动脉血栓危险因素分析

动脉血栓危险因素分析 动脉血栓危险因素分析 370塑医药.Q生三箜9卷第3期HebeiMedicalJ叫rnal,Mar2008,v0l3o,N0.3 动脉血栓危险因素分析 董银华杨仁池 动脉血栓是导致心肌梗塞和中风的首要病理原因,也是发 达国家致死的首位病因.而动脉粥样硬化是导致动脉血栓的病 理基础.在过去的1O年里,静脉血栓易患体质的重要遗传危险 因子的研究取得了可观的进步n].如何明确动脉粥样硬化/动脉 血栓这一复杂疾病是现代遗传学面临的严肃问题.当前研究结 果不尽如人意,也正说明这些危险因子的遗传决定因素是复杂 的,可能是多基因相关的,也可能是这些基因相互作用依赖性 的,小而复杂的作用很难被人类探测到.两种血栓都有重要的 遗传因素,但是静脉血栓危险因子支持动脉血栓的却很少有 交叉. 长久以来人们认为静脉血栓的遗传易患体质和动脉血栓比 较显着的区别是病理生理学潜在不同.静脉血栓的形成依赖于 纤维蛋白原凝结物的形成,凝血酶的激活和蛋白C途径,然而动 脉循环中透明血栓的形成则更多地依赖于血小板的沉积.防止 动脉血栓最有效的措施是防止动脉粥样硬化症,已被证实的动 脉硬化危险因子有高胆固醇血症,高血压,吸烟,肥胖,缺乏体育 锻炼,高龄,家族史,糖尿病和男性.前5种危险因素是潜在可 逆的,并且他们的逆转降低动脉硬化的并发症. 1炎症,血管内皮损伤和脂质沉积 近年来,动脉粥样硬化发生和发展的分子机制已成为研究 热点.在众多动脉粥样硬化发病机制学说中,Ross_2提出的"损 伤反应"学说和在此基础上提出的"动脉粥样硬化是一种炎症性 疾病"的观点最为广泛接受.该学说认为,动脉粥样硬化是一种 源于内皮功能障碍和炎症的进行性疾病,动脉粥样硬化改变是 慢性炎症的不同阶段,各种细胞的炎症过程是一种机体对损伤 的反应J.动脉硬化症的启动可能是内皮细胞过度达黏附 分子,导致相应的脂质沉积.动脉硬化早期以内皮功能紊乱为 特征.前期以致动脉硬化食物喂养动物发现其血管细胞黏附分 子I(VCAM-1)迅速过度表达.VCAM-I在内皮细胞表面过度表 达是动脉硬化早期必须的病理过程.VCAM1表达增加单核和T 细胞趋化,导致内皮损伤,继之白细胞释放单核细胞化学诱导蛋 白.I(MC~-I),扩大炎症瀑布,通过募集其它白细胞同时引起平滑 肌细胞增殖.单核细胞黏附到内皮,然后穿过内皮和基底膜,通 过特异酶的作用,包括基质金属蛋白酶(MMr'),巨噬细胞不仅释 放细胞因子,而且开始迁移,穿过内皮表面到达血管中层,这一 过程被单核细胞集落刺激因子(MCSF)所增强.局部激活的单 核细胞不但导致细胞因子介导的动脉硬化,而且引起低密度脂 蛋白的氧化.感I起的炎症,代谢,自身免疫,和病原相关机 作者单位:300140天津第四中心医院神经内科(董银华);中国医学 科学院,中国协和医科大学血液学研究所,血液病医院(杨仁池) ? 综述与讲座? 制造成血管内皮损伤是早期动脉粥样硬化的中心环节[5]. 当前与临床密切相关的是动脉粥样硬化斑块不稳定机制的 研究.斑块稳定性主要取决于基质内胶原蛋白含量,胶原蛋白 丢失是斑块易于破裂的重要原因.动脉粥样硬化斑块不稳定主 要与炎症细胞浸润,MMP对斑块基质的降解以及斑块内新生血 管增多有关.其中,血管内皮生长因子(?GF),MIVlP-2和:MIVlP-8 在动脉粥样硬化斑块不稳定中起着重要作用.在动脉粥样硬化 病变中,能检测到所有类型的MMP和基质金属蛋白酶组织抑制 因子(,I1M),提示:MMP参与了动脉粥样硬化发生和发展中的基 质重建过程J.斑块易破裂的肩部含有大量巨噬细胞,而MMP 也主要集中于此,因此普遍认为这些细胞及其释放的MMP能导 致斑块结构破坏.另一方面,动脉粥样硬化病变的严重程度与 新生血管形成程度密切相关.斑块内大量新生微血管不仅易破 裂,还可促进脂蛋白和炎症细胞大量进入动脉粥样硬化损伤处, 从而导致斑块不稳定. 