新品种拉米呋定片首次生产清洁验证方案

新品种拉米呋定片首次生产清洁验证 上海世康特制药有限公司 Shanghai SCOND Pharmaceutical Co., Ltd. 标准管理文件 文件名 新产品拉米呋定片首次生产清洁验证 起草部门 质量管理部 文件编码 xxx-xx-2010-xxx-01 共x页 起 草 人 审 核 人 批 准人 执行日期 起草日期 审核日期 批准日期 分发部门 总经理? 总工程师? 人事行政部? QA? QC? 生产部? 工程设备部? 物流管理部? 销售部? 财务部? 1、(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((2 2、目的((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((2 3、周期((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((2 4、相关的 SOP((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((2 5、设备(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((3 6、测试方法(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((4 7、接受限度(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((4 8、风险分析((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((4 、抽样计划(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((4 9 10、对不符合接受限度的测试结果所采取的(((((((((((((((((((((((((((((((((((10 11、再验证((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((10 12、清洁验证过程记录(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((10 13、结论((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((10 附件((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((13 职责 1. 1.1 QA负责整个清洁验证的安排及抽样 1.2 QC 负责测试 1.3 生产部负责设备的清洁. 2. 目的 新品种拉米呋定片首次生产清洁验证的目的是证明直接接触药品的生产设备xx-xxx高速制粒机、xx-xxx摇摆式颗粒机、 xx-xxx沸腾干燥机、xx-xxxv型混合机、ZP-37旋转式压片机、xx-xxx型高效包衣机、xx-xxx型多功能自动铝塑包装机等设备在新品种拉米呋定片首次3批生产使用后，所使用的清洗程序能够有效地除去产品残留，达到预先确定的限度，从而达到对其他产品生产无影响。 3. 周期 连续三批生产后，进行清洗验证研究。 4.相关的 SOP 表1: SOP-xx-2010-01 xx-xxx高速制粒机清洁操作规程 xx-xxx摇摆式颗粒机清洁操作规程SOP- SOP- xx-xxx沸腾干燥机清洁操作规程 xx-xxxV型混合机清洁操作规程 ZP-37旋转式压片机清洁操作规程 xx-xxx高效包衣机清洁操作规程 xx-xxx型铝塑泡罩包装机清洁操作规程 拉米夫定检验方法学验证 5、设备 5.1设备清单 表2 与产品接触面积 序号 设备编号 设备名称 2(cm) 1 xx-xxx高速制粒机 xx-xxx摇摆式颗粒机 2 3 xx-xxx沸腾干燥机 4 xx-xxxV型混合机 5 ZP-37旋转式压片机 6 xx-xxx型高效包衣机 7 xx-xxx型铝塑泡罩包装机 5.2 验证范围 5.2.1(xx-xxx高速制粒机 5.2.2. xx-xxx摇摆式颗粒机 5.2.3. C xx-xxx沸腾干燥机 5.2.4、xx-xxxV型混合机 5.2.5、ZP-37旋转式压片机 5.2.6、xx-xxx型高效包衣机 5.2.7、xx-xxx型铝塑泡罩包装机 6、测试方法 清洁验证研究用擦拭取样法和最终淋洗水取样。