化疗消化道反应的防治

抗癌药物消化道反应的防治抗癌药物所致恶心/呕吐的处理 止吐药物的作用机理和分类 抗癌药物恶心/呕吐防治的基石５－HT3受体拮抗剂 提高5-HT3受体拮抗剂的疗效NK1（Ｐ物质）受体拮抗剂–Aprepitant　　皮质类固醇激素 特殊类型恶心／呕吐的处理　　迟发性呕吐处理的几点共识　　预期性呕吐的处理　　突破性呕吐的处理　　DDP多天的止吐 NCCN止吐指南抗癌药物所致恶心/呕吐的处理 止吐药物的作用机理和分类 抗癌药物恶心/呕吐防治的基石５－HT3受体拮抗剂 提高5-HT3受体拮抗剂的疗效NK1（Ｐ物质）受体拮抗剂–Aprepitant　　皮质类固醇激素 特殊类型恶心／呕吐的处理　　迟发性呕吐处理的几点共识　　预期性呕吐的处理　　突破性呕吐的处理　　DDP多天方案的止吐 NCCN止吐指南症状 严重程度（评分）呕吐 1（168）恶心 2（156）脱发 3（108）顾虑将要进行的化疗 4（96）在门诊接受治疗 5（54）不得不接受注射 6（53）呼吸短促 7（49）持续疲劳 8（47）失眠 9（40）影响家庭/伴侣 10（39）影响工作/家务 11（34）焦虑/紧张 12（29）抑郁 13（26）体重下降 13（26）癌症患者对化、放疗的担忧……恶心，呕吐—最令癌症患者恐惧的经历全世界每年至少有28万癌症患者需接受抗呕吐治疗！*呕吐所产生的危害病人 脱水，电解质紊乱，吸入性肺炎，病情加重 虚弱，精神抑郁 无法忍受呕吐，畏惧甚至拒绝化疗． 更改治疗方案家属 增加家属的心理负担 加重经济负担 增加护理工作量静脉化疗药物致吐性强弱的分类按不预防时呕吐发生的频率分： 高致吐性：>90% 顺铂>50mg/m2，Mechlorethamine，链氮霉素，环磷酰胺(>1.5g/m2)，卡氮芥>250mg/m2，氮烯咪胺，AC 中致吐性：30%-90% 顺铂<50mg/m2,奥沙利铂，amifostine,三氧化二砷，卡铂,阿糖胞苷>1g/m2，环磷酰胺<1.5g/m2，更生霉素，异环磷酰胺，伊立替康，阿霉素,阿霉素,去甲氧柔红霉素，环己亚硝脲，甲氨喋呤>250mg/m2,卡氮芥<250mg/m2 低致吐性：10%-30% 紫杉醇,多西紫杉醇,米托蒽昆，托泊替康，足叶乙甙，alimta，甲氨蝶呤，丝裂霉素，健择，阿糖胞苷<100mg/m2，氟尿嘧啶,西妥昔单抗（C225，Cetuximab)曲妥珠单抗（herceptin），bexarotene,吉西他宾，丝裂霉素，米托蒽醌，甲氨喋呤<250mg/m2 很低致吐性：<10%-30% 博来霉素,马利兰，氟达拉宾，长春花碱，长春新碱，去甲长春花碱，贝伐单抗（avastin,bevacizumab)，门冬酰氨酶，甲氨喋呤<50mg/m2，美罗华，pentostatin口服化疗药物的致吐性强弱按不预防时呕吐发生的频率分： 高致吐性：>90% 甲基苄肼，六甲嘧胺 中致吐性：30%-90% 环磷酰胺，足叶乙甙，替莫唑胺，去甲长春花碱，格列为 低致吐性：10%-30% 希罗达，氟达拉宾 很低致吐性：<10% 瘤可宁，羟基尿，米尔法兰，巯鸟嘌呤，吉非替尼(gefitinib,irresa），厄罗替尼（erlotinib,tarceva)呕吐的类型急性呕吐：用药后数分钟到数小时内出现，一般24小时内缓解，一般用药后5-6小时最高峰迟发性呕吐：用药24小时后出现，常见于DDP，CBP，草酸铂,CTX和ADM。