秋水仙碱口服缓控释剂型研究

秋水仙碱口服缓控释剂型研究 秋水仙碱口服缓控释剂型研究 秋水仙碱作为治疗痛风急性发作的特效药应用历史悠久,但其治疗指数范围窄(血药浓度为0.5,3ng?ml~(-1)),临床需频繁服用且常见胃肠道毒副反应,患者用药顺应性差;目前其口服上市产品仅有普通片剂,国内外均未见其口服新型给药系统的研究报道。若将其制成口服缓控释制剂则有望在保持药效的同时减少毒副反应、使患者乐于用药。目的:本文以临床治疗急性痛风有特效而毒性较大的秋水仙碱为模型药物,拟选取三种代表性的缓控释给药技术将其制成新型口服制剂(渗透泵控释片、亲水凝胶骨架片、胃滞留缓释片),通过体内外综合比较和,优选出能够兼顾患者用药顺应性和生物利用度的新剂型。为秋水仙碱新型口服给药系统的开发奠定基础,也为此类药物口服缓控释制剂的研究提供参考。方法:重点比较不同剂型的体外释药行为及其口服后的药物动力学参数和生物利用度差异,将体外释放度和体内药动学相结合进行综合评价。 1.考察秋水仙碱的体内外分析方法以及相关制剂含量测定和体外释放度测定方法。 2.测定秋水仙碱溶解度;采用大鼠在体肠段单向灌流技术考察秋水仙碱的肠吸收特性;比较常用亲水性高分子辅料的黏度、吸水膨胀和溶蚀等特性,以便为后期各剂型处方工艺研究奠定基础。 3.分别通过单因素考察筛选出影响体外释药行为的主要处方和工艺因素,经正交或均匀设计优化以上因素,确定渗透泵控释片、亲水凝胶骨架片以及胃滞留缓释片的处方工艺参数。 4.测定三种制剂的体外释放度,考察影响体外释药行为的主要因素,明确体外释药机制。 5.以LC-MS法测定并比较Beagle犬口服秋水仙碱市售片和三种制剂后的体内生物利用度和药物动力学参数。结果 1.建立了简便、准确、可靠的RP-HPLC法用于分析秋水仙碱样品,并以《中国药典(201X版)》所载小杯法测定制剂的体外释放度。 2.秋水仙碱微溶于水,其溶解度随介质pH值和渗透压而变化较大;秋水仙碱在大鼠各肠段均有不同程度的吸收但在结肠段吸收较差,其 吸收速率小、且不具有浓度依赖性;不同种类或同类而聚合度不同的高分子,其黏度、吸水后的膨胀性能以及在水中的溶蚀速率存在差异。 3.采用聚氧乙烯为主要片芯辅料制成的秋水仙碱推拉渗透泵控释片的体外释药零级特征显著(2,16h,r=0.9942,F_(16),90%)。含替代辅料的新处方的释药行为零级特征也较显著(2, 16h,r=0.9956,F_(16),80%)。该制剂的体外释药几乎不受环境因素影响,释药机制以膨胀压和渗透压差为主。 4.采用两种规格聚氧乙烯为亲水凝胶材料制成的骨架片的体外释药速率为 7.27%?h~(-1),释药完全,但释药行为易受环境因素影响。其释药机制是凝胶扩散和骨架溶蚀协同作用的结果。 5.秋水仙碱胃滞留片的缓释特征显著,体外释药过程包括扩散和溶蚀机制,其良好的漂浮性能源于处方所含的泡腾剂以及聚氧乙烯凝胶材料产生的“静水动力平衡系统”,其胃滞留性能依赖于系统的体积膨胀和漂浮性能。 6.三种剂型的血药浓度波动程度和相对生物利用度大小顺序依次为:渗透泵片,骨架片,胃滞留片。前两者虽然血药浓度更平稳,但因错过了最佳吸收部位而与普通片剂不等效。后者较长时间滞留胃内同时缓慢释药,能兼顾安全和有效性。结论:综上,胃滞留缓释片的处方和工艺较为简便,体外释药较稳定且完全,体内血药浓度较快达到有效限度、波动较小、能更长时间维持在治疗指数范围内,且相对生物利用度较高,因此相对渗透泵控释片和亲水凝胶骨架片更适于秋水仙碱的口服缓控释给药。即将秋水仙碱研制成胃滞留缓控释给药系统可望提高患者用药顺应性、确保临床用药安全有效。创新点 1.初步比较了常用亲水性高分子辅料的吸水膨胀和溶蚀性能; 2.制备了秋水仙碱口服渗透泵控释片、亲水凝胶骨架片和胃滞留缓释片,并分别考察了体外释放度和释药机制,比较其犬体内药物动力学特性。 3.优选出胃滞留缓控释给药系统为秋水仙碱口服制剂研发的适宜剂型。 摘要2-4ABSTRACT4-11 1.前言11-15 1.1 秋水仙碱研究概况11-12 1.2 口服缓控释给药技术12-13 1.3 口服缓控释给药系统的设计13-15 2.秋水仙碱的体外分析方法研究15-20 2.1 试药与仪器设备15 2.2 秋水仙碱的体外分析方法的建立15-18 2. 2.1 测定波长的选择15-16 2. 2.2 色谱条件16 2. 2.3 曲线的建立16-17 2. 2.4 回收率测定17-18 2. 2.5 精密度考察18 2. 