环孢菌素 A 的不良反应及防治

环孢菌素 A 的不良反应及防治 安 A nhui Medical and Pharm aceutical Journal 徽 医 药 2002 Dec 6 4 ?8 5 ??药物不良反应 ? 环孢菌素 A 的不良反应及防治 刘 斌 安徽省立医院药剂科 合肥 230001 环孢菌素 A cyclosporine A CsA 为 11 个氨基酸组成的 L - 1 相比 前者牙龈增生发生率明显升高 认为牙龈增生与使环状多肽 是一种强效的免疫抑制剂 能可逆地特异作用于淋 用剂量有关 7 。在接受 CsA 治疗的儿童中 牙龈增生发病率巴细胞 。被广泛应用于预防和治疗同种异体器官移植或骨髓 高达 8416 可能与其成纤维细胞的分泌能力有关 8 。在体移植的排斥或移植物抗宿主反应 同时 CsA 还常用于治疗经 外实验中 将 CsA 作用于培养的牙龈纤维母细胞 可发现蛋 难治性肾病综合征等其他免疫抑制剂治疗无效的狼疮肾炎 、 白质合成量增加或胶原酶活性抑制 。甲硝唑和阿奇霉素能明自身免疫性疾病 。但由于 CsA 治疗窗狭窄 个体差异较大 显对抗使用 CsA 后造成的牙龈增生 。Throp 10 的研究显示 不良反应明显 1 因而其应用受到限制 。现参考资料 将 CsA 用他克莫司替代 CsA 对牙龈增生患者具有良好的应用前景 。常见的 4 高血压1 肾毒性 CsA 不良反应及防治阐述如下 以供临床应用时作为参考 。 致高血压的发生率为 40 , 90 3 。孙建华等 11 肾毒性是 CsA 的主要副作用 也是最常见的一种不良反 研究明 CsA 引起高血压的主要机制可能与 CsA 对内皮细 肾小管萎缩 、应 细胞外基质浓积 、 肾小球入球动脉透明样变 胞的细胞毒作用有关 导致以 ET 为主的诸多血管活性肽的是其主要特点 其发生率为 70 2 。其病理生理主要 SMC 的相应受体 导致血 合成和分泌增加 它们30 , 作用在 MSC 、表现为肾血管阻力增加 肾血流量及肾小球滤过率降低 血肌 镁水平与 CsA 压的改变 。Mervaala 等 12 报道 食物中的钠 、 尿素氮升高 血清和肾皮质丙二醛 MDA 升高等 可引起酐、 诱发的肾毒性高血压有关 。在自发性高血压大鼠经 CsA 治原发性肾功能丧失或肾衰 。使用 1 年以上 还会出现肾功能 疗期间 高钠饮食 Na 216 较低钠饮食 Na 013 Mg2 不全及溶血性尿毒症等 3 。CsA 产生肾毒性的机制较多 目 012 更易致高血压 。CsA 所致的高血压通常可使用抗高血前认为可能与前列腺素 P G 代谢失衡 肾素2血管紧张素系 压药物来对抗 。统激活 内皮素 ET 生成过多 一氧化氮 NO 量不足 反应 5 高脂血症性氧化代谢产物 ROM 增加和肾脏抗氧化能力下降等因素 Vaziri 等 13 发现 给大鼠高剂量 CsA 3 wk 后 血胆固醇有关 。CsA 在使用过程中 应进行血药浓度监测 及时调整使 和甘油三酯显著升高 同时 大鼠肝脏中 7 2羟化酶 胆固醇转 α用剂量 。同时还可通过联合用药来对抗 CsA 的肾毒性 如钙 脂肪组织的脂蛋白脂酶活性 变为胆酸的限速酶 及外周肌肉 、 人参总皂苷 、拮抗剂 、 冬虫夏草 、 去铁敏 、 鱼油 、 米索前列醇 、 1 明显降低 。高脂血症是肾移植术后使用 CsA 常见的并发症62二磷酸果糖等都可以显著对抗 CsA 的肾毒性 。 之一 也是患者心血管疾病发生率升高的一个主要原因 部分2 肝毒性 患者需服用降脂药治疗 或采用 CsA 小剂量多次给药的方 脾略有肿大 食欲不振 疲 多数出现巩膜及皮肤黄染 肝 、 法 以减少心血管并发症的发生率 。劳乏 力 面 色 青 紫 。CsA 对 肝 脏 的 损 害 发 生 率 为 10 , 6 睾丸毒性50 多发生在术后 3 个月 4 。肝毒性的发生与肝细胞内自 器官移植后使用 CsA 会引起睾丸的生精功能下降 常会 钙离子的增加及脂溶性胆盐蓄积有关 。CsA 主由基的生成 、 萎缩及激素水平下降的现象 。李山等 14 出现生殖细胞减少 、要在肝脏经 P450 ? 酶系统代谢 。CsA 肝毒性与血药浓度呈 A 研究表明 CsA 与精氨酸合用或 CsA 与基因重组细胞生长肽正相关 且有明显的时相效应 。