2C-反应蛋白(CRP) CRP是一种能与肺炎球菌荚膜C多糖物质反应的急性期反 应蛋白,机体在急性炎症,创伤,梗死等病理情况下,激活的粒细 胞和巨噬细胞产生的细胞因子,如白细胞介素.6(IL-6)等刺激肝 脏生成CRP,在急性期可增加11300倍,CRP血清水平是急性炎症 的标志物. 人类动脉粥样病变中CRP的沉积,最初由Reynolds等从 尸检死者的主动脉中发现的.随后,从人类冠状动脉的粥样病 灶中也证实有CRP染色阳性细胞J.Torzewski等研究发现, 人类早期冠状动脉粥样斑块中也有大量CRP沉积,以新生内膜 近中膜处最明显,且泡沫细胞中也有CRP染色阳性,同时可见大 量的补体终末反应蛋白C5b-9的沉积.据此认为,CRP介导的补 体激活在人类早期动脉粥样硬化中具有重要作用.此外,补体 激活引发的脂质沉积被认为是动脉粥样硬化的始动因素之一, CRP可与脂蛋白结合,由经典途径激活补体系统,后者可产生大 量终末攻击复合物和终末蛋白C5b-9,造成血管内膜受损. Torzewski等9研究证实,人类初始动脉粥样病灶中同时有大量 CRP和C5b-9沉积,也支持这一推理.高胆固醇饲料所诱发动物 的粥样病变,在补体C6缺乏的动物可明显减轻亦为其佐证之 一 【9j .再则,粒细胞和单核细胞均含有CRP受体,CRP大量产 生,可以使其受体活化诸细胞,通过直接或间接作用,造成血管 损伤.冠心病患者尸检观察发现,动脉粥样斑块组织中有大量 的炎症细胞(如单核细胞,巨噬细胞和T淋巴细胞)聚集,急性冠 脉综合征(ACS)斑块破裂的常见部位发生于斑块的肩部,该区炎 性反应最为明显,CRP沉积较多.因此,CRP被视为粥样病灶不 稳定的标志之一.有研究表明无症状个体CRP水平是和大动脉 血管弹性显着相关的l,通过检测CRP水平早期预防,延缓阻 河北医药2008年3月第3O卷第3期HebeiMedicalJournal,Mar2008,Vol30,No.3 止病情发生.CRP较其他炎『生介质能更好地反映粥样硬化病灶 的炎症状态,并对心,脑血管事件发生具有重要的预测价值. 3同型半胱氨酸血症(Hey) 近年来大量研究表明,同型半胱氨酸血症,是动脉粥样硬化 和动脉血栓的独立危险因子_l,Hey增加动脉血栓易感性的机 制可能是通过以下方面:升高的Hey可促使氧自由基生成,引起 血管内皮细胞损伤和毒性作用,以及促进动脉平滑肌细胞的增 生,加速低密度脂蛋白的氧化,增加泡沫细胞的形成,并可激活 血小板的粘附和聚集,同时血Hey水平增高可影响凝血调节因 子及干扰血纤溶活性.Hey能使血小板的聚集和粘附增加,使血 栓烷A2(TXA2)合成增多,增强组织因子,凝血因子V,X,?的活 性;同时抑制t-PA的活性,促进PA1.1的表达.最近有研究表明 Hey不是通过抑制内皮源性NO,而是通过增强氧化作用和抑制 蛋白C抗凝血途径增加动脉血栓易感性.Hey还可以促进内 皮细胞介导的凝血过程,即通过影响血小板膜GPlIb/[Ha及蛋白 C酶的活性而加速血栓的形成.体外实验还发现高水平Hcy可 致血管平滑肌细胞增殖及血管舒缩功能障碍,这些均可致动脉 粥样硬化而引起心脑血管病. 先天或后天获得性高同型半光氨酸血症增加动脉和静脉血 栓的危险性.叶酸,维生素B12和B6是HCY代谢过程中重要的 辅助因子,它们的缺乏可导致高同型半胱氨酸血症,烟酸或维生 素136,B12可以在一定程度上降低同型半胱氨酸水平.有研 究发现血浆HCY水平与维生素B12和FA呈负相关,故采取补充 FA,维生素B12和B6可能有助于降低血HCY水平,从而达到治 疗脑梗死及预防复发的目的. 4LeidonV因子和其它凝血因子 1994年随着静脉血栓重要危险因子LeidonV因子和凝血素 20210突变的识别,相当多的注意力集中在动脉血栓易患体质 危险因子的试验研究上.LeidonV因子被认为是动脉血栓的重要 危险因子并且存在地区差异_l. 多中心研究提示重要的动脉血栓或缺血性心脏病的遗传因 素.例如,最近的双胞胎研究评估,冠心病的死亡率50%遗传多 有关5,多中心的临床研究评估数种危险因素结果是含糊,不确 定甚至是矛盾的.到现在很难说是否任何一个候选危险基因是 和动脉血栓,冠状动脉疾病或缺血性中风危险性增加相关的. 