2.6 COL溶液的稳定性考察18 2.3 含量测定方法18 2.4 体外释放度测定方法18-19 2.5 讨论19 2.6 小结19-20 3.制剂处方前研究20-37 3.1 试药、仪器设备与动物20-21 3.2 COL溶解度的测定21-22 3.3 COL大鼠在体肠吸收特性研究22-26 3. 3.1 灌流液中秋水仙碱浓度的测定方法22-23 3. 3.2 COL的吸附性和稳定性考察23 3. 3.3 大鼠在体肠单向灌流实验方法23-26 3.4 亲水性高分子辅料的特性研究26-34 3. 4.1 黏度26-28 3. 4.2 吸水性能28-30 3. 4.3 膨胀性能30-32 3. 4.4 溶蚀性能32-34 3.5 讨论34-36 3. 5.1 关于秋水仙碱的大鼠在体肠吸收特性34-35 3. 5.2 关于高分子辅料的特性35-36 3.6 小结36-37 4.秋水仙碱推拉渗透泵控释片的研究37-65 4.1 试药与仪器设备37-39 4.2 制备工艺39 4.3 处方和工艺单因素考察结果39-41 4.4 含聚氧乙烯处方的优化41-43 4.5 聚氧乙烯的替代辅料研究43-50 4. 5.1 替代辅料作为助悬剂的考察43-45 4. 5.2 替代辅料作为膨胀剂的考察45-48 4. 5.3 含替代辅料处方的优化48-49 4. 5.4 实验室小试49-50 4.6 推拉渗透泵控释片释药机理研究50-59 4. 6.1 体外释药条件对释放度的影响50-53 4. 6.2 体外释药数据的数学模型拟合53-54 4. 6.3 在不同渗透压介质中的释药行为考察54-56 4. 6.4 膨胀、渗透、扩散在体外释药机制中的关系和地位56-59 4. 6.5 释药机理研究小结59 4.7 讨论59-64 4. 7.1 关于推拉渗透泵片中的助悬剂与膨胀剂60 4. 7.2 关于渗透泵片的打孔方法和设备60-61 4. 7.3 关于推拉渗透泵片的释药机制61-63 4. 7.4 关于推拉渗透泵片处方和工艺的适用性63-64 4.8 小结64-65 5.秋水仙碱亲水凝胶骨架片的研究65-79 5.1 试药与仪器设备65 5.2 制备工艺流程65 5.3 处方单因素考察结果65-70 5. 3.1 高分子量聚氧乙烯用量的影响66-67 5. 3.2 低分子量聚氧乙烯用量的影响67-68 5. 3.3 交联羧甲基纤维素钠用量的影响68-69 5. 3.4 氯化钠用量的影响69-70 5. 3.5 其它辅料的影响70 5.4 处方的优化设计70-73 5. 4.1 PEO混合物骨架片的体外释药行为70-72 5. 4.2 COL骨架片的最优处方72 5. 4.3 实验室小试72-73 5.5 亲水凝胶骨架片的释药机理研究73-77 5. 5.1 体外释药条件对释放度的影响73-75 5. 5.2 溶蚀机制的作用75-76 5. 5.3 体外释药数据和数学模型拟合76 5. 5.4 不同溶解度药物的体外释药行为差异76-77 5.6 讨论77-78 5.7 小结78-79 6.秋水仙碱胃滞留缓释片的研究79-94 6.1 试药与仪器设备79 6.2 制备工艺流程79-80 6.3 处方和工艺的单因素考察80-85 6. 3.1 处方单因素考察80-84 6. 3.2 工艺单因素考察84-85 6.4 优化实验设计85-86 6.5 实验室小试86-87 6.6 体外释药机理研究87-91 6. 6.1 漂浮机制的考察87-89 6. 6.2 溶蚀机制的考察89-90 6. 6.3 膨胀机制的考察90 6. 6.4 体外释药数据的数学模型拟合90-91 6.7 讨论91-93 6. 7.1 亲水凝胶骨架材料与胃滞留片91 6. 7.2 影响系统胃滞留时间和体外释药行为的因素91-92 6. 7.3 关于胃滞留缓释片的释药机理92-93 6. 7.4 不溶性涂层的作用93 6.8 小结93-94 7.秋水仙碱口服缓控释制剂的体内研究94-112 7.1 试药、仪器设备与动物94 7.2 秋水仙碱体内血药浓度分析方法94-95 7.3 秋水仙碱渗透泵控释片的犬体内生物利用度与药物动力学研 究95-99 7.4 秋水仙碱渗透泵控释片的犬体内生物利用度与药物动力学研 究99-105 7.5 三种剂型的犬体内药物动力学比较研究105-109 7.6 讨论109-111 7.7 小结111-112 8.全文结论112-114致谢114-115 参考文献 115-119综述:胃滞留给药系统的研究概况119-127作者简介 127-128