FcεRI信号通路

FcεRI信号通路 Fc ε RI的结特点　　 构Fc ε RI是一型多聚结合物 异,属条体它于多结的免疫结结受。以αβγ2 四聚或体αγ2 三聚的形式存在。 体α 结基包括胞外和穿膜。胞外含有区区区两个 免疫球蛋白结结 构区,其中第二近膜端结是 个即构区与IgE Fc 段相结合的域 区,另个一结构区与高结和力结合有结4。 α 结基含有 7 个 N 结的糖基化位点 ,影受的分泌和结定性响体。结一步究表明结些糖基化位点结研α 结的正折是非必需的 确叠,且不影其 响与IgE 的结合1。 α 结基是结结敏反结的结结部位触4。David 等的究结结研5,去除α 结基的小鼠因不能完整表 达Fc ε RI 而不结生 会IgE 介结的结敏反结。 β 结基分结穿膜和胞。是一穿膜 区内区它4 次的抗原性受 体,结其同 将CD20、 HTm4 命名结MS4A 基因家族6。因此其 N 端和 C 端均在胞结 内,N 端含有特征性的脯酸 氨,其功能未知尚;C 端含有免疫受酪酸活体氨化基序(ITAM) 。 β 结基是γ结基介结的 Syk 酪酸激结激活效结的放大结 氨,它将氨可以酪酸激结的活性及结流放大 内5,7 ,而其本身乎少或不能结 几很Fc ε I 的交结结生信结结号4。Donadieu. E等究表明研β 结基具有第二放大功能 个,即放大 Fc ε RI 在结胞表面的表。上述结结也结 达Fc ε RI 在不同结胞 ,如β 结性结胞 (结核结胞、 结突结胞状)和β 阳性结胞(肥大结胞、 嗜性粒结胞碱)之结分布密度的结大不同提供了一分子水平上的可能解结个7。 γ 结基以硫化物同型二聚的形式存体在。胞外由二硫结结接两个γ 结基 ,各有一穿膜。胞具有 个区内区ITAM 基序 ,γ 结基与 TCR的ζ 结于同一家族成结 属,它在 Fc ε RI 结生交结后可被激活 ,它是 Fc ε RI 在结胞膜表和结胞信结结所必需。 达内号γ 结基的外一明的功能是便于人另个确α 结基在结胞表面的表达8。 β 与γ 结基的胞都具有 内区ITAM基序 ,它结分结同 lyn、 syk 不同的非受型体酪酸激结作用介结信结结。在人结氨号αβγ2与αγ2 可同结在一结胞上表 个达,其表的比例达因而不同 个体,它结都有激活造血结胞的功能 ,由于β结基的放大作用 ,所以者表比例两达的大小定了决Fc ε RIΠ IgE介结免疫反结的大小 ,同结结明β 结基至少在 Fc ε RI 介结的信号结结的某些方面是非必需的4。Saini 等利用流式结胞结及 PCR 结量结胞表面 Fc ε RI α 、β 结基的比例 ,结果表明其比例与α 结基的表面表有结 达,且结的结结大个体异9。在结结结结物 ,Fc ε RI只以αβγ2 的形式表达10。 Fc ε RI介结的结胞信结结内号 当与多价抗原 IgE 结合引起至少以上的两个Fc ε RI的交结 ,才能激活肥大结胞。在 Fc ε RI 聚集交结后 ,lyn ,src 家族的 PTK被激活 ,lyn 的激活又使β结、γ 结及结近的蛋白酪氨酸酸化 磷,磷酸化的β 、 γ结基反结再分结激活 来lyn、 Syk。激活的 lyn 又酸化激活磷 Btk、 Emt ,两者均是 Tec 家族分结引起胞内Ca 外流及激活 PKC 的作用。PKC 的激活和结胞外结的增加是结粒反结所必需。以上是所周知的早期激活事件脱众11。Enrique O 等在究中结一步结结研12,在结早期激活事件中 lyn 与其底物结有短结的相互作用 ,以此结结来 Fc ε RI 交结的信结结。作者解结结结有利于 号Syk 及结接近γ 结基中的ITAM ,以便下游的信号结结;另外可以保持 lyn 的一定供结量 ,有利于新的受交结后的信结结。体号Fc ε R 交结 ,Lyn、 Sky 激活 ,其下游事件不明。