验证研究之前，选择的棉签的特性应适合并进行回收率研究(附件15/16)。验证研究包括主要表面积和难清洁部位的擦拭，对活性成分擦拭取样和淋洗水取样;每批清洁结束后连续三天对清洁后的设备进行微生物限度检查，以确定其清洁有效期。 7、接受限度 7.1目测检查可接受标准:设备在清洁后，无可见的物质残留在设备表面，擦拭后的白绸布应无可见污迹。 7.2微生物测试接受限度 227.2.1 对擦拭样品: 微生物含量: , 2 CFU/cm ，即 , 50 CFU / 25 cm 7.2.2对冲淋样品:微生物含量: , 100 CFU/ml 7. 3化学测试接受限度:活性成分 (见附件15) 擦拭样品: ,22(mg/swab) = xxx×10 mg /100cm MC 对冲淋样品: MC (mg/L) = 7.4检测次数 三批拉米呋定片片生产结束后进行清洗验证。 8、风险分析 由于上一产品生产对下一产品的污染并不是均匀分布在整个设备的接触面上，因此清洁验证的活性成分抽样计划的确定必须先进行风险分析，且在风险分析中确定清洁验证的关键部位。 风险分析见附件1到附件7风险分析表 9、抽样计划 9.1活性成分 9.1.1擦拭法 根据风险分析，在下列抽样部位取样: 9.1.1.1xx-xxx高速制粒机 表3: 总共4个取样点 (cm2) 部件名称 取样位置 取样点 取样面积 混合槽 侧面 设备型号-1 100 内表面 设备型号-2 100 槽盖 内表面 设备型号-3 100 搅拌桨 轴和桨片 设备型号-4 全部 9.1.1.2 xx-xxx摇摆式颗粒机 总共3个取样点 表4 取样面积 取样位置 部件名称 取样点 (cm2) 加料斗 内表面 设备型号-1 100 七角滚筒 轴内外 设备型号-2 100 出料挡板 内表面 设备型号-3 100 9.1.1.3 xx-xxx?型沸腾干燥 总共3个取样点 表5 2(cm) 取样面积部件名称 取样位置 取样点 内腔 内侧面 100 xx-xxx?-1 顶部 100 xx-xxx?-2 底部筛网 边缘 100 xx-xxx?-3 9.1.1.4 xx-xxxV型混合机 总共4个取样点: 表6 2 取样面积(cm) 部件名称 取样位置 取样点 内表面 100 加料口 xx-xxx-1 边缘 100 xx-xxx-2 罐腔 内表面 100 xx-xxx-3 出料口 内表面 100 xx-xxx-4 9.1.1.5 ZP-37旋转式压片机 表7 总共8个取样点: 2 取样面积(cm) 部件名称 取样位置 取样点 下料斗 内表面 100 ZP-37-1 饲料靴 表面 100 ZP-37-2 孔 100 ZP-37-3 出片器 内表面 100 ZP-37-4 除粉器 内表面 100 ZP-37-5 转盘 侧面 100 ZP-37-6 底面 100 ZP-37-7 模孔 内表面 100 ZP-37-8 9.1.1.6 xx-xxx型高效包衣机 表8: 总共8个取样点: 2(cm) 取样面积部件名称 取样位置 取样点 配料锅 顶部 xx-xxx-1 100 侧面 xx-xxx-2 100 底部 xx-xxx-3 100 包衣锅 侧面 xx-xxx-4 100 底部 xx-xxx-5 100 顶部 xx-xxx-6 100 接缝处 xx-xxx-7 100 边缘 xx-xxx-8 100 9.1.1.7 xx-xxx型铝塑泡罩包装机 总共4个取样点: 表9 2(cm) 取样面积部件名称 取样位置 取样点 加料斗 侧面 100 DPH-130-1 底部 100 DPH-130-2 分料刷 表面 100 DPH-130-3 滚刷 表面 100 DPH-130-4 9.1.2淋洗水取样 9.1.2.1 xx-xxx型高效包衣机 取样部位:硅胶管、喷枪 9.1.2.2 xx-xxx保温搅拌机(配料锅) 取样部位:腔体 9.2微生物取样点 9.2.1擦拭取样 9.2.1.1 xx-xxx高速制粒机 表10: 总共5个取样点: (cm2) 部件名称 取样位置 取样点 取样面积 混合槽 侧面 设备型号-1 25 内表面 设备型号-2 25 槽盖 内表面 设备型号-3 25 搅拌桨 轴和桨片 设备型号-4 全部 9.2.1.2 xx-xxx摇摆式颗粒机 总共3个取样点: 表11: 2 取样面积(cm) 部件名称 取样位置 取样点 内表面 xx-xxx-1 25 加料口 滚轴 轴内外 xx-xxx-2 25 出料口 内表面 xx-xxx-3 25 9.2.1.3 xx-xxx?