下面简述几个最显着的动脉粥样硬化/动脉血栓危险基因研究 现状.虽然有不同的个人对不同凝血因子作了报道,但在大量 流行病学研究中最一致的报道是凝血因子?和纤维蛋白原.然 而纤维蛋白原是急性期的一个反应物,其他疾病也是可升高. 因而很难确定危险性是和纤维蛋白原的水平升高有关,还是和 纤维蛋白原本身相关或是它导致进一步的病理过程有关.vo willebrand因素和?因子水平被认为是动脉血栓和静脉血栓的潜 在危险因子.虽然目前的研究资料对动脉血栓还不是那么让人 信服,但最近对血友患者母亲(其中50%血浆?因子缺乏)的研 究显示死于缺血性心脏病的显着减少J. 糖蛋白[IIa(PLA1/PLA2抗原)的基因多态性被认为是冠脉血 栓的重要危险因子.大量研究还评价了纤溶系统组成的多态 性,最引人注目的是t-PA和纤溶酶原激活物抑制剂(PM.1).研 371 究冠心病或脑梗塞患者PM-1启动子区域单核苷酸插入/缺失 (4G/5G)多态性进行分析,不考虑PM一1的活性,探讨4G/5G多态 性与缺血性心脑血管病的关系.4G/5G插入或缺失多态性指在 PM一1基因转录开始上游一675bp(5端启动子区)处存在一种单核 苷酸插入或缺失,表现三种多态性:4G/4G,5G/5G,4G/5G.结果 显示4G/4G基因型在冠心病患者中比例最高,与冠心病发病密 切相关,Ossei—Geming等对453例有心肌梗死病史的患者行冠 状动脉造影,发现PM一1水平在4G/4G基因型最高,4G/5G,5G/5G 依次降低,4G/4G基因型与Ml病史密切相关,认为在冠状动脉粥 样硬化的基础上,PM一1基因多态性通过促进血栓形成而引起心 肌梗死.许多研究发现,PM一1基因明显影响血浆PM-1水平, 4G/4G基因型患者PM.1活性增高,PM-1水平增高,是造成冠状 动脉血栓形成的主要原因之一.PM1基因启动子区域4G/5G 多态性影响血浆PM一1水平,影响血脂,血糖等缺血性心脑血管 病危险因素,从而表现为4G/4G基因型易患缺血性心脑血管病, 有明显遗传倾向. 除了上述危险因素,还有其它和动脉血栓危险性相关的基 因,包括脂代谢和炎症相关基因.这些包括肿瘤坏死因子 (TNF),a,基因多态性,生长因子1,,II,1和它的受体拮抗 剂,CD14受体,P和E片段,PECAM-1等_l.到目前为止没有哪 一 个单一基因被认为是导致动脉血栓和缺血性心脏病明确的遗 传危险因子.人类基因库项目生产新的强有力的工具,如即将 完成的人类基因地图和其它不断产生的先进技术必将促进评估 所有普通人类基因改变和这些改变之间复杂相互作用对动脉血 栓的基因决定因素.动脉硬化血管疾病一直是西方国家致死的 首位病因,在我国发病率,致残率,死亡率也极高.据统计在中 国脑血管死亡人数156万/年.高胆固醇血症,高血压,吸烟,肥 胖,缺乏体育锻炼,高龄,糖尿病是动脉硬化症重要危险因素,还 有上述遗传危险因子,在过去的二十几年,对这一疾病的发病机 理的认识迅速提高,对这一常见的,棘手的疾病不断有新的报 道,治疗也在不断改进,可以预见随着对这一疾病分子病理机制 和遗传机制认识的提高很多新的治疗将会出现. 参考文献 1CrowtherMA,KehonJG.Congenitalthrombophilicstatesassociatedwithve— nousthromtx~is:aqualitativeovemewondpropo~tclassificationsystem.Ann InternMed,2OO3,138:128-134. 2RossR.Atherescleresis-oninflammatorydisease.NE|lglJMed,1999,340: l15.126. 3LibbyP,RJdkerPM,MaseriA.Inflammationandatherosclerosis.Circulation. 2OO2,105:1135—1143. 4LibbyP.Inflammationinatherosclerosis.Nature,2OO2,420:868874. 