健儿消食口服液工艺再验证方案

健儿消食口服液工艺再验证 SMP-VMP10900 健儿消食口服液工艺再验证方案 起草人: 起草日期: 年 月 日 审核人: 审核日期: 年 月 日 批准人: 批准日期: 年 月 日 颁发部门:验证委员会 分发部门:生产部、质量部、前处理提取车间、 口服固体制剂车间、动力车间 健儿消食口服液工艺验证方案人员组成 1、验证小组:组长: 组员: 成立时间: 2、验证委员会:主任: 会员: 成立时间: 健儿消食口服液工艺验证方案评价 经验证委员会审查，该工艺验证方案内容全面、设计合理，能证明健儿消食口服液生产工艺的可靠性和重现性，符合本公司生产及GMP要求。 准允该工艺验证方案投入生产使用。 验证委员会 年 月 日 目 录 1.目的 2.范围 3.职责 4.验证目的及要求 5.生产过程及关键工序验证说明 6.生产工艺验证项目 6.1 提取、浓缩过程验证 6.2 配液过程验证 6.3 灌装过程验证 6.4 灭菌过程验证 6.5 灯检过程验证 6.6 包装过程验证 6.7 成品过程验证 7.验证内容 8. 健儿消食口服液生产工艺生产验证 9.再验证 1.目的:制定健儿消食口服液生产过程验证的一系列文件，用以验证健儿消食口服液生产过程的可靠性和重现性。 2.适用范围:健儿消食口服液生产过程的关键工序。 3. 职责: 生产部长:协助工艺验证方案的起草，组织协调验证工作，并总结验证结果，出具验证。 生产车间主任:负责工艺验证方案的起草、负责组织验证的实施及结果记录，并参予工艺再验证方案的起草。 质量部QC:负责验证方案中检验方法的审核及检验操作的准确执行，并安排检验人员取样检验。 质量部QA:监督和审核验证方案实施的全过程。 4.验证的目的及要求。 健儿消食口服液工艺规程是我公司根据《中国药典》2010版一部999页 健儿消食口服液项下有关内容制订的，在此验证之前已对水系统、空调净化系统、生产设备设施、计量器具等进行了验证;所用原辅、包装材料经检验合格，本验证方案对健儿消食口服液生产工艺中直接接触药品的包装材料发生改变，有可能影响产品质量的关键工序进行验证，也是对以上各系统联合起来的复验证，以证明在规定的工艺条件下，能始终如一生产出合格的产品。 5.生产过程及关键工序验证说明 5.1生产过程说明 5.1.1【处方】1000ml 黄芪 66.7g 炒白术 33.4g 陈皮 33.4g 麦冬 66.7g 黄芩 33.4g 炒山楂 33.4g 炒莱菔子 33.4g 5.1.2【制法】以上七味，加水煎煮二次，每次2小时，滤过，合并滤液并浓缩至相对密度为1.01,1.05(60?C)的清膏，冷藏48小时，滤过，滤液加炼蜜300g, 山梨酸钾0.67g(加适量水热溶)，静置48小时，取上清液，滤过，灌封，灭菌，即得。 5.1.3工艺流程图 黄芪等 七味药材 材 净制、切制、炮炙 辅 料 煎 煮 浓 缩 PVC--PE 纯 化水 配 液 过 滤 灌 装 成 型 尾 封 灭 菌 外包装材 灯 检 料 包 装 检验 入 库 10万级区 5.2关键工序验证说明 5.2.1 提取、浓缩工序:在提取、浓缩过程中，可能由于工人操作误差或生产系统误差，使制出的清膏中有效成份的含量、性状达不到规定的要求，导致最后成品不合格，所以应对提取、浓缩过程进行验证。 5.2.2 配液工序:配液为健儿消食口服液生产中重要的一道工序，它经过物料称量、加热搅拌、过滤、混合等多道步骤组成，各环节出现问题都可能造成成品的某一项如:相对密度、PH值等不合格，致使最成品不合格，因此应对配液工序进行验证。 