型沸腾干燥 总共3个取样点 表12 2(cm) 取样面积取样位置 部件名称 取样点 内腔 内侧面 25 xx-xxx?-1 顶部 25 xx-xxx?-2 底部筛网 边缘 25 xx-xxx?-3 xx-xxxV型混合机 9.2.1.4 总共4个取样点: 表13 2 取样面积(cm) 部件名称 取样位置 取样点 内表面 25 加料口 xx-xxx-1 边缘 25 xx-xxx-2 罐腔 内表面 25 xx-xxx-3 出料口 内表面 25 xx-xxx-4 9.2.1.6 ZP-37D旋转式压片机 总共8个取样点: 表14 2 取样面积(cm) 取样位置 部件名称 取样点 下料斗 内表面 25 ZP-37D-1 饲料靴 表面 25 ZP-37D-2 孔 25 ZP-37D-3 出片器 内表面 25 ZP-37D-4 除粉器 内表面 25 ZP-37D-5 转盘 侧面 25 ZP-37D-6 底面 25 ZP-37D-7 模孔 内表面 25 ZP-37D-8 9.2.1.7 xx-xxx型高效包衣机 总共8个取样点: 表15: 2(cm) 取样面积取样位置 部件名称 取样点 配料锅 顶部 xx-xxx-1 25 侧面 xx-xxx-2 25 底部 xx-xxx-3 25 包衣锅 侧面 -4 25 底部 -5 25 顶部 -6 25 接缝处 -7 25 边缘 -8 25 9.2.1.8 xxx-250型铝塑泡罩包装机 总共4个取样点: 表16 2取样面积(cm) 取样位置 部件名称 取样点 加料斗 侧面 25 xx-250-1 底部 25 xxx-250-2 分料刷 表面 25 xxx-250-3 滚刷 表面 25 xx-250-4 9..2.2 淋洗水取样 9.2.2.1 xx-xxx高效包衣机 取样部位:硅胶管、喷枪 9.2.2.2 xx-xx保温搅拌机(配料锅) 取样部位:腔体 10、对不符合接受限度的测试结果所采取的措施 10.1检查测试过程: ? 检查分析所用的仪器 ? 检查实验步骤 ? 检查抽样过程 10.2 QA，QC及生产部对检查结果进行讨论 10.3修改验证计划，对不符合的项目进行重验证。 11、再验证 在下列情况发生时，必须考虑是否要进行重验证: 清洁程序变化时 清洁剂变化时 12、清洁验证过程记录 附件1-7 风险分析表 附件8 目检和取样 附件9 目检和取样 附件10 分析结果 附件11 分析结果 附件12 取样回收率试验 附件13 清洗验证棉签特性研究 附件14 清洗验证棉签取样 附件15 接受限度的计算 13. 结论 对新品种拉米呋定片首次生产3批清洗后验证检查，目测无肉眼可见残留物，擦拭白绸布无污 迹符合规定;活性成分残留量测试结果不得大于计算出的检测限，设备的清洁程序可以有效清除产 品残留;微生物限度检测结果符合要求;则认为验证有效。 附件1: 风险分析表: 设备名称:xx-xxx高速制粒机 日期: 1 2 3 4 1.1 1.2* 2.1 3.1 3.2 3.3 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 关风险 是否确认为可能的原因 验证措施 验证计划 日期 负责人 序号 部件名称 取样 药品接触表 键 风险 有风险 部位 面 评估 是 否 是 否 1 混合槽 内表面 X 与前批产品交叉污M X 清洁方法不足在规定部位检见清洁验证 染的可能性 够有效 查清洁结果 方案 侧面 同上 M X 同上 同上 同上 2 内表面 X 同上 M X 同上 同上 同上 槽盖 3 轴和桨片 X 同上 H X 同上 同上 同上 搅拌桨 取样部位: 共4个取样点 见表3. 