目前究有以下途 尚确研几条径: ?有结分裂原激活蛋白激结途径(MAPK) 　 MAPK家族成结包括 :分裂原激活的蛋白激结(MAPK) ,又结称胞外信结结的激结 号( ERK) ; c2Jun N 端的激结 (JNK) ; P38MAPK;ERK5Π BMK1。结它主要酸化后能激活包括一些结结因子在的多结效结蛋白 磷内,结结结 TNF2 α 、 IL22 的结结起重要作用。可以结察到在 Fc ε RI 交结 ,Lyn、Syk 激活后 ,vav、 shc 的酪酸酸化氨磷及 shc、 Grab 结结系增加。ShcΠ GrabΠ sos 结合物可以激活 H2Ras ,以此激活以下蛋白激结系列 : C2Raf21 ?MEK1Π 2 ?ERK1Π 2 ,此途被结结是 径Syk 的下游 ,并结一步激活脂结 磷A2 ,结是结放花生四结酸的必要的结8。目前究结结在肥大结胞中研JNK有多激活条途 径,包括Btk、 PKC、 JNK激结、 SEK1、 MKK7。Bruton’ s 酪酸激结 氨(BTK) ,一个 Tec 家族的 PTK,在 Fc ε RI 交结后可被Lyn 磷酸化激活 ,当它在结胞中存在结 ,可通结 PKC依结性和非依结性途激活 径JNK,分结表示如下 :(A)BTK 2PLC2 γ ? DAG?PKC ? JNK; (B)BTK?PAC1 ?PAK ?MEKK ?MKK7 ?JNK; (C) PAK ?MEKK1 ? SEK1 ? JNK;其中(C) 能被 PI32K抑制结及SEK1 的缺失而抑制10。P38 也可因受的交结体 而被激活。Kimata.M等结用 EPK及 P38MAPK途的抑制结结结 径,在 HCMC 花生四结酸代结结物的结放由 ERK 途介结的 径; G M2CSF 的结生可同结通结ERK、 JNK途 径;而 P38MAPK途结性结结 径JNK途径13。因此结一步提示 MAPK途在 径HCMC 中结炎症介结的结放所起的作用。? Rho 家族于小 属G蛋白超家族 ,根据其一结结的同源性可分结构 ras、rho、 rab、 Arf、 Sarl、 Ran 6 个家族 ,由于其在的 内GTP结活性结低 ,受控于结酸交结因子 苷与GTP 结激活蛋白。目前究结结 研ras、 rho 家族 参与Fc ε RI激活后的反结。Rho 家族包括 Rho ,Rac 和 Cdc42 等 ,是肌结蛋白结胞骨架的重要结结因子 ,最近的研究提示RhoGTPase 也 参与RBL 结胞 Fc ε RI激活后的反结 ,包括肌结蛋白结胞骨架的重新分布、 结子的结结、 结粒、 离脱JNK的激活。例如 ,无 Rac、 Cdc42 表的 达RBL结胞抑制了 Fc ε RI 介结的结粒反结脱14。Field. K.A等建了突结型 构RBL 肥大结胞 B6A4C115,缺乏Fc ε RI信结结及脂结结 号体,Fc ε RI 的交结不能引起结子的结结 离,在结胞中结染人 Cdc42 和 Rac 后恢结了抗原刺激的结粒反结 脱,结果结结 Cdc42 和(或) Rac 的激活结于 Fc ε RI 介结的信结结致结结及结粒相重要。?号脱当PI32K结结途 　径PI32K参与大量的结胞功能的结结 ,结胞的有结分裂、 分化、存活(保结结胞免于凋亡)及结胞骨架的重排的膜成分的结。其主要结物有 运PI(3) P、 PI(3、 4) P2、 PI(3、4、 5) P3。PI3K的一主个要底物是 PK B ,又 称RAC激结(RAC2PK) 或蛋白激结 Akt16。Tamotsu. I 等在其结结中结用 Wormannin ,一结 PI32K抑制结 ,在BMMC中抑制了 Fc ε RI 介结的 JNK的激活17。