抗血栓的药物.doc

抗血栓的药物.doc 抗血栓药 一、血栓形成的种类和机制 血栓:动脉血栓、静脉血栓 影响血栓形成的主要因素: 1. 血管壁改变:内皮细胞损伤,抗栓? 2. 血液成分改变:血小板活化、凝血因子激活、纤维蛋白形成 3. 血流改变: 血流缓慢或停滞、漩涡形成 二、血栓的溶解 三、抗血栓药的分类 抗凝血药、抗血小板药、溶血栓药 (一) 抗凝血药 ?.肝素类 肝素(heparin) 分子量3000D,30000D,平均15000D 特点: 1. 抗凝血 作用强大, 使AT?灭活凝血酶和?a的速率提高1000倍。体内体外均抗凝。 2. 抗血栓形成 对静脉血栓显著,与抗凝、抗血小板、影响血管内皮功能、降低血粘度有关。 3. 其他 促纤溶、降血脂、抗血管平滑肌增殖 4. 口服不吸收，常静脉或皮下给药 机制: 图 应用:1.血栓栓塞性疾病 1. AMI二级预防 2. 心血管手术或血液透析时防体外循环血栓形成 存在问:1.抗凝效果个体差异大,剂量难掌握 2.需实验室监测抗凝活性防过量 3.治疗指数小 4.不能口服 5.作用不持久 不良反应:血小板减少症,多发生于开始肝素化后10,15d。可逆。过量或与抗血小板药并用 可致出血。骤停可致原有病症加重,甚至危及生命。 低分子量肝素(low molecular weight heparine , LMWH) 肝素与低分子肝素主要特征比较 常用药:依诺肝素(enoxaparin)、洛吉肝素(logiparin)、洛莫肝素(looparin)、替地肝素(tedelparin) 应用: 同肝素,可用于肝素禁忌者。临床研究(>7000例) 依诺肝素对急性冠脉综合征疗效优于 肝素。 优点: 1.抗凝剂量易掌握,个体差异小。 2.一般不需监测抗凝活性 3.毒性小,安全。 4.作用时间长,iH每日1,2次 ?.维生素K拮抗剂 华法林(warfarin)、醋硝香豆素(acenocoumarol)、双香豆素(dicoumarol) 抗凝机理:竞争性抑制Vit K依赖性凝血因子?、?、?、?在肝脏合成。 1 作用特点: (1)仅体内有效。口服生物利用度高。 (2)生效慢(2,7d),维持久。 (3)用于血栓栓塞病可做维持治疗 ?.水蛭素(hirudin) 作用: (1) 为凝血酶特异性抑制剂,与凝血酶1:1结合, 灭活之。 (2)抗血栓强。 优点: (1)抗凝不需AT?,可用于缺乏AT?又需抗凝治疗者。 (2)不影响内皮细胞功能,不致血小板?, 血小板减少者抗凝可用。 (3)抗栓同肝素, 抗凝弱, 出血的不良反应少。 (4)监测手段简便, 可测凝血酶时间进行活性监测。 (5)免疫性弱,未发现特异抗体。 (6)sc 、im生物利用度高, 吸收完全, 维持长。 (7)对与纤维蛋白(或血块)相结合的凝血酶也有抑制作用,抗栓强而持久。 用于各种血栓性疾病 阿加曲班(argatroban) 合成的凝血酶直接抑制剂,为精氨酸衍生物。高亲合力与凝血酶催化部位结合,抑制其活性。 用于肝素诱发Pt减少症、急性脑血栓、外周动脉闭塞症、PTCA、AMI。 (二)抗血小板药 作用:抑制血小板粘附、聚集、和释放，阻抑血栓形成。并延长血小板生存期。 按作用机制分四类 : (1)抑制血小板花生四烯酸代谢的药物 (2)增加血小板内cAMP的药物 (3)抑制ADP活化血小板的药物 (4)血小板膜糖蛋白?b/?a受体阻断药 ?(抑制血小板花生四烯酸代谢的药物 图 此类药只对诱导血小板生成TXA的聚集剂有阻抑作用 2 环氧酶抑制剂 阿司匹林(Aspirin,Asp) 作用: a.抗血小板作用: 机制: (1) ?COX-1, 小剂量?血小板中TXA生成。 图 2 ? Pt不能合成COX，Asp对其抑制作用可持续5~7d。而对EC的COX的抑制作用仅 1~1.5d。 ?Asp在进入体循环前发生脱乙酰作用,致COX-!失活。 (2) ?白细胞对激活Pt的抑制作用:与白细胞介导的NO/cGMP依赖机制有关。 b.防治AS性心脑血管病: (1)抗Pt聚集 (2)抗血栓形成 (3)改善受损血管EC功能:?Ach的扩血管作用 2 (4)保护LDL免被氧化 应用: 主要治疗冠心病和缺血性脑血管病。