附件2 : 风险分析表: 设备名称: xx-xxx摇摆式颗粒机 日期: 1 2 3 4 1.1 1.2* 2.1 3.1 3.2 3.3 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 关 键 风险 是否确认为可能的原因 验证措施 验证计划 日期 负责人 序号 部件名称 取样 药品接触表 风险 有风险 部位 面 评估 是 否 是 否 1 加料斗 内表面 X 与前批产品交叉污M X 清洁方法不足在规定部位检见清洁验证 染的可能性 够有效 查清洁结果 方案 2 全部位 X 同上 M X 同上 同上 同上 七角滚筒 3 内表面 X 同上 M X 同上 同上 同上 出料挡板 . 取样部位:共3个取样点见表4. 附件3: 风险分析表: 设备名称: xx-xxx型沸腾干燥 日期: 1 2 3 4 1.1 1.2* 2.1 3.1 3.2 3.3 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 关 键 风险 是否确认为可能的原因 验证措施 验证计划 日期 负责人 序号 部件名称 取样 药品接触表 风险 有风险 部位 面 评估 是 否 是 否 1 内侧面 X 与前批产品交叉污M X 清洁方法不足在规定部位检见清洁验证 腔体 顶部 染的可能性 够有效 查清洁结果 方案 2 底部筛网 内表面 X 同上 M X 同上 同上 同上 取样部位:共取3个取样点见表5 附件4: 风险分析表: 设备名称: xx-xxxV型混合机 日期: 1 2 3 4 1.1 1.2* 2.1 3.1 3.2 3.3 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 关 键 风险 是否确认为可能的原因 验证措施 验证计划 日期 负责人 序号 部件名称 取样 药品接触表 风险 有风险 部位 面 评估 是 否 是 否 1 加料口 内表面 X 与前批产品交叉污M X 清洁方法不足在规定部位检见清洁验证 染的可能性 够有效 查清洁结果 方案 2 内表面 X 同上 H X 同上 同上 同上 料筒边沿 3 混合罐 内表面 X H X 同上 同上 同上 出料口 内表面 X 同上 M X 同上 同上 同上 取样部位:共取4个取样点见表6 附件5: 风险分析表: 设备名称: ZP-37旋转式压片机 日期: 1 2 3 4 1.1 1.2* 2.1 3.1 3.2 3.3 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 序号 部件名称 取样 药品接触表关 键 风险 是否确认为可能的原因 验证措施 验证计划 日期 负责人 部位 面 风险 有风险 评估 是 否 是 否 1 下料斗 内表面 X 与前批产品交叉污M X 清洁方法不足在规定部位检见清洁验证 染的可能性 够有效 查清洁结果 方案 2 表面及孔 X 同上 H X 同上 同上 同上 饲料靴 3 表面 X 同上 M X 同上 同上 同上 出片器 4 内表面 X 同上 M X 同上 同上 同上 除粉器 5 表面 X 同上 L X 同上 同上 同上 压片室隔 板 6 转盘 表面 X 同上 M X 同上 同上 同上 7 冲头和冲模 内表面 X 同上 L X 同上 同上 同上 8 模孔 内表面 X 同上 H X 同上 同上 同上 总共8个取样点见表7 附件6: 风险分析表: 设备名称: xx-xxx型高效包衣机 日期: 1 2 3 4 1.1 1.2* 2.1 3.1 3.2 3.3 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 序号 部件名称 取样 药品接触表关 键 风险 是否确认为可能的原因 验证措施 验证计划 日期 负责人 部位 面 风险 有风险 评估 是 否 是 否 1 配料锅 内表面 X 与前批产品交叉污M X 清洁方法不足在规定部位检见清洁验证 染的可能性 够有效 查清洁结果 方案 2 包衣锅 表面及孔 X 同上 H X 同上 同上 同上 3 硅胶管 表面 X 同上 M X 同上 同上 同上 4 喷枪 内表面 X 