5LiubaP,PesonenE.Infectionandearlyatheresclerosis:Doestheevidence supportcausation?ActaPaediatrica,2005,94:643—651. 6GallsZS,MuszyrrskiM,SukhovaGK,eta1.Enhancedexpressionofvascular matrixmetalloproteinasesinducedinvitrobycytokinesandinre?sofhu— manatheroscleroticlesions.AnnNYAcadSci,1995,748:501507. 7ReynoldsGD,VanceRP.C-reactiveproteinimmunohistochem:Pealloealiza- tioninnomalandatherosclerotichumanaortas.ArchPatholLabMed,1987, 1l1:265—269. 8HatonakaK,LiXA,MasudaK,eta1.1mmunohistochemicallocalizationofC reactiveproteinbindiwgsitesinhumanaorticlesionsbyamodifiedstreptavi— din—biotin-stainingmethod.PatholInt,1995,45:635—641 9TorzewskiJ,TorzewskiM,BowyerDE,eta1.C—reactiveproteinfrequentlycolo— 372塑堕董生月箍3o卷第3期HebeiMedicalJ0岫1al,Mar2008,v0l3o,No.3 calizeswitht~minalcomplementenmlale~in山eintimaofearlyatherosclerotic lesiom0fhumanc~v.aryarter-ieslArteriosclerThrombVaseol,1998,18: 1386_1392. 10DuprezDA,SomasundaramPE,SigurdssonG,eta1.RelationshipbGefwo~nC. r龆ctiveproteinandarterialstiffnessinanasymptomatiepopulation.Jouma/ 0fHumanHypert~rsion,嬲,19:515.519. 11TanNC,Venketasubmm~anN,SawSM,eta1.Hyperhomocysteinemiaand risk0fischarticstr0keanlaagyoungasianadults.Stroke,20O2,33:1956- 1962. i2nayalS,砌s0nKM,leoL,吐a1.Enhancedsusceptibilitytoarterialthl'onl~ bedsina~.1l'inemDdd0fhypedamr~ysteinemia.Blood.Blood,2OO6,108: 2237.2243. 13WiHe?1sFF,AengevaerenWR,BoersGH,eta1.Coronaryendothelialfun. etianinh】娌h嘎r叫eir卿试珏:improvementaftertreatmentwithfolieacid andcebalaminin吣withcorenaryarterydisease.JAmC0uCardiol, 2002,40:766-772. 14dePaulaSabinoA,RibeimDD,CarvalhoMG.da1. 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(收稿El期:2OO7—06一O9) . 