对肝毒性的常规处理方法是 合用能明显降低 CsA 对睾丸的毒性 。CsA 与精氨酸合用还能给予保肝护肝药如肝泰乐 联苯双酯等 一般可降转氨酶为正 提高血液中的 CsA 的浓度 。因此 我们可以考虑用精氨酸或常 但当肝损害严重时 应及时调整 CsA 给药量直至停药 以 基因重组细胞生长肽来拮抗 CsA 的睾丸毒性 。免加重其肝损害 。 7 高血钾症3 牙龈增生 器官移植后使用 CsA 常常会出现血钾浓度升高现象 。 在器官移植后使用 CsA 引起的牙龈增生的发生率为 8 郑德雷等 15 研究表明 CsA 治疗中伴发高钾血症性 R TA 的发,81 6 。表现为全口牙龈乳头呈半球形增生 质地软 有牙 生 可能主要与低肾素血症和醛固酮不足有关 。因此 在 CsA结石时增生牙龈处接触易出血 。组织学改变为黏膜组织被覆 服用高钾药品以及保钾 应用治疗期间 应避免食用高钾食物 、鳞状上皮 部分呈网状增生伸长 上皮下纤维结缔组织增生 利尿药 。同时可见大量的炎性细胞浸润 主要以淋巴细胞为主 。CsA 8 作用于牙龈组织 干扰 震颤 、 环孢菌其他可降低 T 淋巴细胞质游离钙的摄取 素 A 不良反应还常见多毛 、 乏 胃肠道不适 、特殊细胞群的钙离子流动 引起胶原代谢改变及其他变化 从 厌食 、 力、 闭经及抽搐发作等症状 。 四肢感觉异常 、而导致增生反应 。CsA 血药浓度 450 μg ? - 1 与 300 μg ? L 总之 由于环孢菌素 A 不良反应明显 治疗窗狭窄 个体 ?86 ? 徽 医 药 安 A nhui Medical and Pharm aceutical Journal 2002 Dec 6 4 297 例小儿药物不良反应的中文文献分析 陈文俊 合肥市药品医疗器械公司 合肥 230011 小儿用药在小儿疾病的治疗中占有重要的位置 。由于小 量用药 32 例 占 10177 给药方法为 : 口服 125 例 静脉滴注儿的解剖生理特点和对药物的特殊反应 极易发生药物不良 102 例 肌肉注射 46 例 静脉推注 14 例 皮下注射 7 例 外用反应 ADRs 。近 20 年来 由于药物品种的增多和联合用药 3 例 既往有过敏史者 29 例 占 9176 其中有药物过敏史者的广泛应用 小儿药物不良反应的发生率呈上升的趋势 国外 25 例 。的平均发生率为 10 〔1〕 国内 518 , 1515 〔 3〕 其中抗精 2 2. 2 致小儿不良反应的药物种类分布 297 例小儿 ADRs神病药的不良反应发生率可达 6917 〔〕 4 。为探讨小儿药物 涉及儿科各类用药 其中抗菌药物所致病例数居首位 分别占不良反应的特点及影响因素 本文对 297 例小儿 ADRs 病例 品种数的 31107 和总例数的 42142 中枢神经药居次 分资料分析如下 。 别占品种数的 12162 和总例次的 7107 其具体情况见表1 资料和方法 1 和表 2 。此外 在致小儿不良反应的 103 种药物中 例次居 查阅 1993 年 1 月, 1999 年 12 月国内公开发表的部分 双黄连 19 例 、 前 10 位的品种分别是 : 感冒通 29 例 、 头孢医药期刊有关小儿 ADRs 的原始资料 逐篇进行筛选 对符合 酚妥拉明 18 例 、 拉定 18 例 、 羟氨苄青霉 青霉素 10 例 、ADRs 因果关系判断要求且资料完整的 203 篇计 297 例 复方新诺明 9 例 、 素 10 例 、 甲苯咪唑 8 林可霉素 8 例 、采用文献计量学 进行分类统计和分析 。 庆大霉素 6 例 。 例 、2 结果 2. 3 小儿药物不良反应的临床表现分布 297 例小儿 ADRs2. 1 基本概况 例小儿 ADRs 报告中 男性 187 例 女性 297 泌尿系统反应及神经系统反应最为 的临床表现以过敏反应 、110 例 性别比 117 ? 年龄最小的为 3 d 其中新生儿 0 , 28 1 多见 其具体分布情况见表 3 。d 8 例 占 217 婴儿 1,12 mon 46 例 占 15149 幼儿 1 2. 