同上 H X 同上 同上 同上 压片室隔板 5 表面 X 同上 H X 同上 同上 同上 总共5个取样点见表8 附件7: 风险分析表: 设备名称: xx-250型铝塑泡罩包装机 日期: 1 2 3 4 1.1 1.2* 2.1 3.1 3.2 3.3 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 序号 部件名称 取样 药品接触表关 键 风险 是否确认为可能的原因 验证措施 验证计划 日期 负责人 部位 面 风险 有风险 评估 是 否 是 否 1 加料斗 内表面 X 与前批产品交叉污M X 清洁方法不足在规定部位检见清洁验证 染的可能性 够有效 查清洁结果 方案 2 分料刷 表面 X 同上 M X 同上 同上 同上 3 滚刷 表面 X 同上 M X 同上 同上 同上 4 5 总共3个取样点见表9 附件8 目 检 和 取 样 产品名称 批号 设备 xx-xxx高速制粒机 部件名称 目 检 取 样 清洁 不清洁 活性成分 1 混合槽 2 槽盖 3 搅拌桨 备注 签名 年 月 日 目 检 和 取 样 产品名称 批号 设备 xx-xxx摇摆式颗粒机 部件名称 目 检 取 样 清洁 不清洁 活性成分 加料斗 七角滚筒 出料挡板 备注 签名 年 月 日 目 检 和 取 样 产品名称 批号 设备 xx-xxx沸腾干燥 部件名称 目 检 取 样 清洁 不清洁 活性成分 腔体内表面 腔体顶部 底部筛网 备注 签名 年 月 日 目 检 和 取 样 产品名称 批号 设备 xx-xxxV型混合机 部件名称 目 检 取 样 清洁 不清洁 活性成分 加料口 料筒 混合罐 出料口 备注 签名 年 月 日 目 检 和 取 样 产品名称 批号 设备 ZP-37旋转式压片机 部件名称 目 检 取 样 清洁 不清洁 活性成分 下料斗 饲料靴 出片器 除粉器 压片室隔板 转盘 冲头和冲模 模孔 备注 签名 年 月 日 目 检 和 取 样 产品名称 批号 设备 BG-150D型高效包衣机 部件名称 目 检 取 样 清洁 不清洁 活性成分 配料锅 包衣锅 硅胶管 喷枪 备注 签名 年 月 日 目 检 和 取 样 产品名称 批号 设备 xx-xxx型铝塑泡罩包装机 部件名称 目 检 取 样 清洁 不清洁 活性成分 加料斗 分料刷 滚刷 备注 签名 年 月 日 附件9 目 检 和 取 样 产品名称 批号 设备 xx-xxx高速制粒机 部件名称 目 检 取 样 清洁 不清洁 微生物 1 混合槽 2 槽盖 3 搅拌桨 备注 签名 年 月 日 目 检 和 取 样 产品名称 批号 设备 xx-xxx摇摆式颗粒机 部件名称 目 检 取 样 清洁 不清洁 微生物 加料斗 七角滚筒 出料挡板 备注 签名 年 月 日 目 检 和 取 样 产品名称 批号 设备 xx-xxx沸腾干燥 部件名称 目 检 取 样 清洁 不清洁 微生物 腔体内表面 腔体顶部 底部筛网 备注 签名 年 月 日 目 检 和 取 样 产品名称 批号 设备 xx-xxxV型混合机 部件名称 目 检 取 样 清洁 不清洁 微生物 加料口 料筒边沿 混合罐 出料口 备注 签名 年 月 日 目 检 和 取 样 产品名称 批号 设备 ZP-37旋转式压片机 部件名称 目 检 取 样 清洁 不清洁 微生物 下料斗 饲料靴 出片器 除粉器 压片室隔板 转盘 冲头和冲模 模孔 备注 签名 年 月 日 目 检 和 取 样 产品名称 批号 设备 BG-150D型高效包衣机 部件名称 目 检 取 样 清洁 不清洁 微生物 配料锅 包衣锅 硅胶管 喷枪 备注 签名 年 月 日 目 检 和 取 样 产品名称 批号 设备 xx-250型铝塑泡罩包装机 部件名称 目 检 取 样 清洁 不清洁 微生物 加料斗 分料刷 滚刷 备注 签名 年 月 日 附件10 分析结果 产品名称 批号 设备xx-xxx高速制粒机 设备部位 活性成分(mg/swab) 合格 不合格 ， ， 混合槽 1 ， ， 槽盖 2 ， ， 搅拌桨 3 ， ， 4 ， ， 5 ， ， 6 ， ， 7 ， ， 8 ， ， 9 签名 年 月 日 产品名称 批号 设备xx-xxx摇摆式颗粒机 设备部位 活性成分(mg/swab) 