不仅在抗栓疗法中居重要地位,亦是AMI溶栓治疗中必不可少的辅助药物。 1(慢性稳定性心绞痛:瑞典SAPAT研究 2000名稳定性心绞痛患者服Asp75mg/d，发生AMI和猝死较对照组?34%。 2(不稳定性心绞痛:5项临床研究，总人数3000余名，服Asp75mg/d~1300 mg/d，3个月或1年，AMI发生率和猝死率约?50%。Asp对不稳定心绞痛的疗效显著优于肝素，两药并用优于Asp单用。 3(AMI (1)治疗 Asp为AMI溶栓治疗的常规辅助药。ISIS-2试验(17000例)，Asp162.5mg/d服1个月，能显著?血管性死亡率，未?重度出血并发症。单用链激酶可降低血管性死亡率25%，并用Asp则?42 %。另对32个临床试验的分析，Asp显著?冠脉再闭塞率和缺血性事件的再发生率。 (2)二级预防 ?70000名心血管高危患者用Asp治疗，非致死性心梗的危险性?1/3，血管性死亡危险性?1/6。Asp与双嘧达莫并用，疗效?。?20000名有MI病史者经Asp治疗2年，血管性事件的危险性?。 (3)一级预防 ?40,84岁健康男性22000人，服Asp(325mg/d，隔日一次)5年预防AMI试验结果，Asp非常显著?50岁以上人MI发生的危险性，但死亡率未降低。?5000名男性服Asp500mg/d，观察6年，心血管病死亡率无变化。 Asp用于一级预防尚缺乏足够的证据。老年人若存在明确的心脏危险因子，可在医生指导下长期服用Asp。 4(缺血性脑卒中和短暂性缺血发作 (1)急性期治疗 IST、CAST试验证实，Asp可显著?脑卒中患者再次发生脑血管意外，以及以死亡和非致死性脑卒中为综合终点的危险性，并不?出血性脑卒中危险性。 (2)二级预防 脑卒中或短暂性脑缺血发作者长期服Asp可?脑卒中再发生的危险性，非致死性脑卒中和血管性事件亦?。小剂量Asp与双嘧达莫合用，疗效?。 (3)一级预防 尚无定论。据报道，Asp对预防缺血性脑卒中无益，反可?出血性脑卒中发生的危险性。 5(血管手术后维持血管通畅 冠脉搭桥术后12h内服Asp100mg/d，连服1年。PTCA术后24h开始Asp100mg/d，连服1年以上。 临床应用剂量: 欧美国家心脏血管学会推荐剂量: 急性治疗(AMI、不稳定心绞痛、血栓闭塞性脑卒中) 开始160~325mg/d, 以后75~160mg/d。 心脑血管病二级预防:160~325mg/d 心脑血管病一级预防:未确定，高危者75~160mg/d 国内常用量:AMI 150~300mg ;预防 50mg/d 禁忌证:哮喘、胃溃疡、胃肠道出血、血友病、视网膜出血及CHF。 TXA合成酶抑制剂和TXA/PGH受体阻断药 222 达唑氧苯(dazoxiben) 作用:选择性抑制TXA合成酶，TXA合成?，PG内过氧化物及PGI生成?。 222 特点:对AA诱导的Pt聚集作用弱。对心绞痛等的疗效弱于Asp。 Sulotroban(BM13177) TXA受体阻断药，对AA、胶原和TX类似物诱导的Pt聚集有抑制作用，轻度延长出血2 3 时间。可保持冠脉搭桥术后血管通畅，显著?血管堵塞率。但作用时间短，活性中等。 利多格雷(ridogrel) 抑制TXA合成酶兼阻断TXA受体，作为溶栓辅助药，不优于Asp。 22 ?. 增加,t内cAMP的药物 特点:抗Pt作用强，对多种诱导剂引起的Pt聚集和释放都有抑制作用。尚可抑制血小板激活初期的变形和Pt的粘附性。 依前列醇钠(前列环素，prostacyclin) 作用:是活性最强的Pt聚集内源性抑制物，并抗血栓形成及扩血管(A)。作用快、短(5min)。 机制:与Pt膜特异受体相互作用，激活AC，促进cAMP生成。 应用:1. 体外循环防微血栓形成和出血倾向。2. 气雾吸入法治疗肺动脉高压。 不良反应:低血压。 Iloprost (ciloprost , ZK36374) 特点:1.抗Pt作用强于扩血管 2.可静滴或口服,消除t为30min 1/2 3.主要治疗外周动脉疾病。小腿缺血者约40%,60%用药后静止痛?,皮肤溃疡渐愈合,60%,90%疗效较久。缓解血栓闭塞性脉管炎腿部疼痛和促进溃疡愈合优于Asp。