4 严重不良反应及药品 297 例小儿 ADRs 累及身体各, 3 岁 72 例 占 24124 学 龄 前 期 4 , 6 岁 66 例 占 个系统和器官 其中严重不良反应近 30 并有 8 例直接或2212 学龄期 7,15 岁 105 例 占 35135 致不良反应的 间接导致死亡 。1 例 14 岁男患儿因髋关节扭伤 在当天第 2药品 103 种 其中合并用药 218 例 单一用药 79 例 直接或间 氨酚待因片后发生过敏性休克 经抢救无 次口服吉他霉素片 、接导致死亡 8 例 治愈或好转 289 例 小儿原发疾病主要涉及 效死亡〔 〕1 例 11 个月男患儿 行皮下注射麻疹活疫苗 注完 5呼吸系统占 59193 消化系统疾病占 16184 误服或超剂 刚拔出针即发生过敏性休克而死亡〔 〕1 例 8 d 男新生儿因脐 6差异大 合并用药 、 生理 、 病理及食物等诸多因素均可影响环 床观察 . 江苏医药杂志 2000 26 1 :39孢菌素 A 的血药浓度变化 。环孢菌素 A 血药浓度与免疫抑 7 Thorp M Demattos A Bannett W et al . The effect of conversion制作用的强度有关 也与肝 、 肾等损害程度有关 。因而在使用 from cycloporine to tacrolimus on gingival hyperplasia hirsutism and cholestorol. T ransplantation 2000 69 6 :1218环孢菌素 A 时 要监测血药浓度 根据血药浓度科学地调整 8 肾小球系膜细胞的 孙建华 林善锬 . 环孢素 A 对血管平滑肌细 合理化 、环孢菌素 A 的给药剂量 使给药个体化 、 安全化 这 间接收胞 、 缩作用 . 上海医科大学学报 1997 24 5 :363,6样可降低环孢菌素 A 毒性反应的发生率 。 9 Mervaala EM Pere A K Lindgren L et al . Effects of dietary sodium 参考文献 and magnesium on cyclosporine a2induced hypertension and nephro2 方1 钱 王 海 刘皋林 . 免疫抑制剂的研究进展 . 中国药房 toxicity in 2 spontaneously hypertensive rats. Hypertension 1997 29 2002 13 3 :172 3 :822 训张国华 张 . 环孢菌素 A 慢性肾毒性机制研究进展 . 中国药 10 2 Vaziri ND Liang K Azad H. Effect of cyclosporine on HM G CoA 理学通报 2000 16 2 :138,40 reductase cholestrerol 7 alpha2hydroxylase LDL receptor HDL3 邱维强 . 环孢素毒副作用的防治研究进展 . 新医学 1999 30 receptor VLDL receptor and lipoprotein lipase expressions. J 9 :537 Pharm acol Ex p Ther 2000 294 2 :7784 曹晓芝 孙成春 王景祥 . 68 例肾移植病人用环孢素及硫唑嘌呤 李 山 闯 11 邓耀良 吴 . 基因重组细胞生长肽和精氨酸拮抗环 出现肝损害 . 新药与临床 1997 16 4 :235 孢霉素 A 的睾丸毒性 . 广东医学 2001 22 8 :679,805 James J A Boomer S Maxewell AP et al . Reduction in gingival 12 强 郑德雷 杨志鹏 富 . 环孢素 A 治疗中伴发高钾血症性肾小 overgrowt h associated wit h convesion from cyclosporin A to 管酸中毒 14 例临床分析 . 中国实用内科杂志 1997 17 6 :335 tacrolimus. J Cli m Periodontol 2000 27 2 :144 ,6 玲6 龚 石小新 郑际烈 et al . 环孢素 A 与牙龈增生相关性的临