5.2.3 灌装工序:灌装为健儿消食口服液的成型工序，因为灌装量在生产时不可能一直测定，只能每隔一定时间测定一次，可能因设备等原因在生产过程中会造成灌装量发生较大偏差，所以应对灌装工序加以验证。 5.2.4 灭菌工序:灭菌参数直接影响灭菌效果，灭菌参数设置不合理会使灭菌后物料的微生物限度达不到要求，将影响成品的质量。因此对灭菌条件应加以验证。 5.2.5 灯检工序:在灌装、灭菌等生产过程中可能会造成个别成品出现漏液、异物等问题，这种问题的解决必须靠灯检完成，因此对灯检工序应加以验证。 5.2.6 包装工序:包装为健儿消食口服液最后一道生产工序，包装的好坏直接影响产品的质量，因此应对包装的过程全面验证，用以证明现行的工艺条件能生产出合格的产品。 5.2.7 成品工序:成品是健儿消食口服液完成所生产工序的产品，各生产工序在生产交接中是否对产品造成污染，成品经过各生产工序生产后是否能保证成品的质量，因此应对成品的质量全面验证，用以证明现行的生产工艺条件能生产出合格的成品。 6. 生产工艺验证项目 6.1 提取、浓缩过程验证 6.2 配液过程验证 6.3 灌装过程验证 6.4 灭菌过程验证 6.5 灯检过程验证 6.6 包装过程验证 6.7 成品过程验证 7.验证内容 提取、浓缩过程验证 7.1 7.1.1验证目的 提取、浓缩过程验证是为了证实现行的工艺条件下能始终如一达到规定的质量要求。 7.1.2 操作方法及规程 领取前处理后的黄芪、炒白术、陈皮、麦冬、黄芪、炒山楂、炒莱菔子，放入煎煮罐中，加适量水浸泡、搅拌，至药材全部浸透，开启蒸汽煎煮二次，第一次加6倍量水，煎煮2小时，第二次加5倍量水，煎煮2小时，滤过，合并滤液。抽取煎煮液到浓缩器内，分别开启真空、冷却水、蒸汽进行浓缩，待煎煮液抽取完毕后，进行并液，浓缩至相对密度D=1.01,1.05(60?) ，停止浓缩，收膏。冷藏48小时，滤过，备用。具体操作法参见健儿消食口服液生产工艺规程中有关内容。 7.1.3 取样和检验规程、质量标准: 按相对密度测定法测定浓缩液，相对密度应符合标准。 7.1.4 所用试验仪器及其校正: 所用试验仪器为比重计，仪器已经过校正，且使用时在其校正合格期内。 7.1.5 试验原始数据及其整理 7.1.5.1 原始数据整理 批号 工序 加料量 加水量 一 次 煎煮 煎煮时间 加水量 二 次 煎煮时间 浓缩温度 一 时间 效 浓缩 真空度 浓缩温度 二 效 时间 真空度 浓缩温度 并 时间 入 真空度 一 效 出膏量 稠膏 相对密度 检查人 复核人 时间 结论及评价 评价人: 年 月 日 7.2 配液过程的验证 7.2.1 验证目的 配液过程的验证，是为了验证现行的工艺条件，即配液温度、配液时间及过滤等条件下药液是否能够始终如一达到规定的质量标准。 7.2.2 操作方法及规程: 取清膏、炼蜜、山梨酸钾(用热水已溶解)分别加入到配料罐中，再加入纯化水至配制总量的98,，加热搅拌。放冷药液，调节PH值至3.0,5.0, 测定相对密度为1.10,1.20(20?)，然后加纯化水至配制总量，静置48小时，用0.8um滤棒过滤，即可。具体操作法参见小儿退热口服液生产工艺规程中有关内容。 7.2.3 取样和检验规程、质量标准: 对总混后物料采用五点取样法:混合出料时，分5次间隙，以代表不同层次，每次在盛料容器的5个部位取样混合为一个样品，5次取样共获5个样品，为A1、A2、A3、A4、A5。 每个取样点取样100ml。按相对密度检查法检验。共取连续生产的3个批次。 7.2.4 所用试验仪器及其校正:所用试验仪器详见健儿消食口服液中间产品及成品检. 