合格 不合格 ， ， 加料斗 1 ， ， 七角滚筒 2 ， ， 出料挡板 3 ， ， 4 ， ， 5 ， ， 6 ， ， 7 ， ， 8 ， ， 9 签名 年 月 日 产品名称 批号 设备xx-xxx沸腾干燥 设备部位 活性成分(mg/swab) 合格 不合格 ， ， 腔体内表面 1 ， ， 腔体顶部 2 ， ， 底部筛网 3 ， ， 4 ， ， 5 ， ， 6 ， ， 7 ， ， 8 ， ， 9 签名 年 月 日 产品名称 批号 设备xx-xxxV型混合机 设备部位 活性成分(mg/swab) 合格 不合格 ， ， 加料口 1 ， ， 料筒边沿 2 ， ， 混合罐 3 ， ， 出料口 4 ， ， 5 ， ， 6 ， ， 7 ， ， 8 ， ， 9 签名 年 月 日 产品名称 批号 设备ZP-37旋转式压片机 设备部位 活性成分(mg/swab) 合格 不合格 ， ， 下料斗 1 ， ， 饲料靴 2 ， ， 出片器 3 ， ， 除粉器 4 ， ， 压片室隔板 5 ， ， 转盘 6 ， ， 冲头和冲模 7 ， ， 模孔 8 9 签名 年 月 日 分析结果 产品名称 批号 设备xx-xxx高效包衣机 设备部位 活性成分(mg/swab) 合格 不合格 ， ， 配料锅 1 ， ， 包衣锅 2 ， ， 硅胶管 3 ， ， 喷枪 4 ， ， 5 ， ， 6 ， ， 7 ， ， 8 ， ， 9 签名 年 月 日 产品名称 批号 设备xx-xxx型铝塑泡罩包装机 设备部位 活性成分(mg/swab) 合格 不合格 ， ， 加料斗 1 ， ， 分料刷 2 ， ， 滚刷 3 ， ， 4 ， ， 5 ， ， 6 ， ， 7 ， ， 8 ， ， 9 年 月 日 签名 附件11 分析结果 产品名称 批号 设备xx-xxx高速制粒机 设备部位 微生物(CFU /swab) 合格 不合格 ， ， 混合槽 1 ， ， 槽盖 2 ， ， 搅拌桨 3 ， ， 4 ， ， 5 ， ， 6 ， ， 7 ， ， 8 ， ， 9 签名 年 月 日 产品名称 批号 设备xx-xxx摇摆式颗粒机 设备部位 微生物(CFU /swab) 合格 不合格 ， ， 加料斗 1 ， ， 七角滚筒 2 ， ， 出料挡板 3 ， ， 4 ， ， 5 ， ， 6 ， ， 7 ， ， 8 ， ， 9 签名 年 月 日 产品名称 批号 设备xx-xxx沸腾干燥 设备部位 微生物(CFU /swab) 合格 不合格 ， ， 腔体 1 ， ， 腔体顶部 2 ， ， 底部筛网 3 ， ， 4 ， ， 5 ， ， 6 ， ， 7 ， ， 8 ， ， 9 签名 年 月 日 产品名称 批号 设备xx-xxxV型混合机 设备部位 微生物(CFU /swab) 合格 不合格 ， ， 加料口 1 ， ， 料筒边沿 2 ， ， 混合罐 3 ， ， 出料口 4 ， ， 5 ， ， 6 ， ， 7 ， ， 8 ， ， 9 签名 年 月 日 产品名称 批号 设备ZP-37旋转式压片机 设备部位 微生物(CFU /swab) 合格 不合格 ， ， 下料斗 1 ， ， 饲料靴 2 ， ， 出片器 3 ， ， 除粉器 4 ， ， 压片室隔板 5 ， ， 转盘 6 ， ， 冲头和冲模 7 ， ， 模孔 8 9 签名 年 月 日 分析结果 产品名称 批号 设备xx-xxx型高效包衣机 设备部位 微生物(CFU /swab) 合格 不合格 ， ， 配料锅 1 ， ， 包衣锅 2 ， ， 硅胶管 3 ， ， 喷枪 4 ， ， 5 ， ， 6 ， ， 7 ， ， 8 ， ， 9 签名 年 月 日 产品名称 批号 设备xxx-250型铝塑泡罩包装机 设备部位 微生物(CFU /swab) 合格 不合格 ， ， 加料斗 1 ， ， 分料刷 2 ， ， 滚刷 3 ， ， 4 ， ， 5 ， ， 6 ， ， 7 ， ， 8 ， ， 9 年 月 日 签名 附件12 上海世康特制药有限公司 Shanghai SCOND Pharmaceutical Co., Ltd. 标准管理文件 文件名 取样回收率试验 起草部门 质量管理部 文件编码 xxx-xx-2010-xxx-01 共x页 起 草 人 审 核 人 批 准人 执行日期 起草日期 审核日期 批准日期 分发部门 总经理? 