硫辛酸在缺血再灌注损伤中的作用 张伟夏晓红 硫辛酸(1ipoicacid,LA)是1951年由Reed首次从猪肝中分离 出来的天然产物,具有氧化型和还原型两种类型,LA具备一般 抗氧化剂所不能及的抗氧化性,在德国用于治疗糖尿病性神经 病已有数十年的历史,国内一些厂家亦将其作为肝保护剂.近 年来对它的抗氧化作用的研究越来越受到人们的重视.本文仅 就LA的结构和特点,理化性质以及LA在缺血再灌注损伤中的 作用作一简要综述. 1LA的一般性质,结构和特点 1.1LA的一般性质和结构LA相对分子量比水溶性抗坏血酸 (aseorbate,AsA)大,比脂溶性生育酚(a-tocopherokt,VE)小,分子 终端的羧基使它具有水溶性,分子结构中较多的碳原子使它更 易溶于脂膜,而且LA具有硫碳原子构成的封闭环状结构,电子 密度较高,具有较强的抗氧化性能.LA按照与其手性碳原子相 连的四个原子集团的排列顺序,可分为顺时针方向的R型LA和 逆时针方向的s型LA. 1.2LA的特点(1)容易吸收:以大鼠为实验动物,硫辛酸 (a一1ip0icacid,ALA)无论是腹腔注射还是口服给药,吸收率均为 8o%.口服给药可通过胃,小肠和结肠吸收.如此多的吸收途 径,即使通过时间很短,吸收也不会受到影响.(2)生物抗氧化 性:ALA被吸收进入组织细胞后可被降解为二氢硫辛酸(dihydro— thiocticacid,D}{IA).DHLA和ALA的还原电位为一0.32伏,较还 原型谷胱甘肽(~cedSlmthionehormone,GSH)和氧化型谷胱甘 肽(glutathione(oxidizedform),GSSG)的电位一0.24伏低,说明ALA 和DHLA具有更强的抗氧化性.LA能捕捉羟自由基,次氯酸,单 线态氧,过氧阴离子,亚硝酸,过氧化物自由基,但不能捕捉过氧 化氢(02)和超氧自由基.DHLA能捕捉氧自由基,羟自由基, 次氯酸和一氧化氮(NitricOxide,NO),但不能捕捉H202和单线 作者单位:050021石家庄市,河北省医学科学院病理生理研究室 ? 综述与讲座? 态氧.LA能提高细胞溶质中谷胱甘肽的水平,并可直接清除氧 自由基….DHLA和ALA在没有还原型辅酶?(reducedformof nicotinamide—adeninedinucleotidephosphate,NADPH)的条件下还原 GSSG为GSH,GSH还原生育酚自由基(vE)为VE,间接抑制氧自 由基的损伤.(3)螯合金属离子:LA可通过螯和昭和c表 现出很强的抗氧化性.LA可通过螯和,抑制和H2 发生Feton反应,进而减少羟自由基的产生.其中LA不能螯和 Fe3,而DHLA既能螯和Fe2又能螯和Fe3,且与Fe3形成的化 合物更稳定.LA直接与cu2螯和形成亲脂性的化合物,抑制 c催化AsA的氧化,减少羟自由基的产生. 2缺血再灌注损伤(ischemiamperfusioninjury,IRI) 良好的血液循环是组织细胞获得充足的氧和营养物质并排 出代谢产物的基本保证,各种原因造成的组织血液灌流量减少, 可使细胞发生缺血性损伤,尽早恢复组织血流是减少缺血性损 伤的根本措施.但在动物实验和临床观察中发现,恢复血流再 灌注后,组织细胞功能障碍及细胞结构的破坏反而更加严重,因 而,将这种血液再灌注后,缺血性损伤进一步加重的现象称为 IRI. 2.1led的损伤机制应用敏感的化学发光技术,清楚的证实 了在大鼠肝脏缺血再灌注中,可产生大量的氧自由基,并且这种 增长的化学发光物质可被自由基清除剂清除J.在猪的胃肠道 缺血时,自由基的生成很少,而在再灌注阶段,自由基浓度明显 升高b].说明自由基的产生,主要在再灌注损伤过程中.IRI 时,组织细胞可能通过黄嘌呤氧化酶途径,线粒体途径,吞噬细 胞途径和儿茶酚胺途径产生大量的氧自由基.(1)氧自由基引 发的脂质过氧化损伤:膜脂质内环境稳态是保证膜结构完整和 膜蛋白功能正常的基本条件.组织在缺血再灌注时,产生大量 的氧自由基,可致膜表面C转运功能障碍.Cd进入细胞内 可激活多种酶类,其中磷脂酶可分解膜磷脂,促进花生四烯酸代 谢和氧自由基的生成,同时生成前列腺素,白三烯和血栓素等生