减少雷诺氏症缺血发作次数,减轻手指损伤,疗效同硝苯地平。 前列腺素E(PGE) 11 PGE与PGI作用于Pt同一受体, 抗Pt聚集，并抗血栓形成。亦抑制凝血及促纤溶。12 用于伴有间歇跛行的外周血管病。 双嘧达莫(dipyridamole, 潘生丁) 作用: 1.抑制Pt粘附于受损血管壁, 优于Asp 2+2.高剂量?cAMP, ?Pt内Ca而抗Pt聚集, 弱于Asp 3.体内抗血栓作用强 4.扩张冠脉 机制: 1.抑制PDE, ?cAMP 2.?内源性PGI活性 2 3.抑制腺苷再摄取, ?腺苷活性。腺苷激活AC, ?cAMP 应用: 1.人工心瓣膜 与Asp或华法林合用防血栓栓塞。 2.周围血管病 与Asp联用疗效高于单用Asp。 3.不能耐受Asp的患者。 4.脑卒中和短暂性脑缺血发作。 ?. 抑制ADP活化Pt的药物 噻氯匹定(ticlopidine) 作用: 1.强效抗Pt聚集,生效慢(6,72h生效,5,6d达高峰),持续长(停药后维持数天)。 2.抗血栓 抑制大鼠实验性血栓形成优于Asp。 机制: 抑制Pt膜ADP受体(P2),阻抑ADP诱导的AC活性抑制, ?cAMP。 AC ADP受体为多个嘌呤受体,其中P2受体可分为P2X1和P2Y1 P2Y1又分为P2和P2 PLCAC 4 2+P2X1与膜离子通道有关，影响Ca内流 2+P2与膜磷脂C激活,Pt变形和胞内Ca有关 PLC P2与AC抑制和Pt聚集有关 AC 应用:血栓栓塞性脑血管病二级预防,可?脑卒中和MI发生。起效慢(250mg,Bid,2,4d生效,8, 11d作用最强,14,21d血浓度稳定)。不宜用于AMI溶栓前。 不良反应:粒细胞减少(2.4%),血小板减少性紫癜(0.02%)等。 氯吡格雷(clopidogrel) 特点: 1.抗Pt强于噻氯匹定 2.抗凝血 3.降低血液纤维蛋白原水平和粘稠度 4.生效快(2h,3,7d达峰值),不良反应少。 ? 血小板膜糖蛋白?b/?a受体阻断药 GP?b/?a单克隆抗体 阿伯西马(abciximab) 作用: 1.抗血栓 强于Asp和肝素 2.剂量依赖性地,不可逆地?Pt聚集 0.2mg/kg,80%?b/?a受体被阻断 应用:PTCA辅助药预防急性缺血性并发症;AMI预防冠脉血栓再形成; 不良反应:出血并发症(14%),血小板减少症(5.2%)。 RGD多肽 Eptifibatide 结构中含KGD三肽,与GP?b/?a受体高特异性结合。抗Pt聚集强、快(5min达峰值)、 短(停滴后2,,,恢复)。 应用: 1.PTCA辅助用药 6400例大规模临床研究,?死亡率和AMI发生率。 2. AMI溶栓辅助用药 增加冠脉流量,改善ST段抬高。 3.不稳定心绞痛 与Asp、肝素并用。>10900例临床研究,心脏缺血危险率显著降低。 (三)溶血栓药 为内源性或外源性纤溶酶原激活剂,直接或间接激活纤溶酶原转化为纤溶酶,降解血栓中 的纤维蛋白,使血栓溶解。 链激酶(streptokinase, SK) 作用: 间接激活纤溶酶原 SK-纤溶酶原 纤溶酶原 纤溶酶 特点: 1.治疗AMI疗效好,症状出现4h内静谪,病死率可?35% 2.溶栓无选择性,易致出血 3.有抗原性,过敏反应5.8% 尿激酶(urokinase, UK) 作用:直接激活纤溶酶原 特点: 5 1. 溶栓无选择性,易致出血 2. 无抗原性 3.t16min,作用短暂 1/2 用于AMI、急性肺栓塞、脑血栓和周围血管血栓病 阿尼普酶(anistreplase) 又称茴香酰化纤溶酶原-链激酶激活剂复合物(Anisoylate plasminogen streptokinase activator complex, APSAC) 特点:作用时间较长, t60min,溶栓只需一次iv,适用于AMI发病后入院前及早在家中治疗。 1/2 组织型纤溶酶原激活剂 (rt-PA, alteplase) 为纤维蛋白选择性纤溶酶原激活剂,无纤维蛋白存在时,对纤溶酶原激活活性很低,对血栓的纤溶活性强,对血循环中纤维蛋白原的降解作用弱,出血少。 广泛用于AMI治疗,冠脉再通率为78%,85%。亦用于肺血栓栓塞,57%患者得到明显改善。 第三代溶栓药 表 6