总工程师? 人事行政部? QA? QC? 生产计划部? 工程设备部? 物流管理部? 销售部? 财务部? 1、试验安全措施 1.1戴防护手套和安全眼镜. 1.2使用有机溶媒时要用通风橱. 2、设备和物料 2.1设备 取相同材质的不锈钢板一块 棉签: 容量瓶. 防护手套 清洁钳子 2.2物料 用于活性成分萃取的溶液: 选择适当的溶剂，考虑其对活性成分的溶解性和毒性。这里选用水来作为萃取剂。 清洁剂用75,酒精溶液. 产品中活性成分被清洗验证 3、程序 此试验的目的是决定取样方法的可靠性, 同时考虑由于取样限制造成的损失，执行预先确定的与设备草案相一致的活性成分的试验. 活性成分取样方法 3.1、使用适当的溶剂(本次选用水)配制原料溶液，浓度大约是最低定量限(但是不能超过限度的三倍)每0.5ml. 3.2. 配制已知浓度的溶液，将待检物溶液定量装入校验的微量注射器，均匀图布于钢板上 (6 x 10 x 10cm) ， 自然干燥或用电吹风温和地吹干 (?37:). 3.3. 允许样品室温冷却. 3.4. 戴手套从擦拭表面6个10 x10 cm大小的区域分别取样, 每次用至少两根棉签擦拭(使用新的手套和蘸 有萃取液的棉签). 棉签取样图 3.5. 转移棉签到标记好的容量瓶中，避免外来污染. 取样必须尽快完成以免溶剂挥发和污染物沉积到样品表面. 3.6. 填写分析申请单，递交标记好的密封的样品容量瓶和空白样品(萃取剂润湿的棉签)到分析实验室. 3.7. 取样回收率是标准值和期望值之比. 4、认可标准 4.1全部棉签取样回收率不小于 50%. 如果小于50%，可以另外取一只棉签在同一取样面积重复以上操作，两者之和大于50%。 4.2回收率的相对标准偏差(RSD)应不大于20% 5、回收率实验结果: 2 不锈钢板100(cm)区域擦拭结果: 选择区域 测得样品量(ug) 回收率(,) 平均回收率(,) RSD(,) 75%酒精 1 2 3 4 5 6 附件13 上海世康特制药有限公司 Shanghai SCOND Pharmaceutical Co., Ltd. 标准管理文件 文件名 棉签特性研究 起草部门 质量管理部 文件编码 xxx-xx-2010-xxx-01 共2页 起 草 人 审 核 人 批 准人 执行日期 起草日期 审核日期 批准日期 分发部门 总经理? 总工程师? 人事行政部? QA? QC? 生产计划部? 工程设备部? 物流管理部? 销售部? 财务部? 1、试验安全措施 1.1 戴防护手套和安全眼镜. 1.2使用有机溶媒时要用通风橱 2、设备和物料 测试用棉签、分析仪器、镊子、容量瓶.、纯化水、棉签浸透液.、棉签萃取液 3、程序 3.1棉签吸收能力 3.1.1. 分别称量10个干燥的棉签重量. 3.1.2. 将棉签浸到纯化水中. 3.1.3. 用镊子将棉签取出，直到不再滴落溶液为止，立即将棉签放到天平盘上. 3.1.4. 分别称量10个蘸有溶液的棉签，计算棉签的吸收能力. 3.2棉签干扰 3.2.1. 在锥形瓶中放入干燥的未使用的棉签，每个锥形瓶含有一种下列溶剂 纯化水 分析时的棉签萃取液 3.2.2. 振摇5分钟. 3.2.3. 检测活性成分的棉签萃取液，计算棉签干扰影响。 4、认可标准 棉签的适用性是建立在下列考虑之上: 棉签的外观和颜色没有改变. 棉签经久耐用，没有纤维脱落及沉淀产生. 水的吸收能力不能少于需要溶解活性物质残留的体积. 试验结果: 纯化水 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 干棉签重(g) 湿棉签重(g) 棉签吸水量(g) 附件14 上海世康特制药有限公司 Shanghai SCOND Pharmaceutical Co., Ltd. 标准管理文件 文件名 清洁验证棉签取样 起草部门 质量管理部 文件编码 xxx-xx-2010-xxx-01 共2页 起 草 人 审 核 人 批 准人 执行日期 起草日期 审核日期 批准日期 分发部门 总经理? 总工程师? 人事行政部? QA? QC? 生产计划部? 工程设备部? 物流管理部? 销售部? 财务部? 1、试验安全措施 戴防护手套和安全眼镜。 