验操作规程项下有关内容，实验中所用仪器已经过校正，且使用时在其校正合格期内。 7.2.5 试验原始数据及其整理。 相对密度 批号 批生产量 S RSD X A A A A A 12345 检查人: 复核人: 年 月 日 检查人: 复核人: 年 月 日 检查人: 复核人: 年 月 日 结论及评价 评价人: 年 月 日 n 2 S = Σ( Ai- X ) i n(n-1) S RSD = × 100% X 其中:S为标准偏差; RSD为相对标准偏差 X为五个取样点所测含量的平均值; n为取样点数。 7.3 灌装过程验证 7.3.1 验证目的: 灌装过程的验证，是为了验证现行的工艺条件下，灌装时的装量是否能够始 终如一达到规定的质量标准。 7.3.2操作方法及规程: 按灌装机(DSP-I)操作程序操作。先把药液输入到灌装机贮液桶内，取PVC-PE至灌装机上，开启灌装机 ，调节装量及封口和打码，合格后进入正常灌 装程序操作。灌装过程需在24小时内完成。 7.3.3 取样和检验规程、质量标准: 在生产过程中每隔30分钟取样1次，每次5支，每批取样4次，测定装量差异，具体方法参见健儿消食口服液中间产品和健儿口服液检验操作规程。共取连续生产的3个批次。 7.3.4 所用试验仪器及其校正: 所用试验仪器详见健儿消食口服液中间产品和健儿消食口服液检验操作规程项下有关内容，实验中所用仪器已经过校正，且使用时在其校正合格期内。 7.3.5验原始数据及其整理: 批号 灌装量(ml) A1 A2 A3 A4 A5 B1 B2 B3 B4 B5 C1 C2 C3 C4 C5 D1 D2 D3 D4 D5 检查人: 复核人: 年 月 日 A1 A2 A3 A4 A5 B1 B2 B3 B4 B5 C1 C2 C3 C4 C5 D1 D2 D3 D4 D5 检查人: 复核人: 年 月 日 A1 A2 A3 A4 A5 B1 B2 B3 B4 B5 C1 C2 C3 C4 C5 D1 D2 D3 D4 D5 检查人: 复核人: 年 月 日 结论及评价 评价人: 年 月 日 7.4 灭菌过程验证 7.4.1验证目的: 灭菌过程的验证，是为了验证现行的工艺条件，是否能够达到规定的质量标准。 7.4.2操作方法及规程: 按灭菌柜操作规程操作。取灌装好的中间产品，放入灭菌柜内，通入100?流通蒸汽灭菌30分钟。灭菌过程需在24小时内完成。 7.4.3 取样和检验规程、质量标准: 取样采用五点取样法，即在长方体容器上表面水平定两个取样点，取样点距消毒车边缘50cm，再以上述方法在下层定两个取样点，第5个取样点在消毒车的约中心处，5个取样点如下图所示。 .A .A .A .A .A 每个取样点取样3支(30ml)，取样后混匀按微生物检测操作规程检验。每批取样1次，共取连续生产的3个批次。 7.4.4 所用试验仪器及其校正:试验中所用仪器已经过校正，且使用时在其校正合格期内。 7.4.5试验原始数据及其整理 灌装中 批号 取样点 细菌数(个霉菌数(个/ 大肠杆菌数(个/ 活螨(个/ / ml) ml) ml) ml) 1 2 3 4 5 检查人: 复核人: 年 月 日 1 2 3 4 5 检查人: 复核人: 年 月 日 1 2 3 4 5 检查人: 复核人: 年 月 日 结论及评价 评价人: 年 月 日 7.5 灯检过程验证 7.5.1验证目的: 灯检过程的验证，是为了验证现行的工艺条件下，能始终如一生产出 合格的产品。 7.5.2 操作方法及规程: 按灯检操作规程操作。取灭菌后的中间产品，置灯检箱内，慢慢翻动，检出有异物、破损等不合格产品。 