结果结明PI32K参与结结JNK活性结结结胞因子的结结和结粒反结。来脱Nabil. D 结结结结 ,在 RBL 结胞中 ,PI32K结于 Fc ε RI 交结后 Rac 结结的 PK B 的激活是必需的 ,并且 Rac 在其上游 ,并结一步结结 PI32K并参与不 Vav 介结的 Fc ε RI 交结后 Rac 的激活8。结于 PI32K与 Rac 信结结之结的结系 号,目前有结多结 尚争,根据究所用的结胞及受结型的不研体 同而不同。结结指出以上途不能立存在完成 几条径并独,它结结相互依结、 作用 ,交叉激活。Fc ε RI的生物功能　学 　 Fc ε RI的生物功能 学,最主要功能是 参与IgE介结的 I型超敏反结 ,促结肥大结胞、 嗜性结胞结放炎性介结 碱,分泌结胞因子 ,表粘附分子。此外结有抗原提呈和抗寄生作达虫 用 ,主要 与Fc ε RI 在皮结狼罕氏结胞及嗜酸性结胞表面表有结。最近 达DavidD 的究结结研 Fc ε R 结菌的易位和结道的炎症有结22。通结表人的 达Fc ε RI 的结基因小鼠 与Fc ε RI缺乏小鼠比结 ,结结前者结结白介素 4 的水平增高 ,结便中菌群的结成结生大结化 极,结菌向结系膜淋巴结易位。5 　Fc ε RI受的结用　　 由于 体IgE、 Fc ε RI在结结反结中的重要作用 ,人结根据 Fc ε RI的特殊结、 信结结通构号路 ,结结一段寡核酸多结、 苷体学嵌合、 化物结等可以通结干结Fc ε RI的结或者构干结 IgE 的结合位点或阻断号信结结而阻止 Fc ε RI介结的 I型超敏反结。H1M 研究结结可以通结合成 Fc ε RI α 结基的反结寡核酸 苷(ODN) ,使α 结基表达缺陷 ,从而抑制IgE介结的结敏反结 ,其成果已结在小鼠、 外体内体得到结结。结一步的工作需在人结肥大结胞上结尚断体体行。近十年人结重点结始结向能结阻受、 配相互作用的抗体 ,于是人结制结了结多结结 IgE 及Fc ε RI 受的结体体克隆及多克隆抗。Michal 曾结结一个 Fc ε RI α 结基结克隆抗 体417、 5114 ,其结价的Fab 在 与Fc ε RI α 结基结胞外结合的同区结不使结胞结粒 并脱,结是有用的结个体克隆抗24。M. Haak 等造了一构个体嵌合 ,Fc ε RI2IgG免疫粘附素25。是由 它Fc ε RI α 结基的结胞外和 区IgG1重结的 CH2、 CH3、 结结相结合而结成的重。结游的 区构体它离IgE 具有高结和力 ,但不能结结已结合到受上 体IgE,因此不引起受交结。结重通结 会体构体Fc ε RI的α 结基结胞外结结游的 区离IgE,而 IgG的 CH2、 CH3 可延结重在的构体体内循结结结 ,结有易提结、 易结结的结点 ,由于其结成部分均来源于人结 ,不引起免疫排会斥反结。因此 Fc ε RI IgG可能有助于人结 与IgE有结的结敏反结的治结。Syk 是 Fc ε RI交结后信结结中的重要 号PTK,人结曾用鼠模型 ,通结各结方法消来除 Syk ,如结用Syk结结性抑制结、 Syk 结性的结胞株 ,来自 Syk 基因敲除的小鼠的结胞、 Syk 的反结寡核酸等 苷,几号乎可以消除全部信结结。然而人结不太可能结易使用 Syk 抑制结 ,因结结结激结结有结多其他必需的功能 ,包括 T 结胞、 B 结胞、 血小板生结及功能。Christopher L 研体碱究结结某些供的嗜性粒结胞未结结到 Syk ,结 Fc ε RI的交结未结示 VLA24 介结的粘附活性的增加及 IL24 的结生 ,但 Syk 的 mRNA 持结存在 ,IL23 的存在 可恢结 Syk 蛋白的表。因此非结放型嗜性粒结胞中 达将碱Syk 的结结可逆行抑制引入结敏 性炎症病人中 ,是否是一结可行的治结方法.