2、设备和原料 2.1棉签: 使用被核准的棉签 2.2溶剂: 用清洁验证草案中指定的溶剂对活性成分取样。 2.3取样结构:平坦表面10×10 cm，不锈钢结构 2.4镊子 2.5容量瓶 3、程序 注意: 注意避免操作中棉签被污染. 3.1活性成分 3.11. 将棉签浸到指定的溶液中，饱和后将溶液滴掉，直到不再滴落为止. 3.1.2. 用手拿住棉签，在事先划好面积的设备表面用力均匀的擦拭，平坦表面擦拭不锈钢结构，对于小的表面 和不好擦拭的表面，要擦拭整个表面，擦拭方式参考下(棉签取样)图 3.1.3. 将擦拭好的棉签放到标记好的容量瓶中，盖上盖子 3.1.4. 对所有的取样位置进行取样，程序同上。 3.1.5. 将样品送到QC化验 4、认可标准 见附件15. 清洁验证分析结果: xx-xxx高速制粒机 MC 选择区域 测得样品量RSD (%) 22(mg/100cm) (mg/100cm) 混合槽 75%酒精 槽盖 搅拌桨 4 5 6 7 xx-xxx摇摆颗粒机 MC 选择区域 测得样品量RSD (%) 22(mg/100cm) (mg/100cm) 75%酒精 加料斗 七角滚筒 出料挡板 4 5 6 xx-xxx沸腾干燥 MC 选择区域 测得样品量RSD (%) 22(mg/100cm) (mg/100cm) 腔体内表面 75%酒精 腔体顶部 底部筛网 4 5 6 7 xx-xxxV型混合机 MC 选择区域 测得样品量RSD (%) 22(mg/100cm) (mg/100cm) 加料口 75%酒精 料筒边沿 混合罐 出料口 5 6 7 ZP-37旋转式压片机 MC 选择区域 测得样品量RSD (%) 22(mg/100cm) (mg/100cm) 下料斗 75%酒精 饲料靴 出片器 除粉器 压片室隔板 转盘 冲头和冲模 模孔 BG-150D型高效包衣机 MC 选择区域 测得样品量RSD (%) 22(mg/100cm) (mg/100cm) 配料锅 75%酒精 包衣锅 硅胶管 喷枪 5 6 7 xx-xxx型铝塑泡罩包装机 MC 选择区域 测得样品量RSD (%) 22(mg/100cm) (mg/100cm) 加料斗 75%酒精 分料刷 滚刷 4 5 6 7 附件15 接受限度的计算 算 计 产品情况 产品名称 活性成分 活性成分含量 最小日剂量MTD 最大日剂量MDD 批量 拉米呋定片 拉米夫定 xxx% xx mg xxmg 60? 产品设备表面积 xx-xxxxx-xxxxx-xxxxx-xxxV型ZP-37旋转总表面积 xx-xxx型DPH-130型铝 2高速制摇摆式沸腾干式压片机 高效包衣塑泡罩包装cm 混合机设备 222222颗粒机粒机cm cm cm cm 燥机cm 机cm 22cm 产品 拉米呋定片 2按擦拭面积为100?，计算每个棉签的残留限度 1、按最低日治疗剂量的1/1000计算 MDTa Nb L=---------------×-----------× S b 1/1000 1000 MDDb L--一般表面残留限度 1/1000 MDTa--清洗前产品最小每日给药剂量中的活性成分含量 Nb—清洗后的产品批量 MDDb--清洗后产品最大每日给药剂量中的活性成分含量 S b--清洗后产品活性成分含量的百分比(% W/W) -62、按浓度限度不超过10×10(10PPM) 2L=10B/(S×F) (mg/cm) A L—最后残留物限度 B--清洗后产品批量 2S设备接触总表面积(cm) A— F-安全因子(一般取F=10) 根据生产拉米夫定片清洁后生产生产其他品种，进行活性成分残留限度检测，假设拉米夫定残留均匀分布在 设备内表面，计算过程: ,6 10PPM=10μg/ml?10mg/?=10×10 2 其他产品生产批量B为60?，拉米呋定片生产需要的总表面积S为SSSSS cm则 ,6 每批残留物总量=B×10×10 ,6 =60?×10×10 =600 mg 2 表面残留物限度=600 mg /sssss cm 2 =xxx mg /cm 2=ttt mg /100cm 取F-安全因子=10则 2,22最后残留物限度=ttt×mg /100cm/10=ttt×10 mg /100cm