产物尚可通过皮肤排泄.在肾衰竭患 者中,卡泊芬净的血浆浓度有轻度升高,与肾脏分泌功能异 常或血浆蛋白结合率改变无关.对于严重肝功能不良患 者,尽管目前尚无明确的临床资料提示,有学者仍建议将维 持量减少50%.老年患者由于对卡泊芬净的代谢速度减 慢,因此,血浆浓度较青壮年患者有轻度升高,不需进行剂 量调整. 4.3临床应用 4.3.1念珠茵感染 上海医药2005年第26卷第9期 粘膜念珠菌感染:随机双盲试验的结果显示,卡泊芬净 治疗鼻咽部和食道念珠菌感染的疗效等同或略高于两性霉 素B,且患者耐受性明显优于两性霉素B.侵袭性念 珠菌病:一项多中心随机双盲临床试验显示,卡泊芬净对白 色念珠菌和非白色念珠菌引起的侵袭性感染均有明显的疗 效,且疗效稍高于两性霉素B,不良反应明显少于两性霉素 B. 对其它抗真菌药物耐药的念珠菌感染,卡泊芬净也有 良好的疗效.Garbino等报道1例艾滋病患者的鼻咽部 念珠菌感染,病原菌为白色念珠菌和光滑念珠菌.体外药 敏实验显示,病原菌对氟康唑,伊曲康唑和伏力康唑耐药, 经两性霉素B和5一氟胞嘧啶联合治疗无效,但采用卡泊 芬净常规剂量治愈. 4.3.2曲霉茵感染 在一项多中心开放非比较性研究中,对90例其它药物 (如两性霉素B,两性霉素B脂质体,伊曲康唑等)治疗无 效或不能耐受的侵袭性曲霉菌病患者给予卡泊芬净治疗, 总有效率达45%;不能耐受其它药物治疗的患者中,有效 率较高(75%);而在持续性中性粒细胞减少的患者中,有 效率则较低(<20%).由于侵袭性曲霉病病情发展迅速 且严重,多数患者在试验人选前即死亡,试验中的卡泊芬净 疗效有可能被高估.因此尚无可靠的临床资料显示卡泊芬 净在侵袭性曲霉病治疗方面优于其它抗真菌药.目前卡泊 芬净多与两性霉素B或两性霉素B脂质体联合应用,治疗 侵袭性曲霉病及难治性曲霉性肺炎. 4.3.3其它真菌感染 Trinh等?尝试采用卡泊芬净与伏力康唑联合治疗暗 色枝孢霉病(斑替枝孢瓶霉性脑脓肿),似可减慢病情发展 速度.Voitl等”采用卡泊芬净和两性霉素B脂质体联合 治疗内脏毛霉病取得成功.Safdar19]报道,1例晚期胰腺癌 患者出现进行性淡紫拟青霉菌皮肤感染,采用卡泊芬净与 伊曲康唑联合治疗有效.上述文献均为个例报道,卡泊芬 净对其它真菌感染疗效尚待进一步的临床观察. 4.4不良反应 卡泊芬净的主要不良反应有头痛,发热,发生率约为 35%,组胺样反应也较常见.动物实验显示,其用量达到2 mg/kg时,可引起猴的转氨酶升高;更大剂量(5和8-llg? kg,?d)则引起肝的片状坏死;但在小剂量(1.5me/ kg)时,对肝功能则无明显影响.临床试验也观察到部分患 者肝功能异常,但由于人选患者通常合并其它疾病,这些疾 病也可对肝功能造成影响,因此尚无足够证据证明卡泊芬 净在常规用量下对肝脏有明显毒性.其它少见不良反应尚 有静脉炎,溶血性贫血等. 4.5药物相互作用 卡泊芬净与其它药物间相互作用相对较少,肝酶诱导 397 剂可促进卡泊芬净的肝脏代谢,降低其血药浓度.本品与 两性霉素B联用治疗烟曲霉或白色念珠菌,不论体外还是 体内都未见拮抗作用,但联合应用的临床意义尚不明确. 体外试验表明,本品对细胞色素P酶系无抑制作用,也不 诱导CYP3A4对其它药物的代谢.本品不是P糖蛋白的反 应物,仅是细胞色素P酶弱的底物.健康志愿者临床研 究表明,伊曲康唑,两性霉素B,麦考酚酸酯(mycopheno- late),奈非那韦(nelfinavir),他克莫司(tacmlimus)等对本 品的药物动力学参数也没有影响.本品对伊曲康唑,两性 霉素B,麦考酚酸酯的药物动力学参数也没有影响.本品 可使他克莫司的血浆浓度时间曲线下面积(AUC)减少约 20%,血药浓度降低约16%,12h后血药浓度降低约26%, 合用时应监测他克莫司的血药浓度并及时调整剂量.2项 临床研究显示,环孢素可使本品AUC增加约35%,本品对 环孢素的血药浓度没有影响,但是两者合用时可能出现 ALT,AST的一过性升高.利福平,依发韦林(efavirenz),奈 韦拉平(nevirapine),苯妥英,地塞米松和卡马西平可降低 本品的血药浓度,若与之联用,本品维持剂量应为70mg. 本品不可用含葡萄糖的输液稀释,以免降低疗效.环孢 素则可提高卡泊芬净的血药浓度. 5米卡芬净(Miearungln) 米卡芬净于2002年12月在日本首次上市,本品为脂 肽类半合成抗生素,药理作用机制与卡泊芬净相同.对念 珠菌属,曲菌属,若干丝状真菌具有广泛抗真菌作用,对耐 氟康唑与伊曲康唑的念珠菌有效.对念珠菌是杀菌作用, 对曲霉菌的作用是抑制发芽与菌丝延长.每日静脉滴注其 钠盐1次(75mg),4天达到稳态血药浓度,C,为10.87g/ ,消除tl,2为14h. 6两性霉素B脂质体制剂 两性霉素B具有抗真菌谱广,活性强的优点,对深部 真菌感染有确切疗效,但不良反应大,有肾毒性.