7.5.3 试验原始记录及结果 项目 批号 检查结果 合格 ? 不合格 ? 澄清度 合格 ? 不合格 ? 合格 ? 不合格 ? 合格 ? 不合格 ? 漏液 合格 ? 不合格 ? 合格 ? 不合格 ? 合格 ? 不合格 ? 合格 ? 不合格 ? 异物 合格 ? 不合格 ? 合格 ? 不合格 ? 其它 合格 ? 不合格 ? 合格 ? 不合格 ? 检查人: 年 月 日 复核人: 年 月 日 结论及评价 评价人: 年 月 日 7.6 包装过程验证: 7.6.1 验证目的: 包装过程验证，是为了验证现行的工艺条件下，能始终如一生产出合格的产品。 7.6.2 操作方法及规程: 按包装岗位操作规程操作。 7.6.3 试验原始记录及结果 项目 质量标准 批号 检验结果 合格 ? 不合格 ? 封口 端正严密。 合格 ? 不合格 ? 合格 ? 不合格 ? 合格 ? 不合格 ? 数量准确，扣合严密装小盒 合格 ? 不合格 ? 到位。 合格 ? 不合格 ? 合格 ? 不合格 ? 贴封口签 端正、到位。 合格 ? 不合格 ? 合格 ? 不合格 ? 合格 ? 不合格 ? 数量准确，排列整 装箱 齐，扣合严密，有装 合格 ? 不合格 ? 箱单。 合格 ? 不合格 ? 检查人: 年 月 日 复核人: 年 月 日 结论及评价 评价人: 年 月 日 7.7 成品验证 验证目的: 7.7.1 成品验证是为了证实现行的工艺条件各生产工序在生产交接中是否对产品造成污染，成品经过各生产工序生产后是否能保证成品的质量全面合格，用以证明现行的生产工艺条件能始终如一生产出合格的成品。 7.7.2 操作方法及规程: 按成品取样规程对成品随机取样，按检验操作规程进行检验，每批取样一次，测定结果。 7.7.3 试验原始数据及其整理分析。 批号 项目 标准 本品为棕黄色液 体至棕褐色的液符合要求 ? 符合要求 ? 符合要求 ? 性状 体，久置有少量不符合要求 ? 不符合要求 ? 不符合要求 ? 沉淀;味甜、微 苦。 呈正反应 ? 呈正反应 ? 呈正反应 ? 黄芩 不呈正反应 ? 不呈正反应 ? 不呈正反应 ? 鉴别 呈正反应 ? 呈正反应 ? 呈正反应 ? 陈皮 不呈正反应 ? 不呈正反应 ? 不呈正反应 ? PH值 3.1,4.9 相对密度:应不 检查 得低于1.10 本品每1ml含黄 含量测芩以黄芩苷 定 (C21H18O11)计， 不得少于1.0mg 装量:取5支于合格 ? 合格 ? 合格 ? 量杯内，室温检装量 不合格 ? 不合格 ? 不合格 ? 视，少于标示装 量的不得多于1 支，并不得少于 标示装量的 95,。 细菌数: /g 细菌数: /g 细菌数?80个/g 菌数: /g 菌数: /g 细菌数: /g 微生物霉菌数?80个/ 大肠埃希菌: 大肠埃希菌: 菌数: /g 限度标g大肠埃希菌不活螨: 活螨: 大肠埃希菌: 准 得检出活螨不得活螨: 检 出 结果 检查人 核复人 时间 结论及评价 评价人: 年 月 日 8. 生产工艺验证总结 验证项目 验证情况 提取、浓缩 符合规定 ? 不符合规定 ? 配液 符合规定 ? 不符合规定 ? 灌装 符合规定 ? 不符合规定 ? 灭菌 符合规定 ? 不符合规定 ? 灯检 符合规定 ? 不符合规定 ? 包装 符合规定 ? 不符合规定 ? 成品 符合规定 ? 不符合规定 ? 结论与评价 评价人: 年 月 日 9.再验证: 一般情况下再验证周期为一年，当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备、生产过程或某一规程发生了改变，对已确定的产品质量特性有明显影响时，要进行再验证。