为了降低 两性霉素B的肾毒性并减少不良反应,国外近年来开发出 了3种脂质体制剂:两性霉素B脂质体包裹剂(商品名: Ambisome),两性霉素B脂质体复合物(商品名:Abelcet)和 两性霉素B胶体分散剂(商品名:Amphocil),这些脂质体制 剂显示出与两性霉素B相同的疗效,而毒性减少,尤其是 肾毒性减少,与输液有关的不良反应仍可出现,但发生率比 两性霉素B低.而由于两性霉素B脂质体制剂的价格昂 贵,而使其临床应用受到了一定的限制. 7脂质体制霉菌素注射剂(nyotran)] 目前,脂质体制霉菌素注射剂在?期临床试验中.本 398 品抗真菌作用与制霉菌素相同,对新型隐球菌,念珠菌属, 曲霉属,镰刀菌,根霉菌,毛霉菌和毛孢子菌属等均有良好 作用.对某些耐两性霉素B株也有作用.实验动物感染 中,对播散性念珠菌病,肺曲霉病等有效,其体内作用较游 离的制霉菌素强.正常人终末t忍为207min.临床试用于 念珠菌血症患者经氟康唑及两性霉素B治疗失败者有效 率为60%,用于侵袭性曲霉病,粒细胞减少发热者均获较 好疗效.用药后患者耐受性好,肾毒性,低血钾及代谢紊乱 的不良反应均较两性霉素B少.发热,皮疹,肝功能异常 者少见. 8结束语 综上所述,近年来抗真菌药的研究及其临床应用取得 了较大进展,目前发现一些新的抗真菌药,特别是新的作用 靶点和新结构类型的先导化合物及现有药物的新剂型和新 治疗方案数量的增加,将会对深部真菌感染的治疗达到更 好的效果. 参考文献 1MakhoulIR,KassisI,SmolkinT,eta1.Reviewof49neonates withacquiredfungalsepsis:furthercharacterization.Pediatrics, 2001,107(1):61. 2Anon.Products:VfendtabletsaJ1gdinfusion.Parmaceutical, 2002,269(7214):3l7. 3刘康.三唑类抗真菌药Vorieonazole.药学进展,2002,26 (4):253. 4郑艳彬,吕迁洲.第二代三唑类抗真菌药伏立康唑.国外医药 ? 合成药生化药制剂分册,2002,23(2):101. 5Anon.News:Broad—spactrumanfifungalforinvasiveaspe晒U0一 sislaunched.Parmaceutica1.2002,269(7214):311. 6YuetW.Voriconazoleversusamphotericinforprimarytherapyof 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(收稿日期:2o05—08—08) 心血管药物新制剂 黄胜炎 中图分类号:R972文献标识码:A文章编 号:1006—1533(2005)09—0399—04 全球心血管药物2004年销售额为750亿美元.据预 测,该市场规模2007年可超过900亿美元,2010年达1044 亿美元;其中抗血栓药销售额至2013年可达51亿美元. 心血管药物释药系统主要有口服纳米粒技术产品,口腔速 崩片,口服缓,控释制剂,口服复方制剂,联合包装制剂,口 腔粘膜释药系统,透皮释药系统,吸人剂和涂药支架(drug coatingstent)等o 1口服纳米粒技术产品 雅培公司的非诺贝特新片剂(商品名:TriCor),用于治 疗脂肪代谢障碍血症——血中脂肪浓度异常,包括胆固醇 和甘油三酯.纳米粒技术应用于非诺贝特片的研发,使药 物在胃肠道内溶出加快并使吸收更完全. 非诺贝特普通片必须与食物一起服用,以使其在体内 获得较佳的吸收效果.非诺贝特普通片与食物一起服用同 不与食品一起服用的体内药物吸收率相差约35%.TfiCor 剂量规格为48mg,145rag/片,可获得与普通片剂54mg, 160me/片相同的疗效,且不需与食物一起服用,方便患者 用药. 2口腔速崩片 上海医药2005年第26卷第9期 2.1阿替洛尔口腔速崩片 山之内公司与东亚药品公司合作开发的的阿替洛尔口 腔速崩片(商品名:于,水三D绽),用于治疗原发性高 血压,心绞痛和心率不齐.服药时不需饮水,片剂即可在口 腔内快速崩解. 2.2马来酸依那普利口腔速崩片 默沙东公司的马来酸依那普利口腔速崩片(商品名: Irmovace),用于辅助非保钾利尿药和洋地黄治疗充血性心 力衰竭,预防心肌梗死和左心室功能不全疾病的加重.服 药时不需用水送服,即可在口腔内快速崩解.在临床研究 中,近2/3患者称更愿意选择Innovace而非普通制剂,而且 新制剂价格较普通片稍廉. 3口服缓,控释制剂 口服缓,控释制剂发展的方向是一日1次和择时释药. 3.1一目1次的地尔硫革控释片 拜维尔(Bioval1)公司的一日1次盐酸地尔硫革控释片 (商品名:CardizemLA),用于降血压.晚上服用本品可增 强清晨心血管疾病发作最危险时段的降压作用. 3.2择时释药系统 临床实践表明,许多常见病发病呈昼夜变动的特点,心 399