DDP引起的迟发性呕吐常于给药后48-72小时达最高峰，可持续6-7天。预期性呕吐：在前一次化疗中出现恶心/呕吐的病人，在下一次化疗开始前就出现恶心/呕吐。属条件反射，发生率18%-57%，常以恶心为主，年轻人发生率高于老年人。突破性呕吐：指在给予预防性止吐治疗后仍出现的且需解救治疗的呕吐。难治性呕吐：指预防性或解救性止吐治疗均失败的病人。影响呕吐的因素化疗药物的种类，剂量，给药途径和方法既往化疗史性别：女性病人呕吐重年龄：年轻人呕吐重儿童和老年人呕吐轻引酒量：常大量引酒者呕吐轻化疗药物引起呕吐的机理肠细胞受损伤化疗放疗5－HT释放（5－HT3受体）迷走神经肝门静脉化学感受区（CTZ5－HT3受体）呕吐中枢呕吐中枢外周化疗药物及代谢产物精神、感觉因素参与呕吐的神经递质和受体 多巴胺 组胺 乙酰胆碱 阿片类物质：δ、κ受体 5-HT P物质：NK1止吐药物的机理和分类通过阻断介导呕吐的神经递质而发挥止吐作用，可分为： 多巴胺受体拮抗剂 ５－HT3受体拮抗剂 皮质类固醇 苯二氮卓类 大麻类 抗胆碱能药和抗组胺药 NK-1（P物质）受体拮抗剂 止吐药物的作用机理和分类 抗癌药物恶心/呕吐防治的基石５－HT3受体拮抗剂 提高5-HT3受体拮抗剂的疗效　NK1（Ｐ物质）受体拮抗剂–Aprepitant　　　皮质类固醇激素 特殊类型恶心／呕吐的处理　　迟发性呕吐处理的几点共识　　预期性呕吐的处理　　突破性呕吐的处理　　DDP多天方案的止吐 NCCN止吐指南5-HT3受体拮抗剂作用机理通过阻断5-HT3受体而发挥止吐作用高选择性临床常用的5-HT3受体拮抗剂:第一代5-HT3受体拮抗剂　　昂丹司琼　　格拉司琼　　托烷司琼多拉司琼第二代５－ＨＴ３受体拮抗剂　Ｐalonosetron，帕洛诺司琼 高选择性5-HT3受体拮抗剂 英文名 通用中文名（商品名） 上市时间 生产公司 Ondansetron 恩丹西酮(枢复宁) 1990年 葛兰素史克 Granisetron 格拉司琼(凯特瑞) 1994年 罗氏 Tropisetron 托烷司琼(呕必停) 1992年 诺华公司 Ramosetron 雷莫司琼(奈西雅) 1996年 日本山之内公司 Azasetron 阿扎司琼(苏罗同) 1994年 日本烟草 Dolasetron 多拉司琼 1997年 安万特公司 Palonosetron 帕洛诺司琼 2003.7.25 HelsinnHealthcare高选择性5-HT3受体拮抗剂的特点 英文名 半衰期（h) 生物利用度 常用静脉剂量 常用口服剂量 Ondansetron恩丹西酮 4 56% 4mg/支,8-12mg,0.15mg/kg,一日最大不超过32mg 4mg/片;16-24mg/日 Granisetron格拉司琼 8.9 60% 3mg/支,1-3mg,0.01mg/kg 1mg/片;1-2mg/日 Tropisetron托烷司琼 8 60% 5mg/支;5mg/日 5mg/片;5mg/日 Ramosetron雷莫司琼 9 ？ 0.3mg/支;0.3mg/日 0.1mg/片;0.1mg/日 Azasetron阿扎司琼 9 10mg/支;10mg/日 Dolasetron(Anzemet) 7.5 75% 20mg/ml;12.5mg/0.5ml;1.8mg/kgor100mg 50,100mg/片;100mg/日 Palonosetron帕洛诺司琼 ４０ 0.25mg/5ml,3ug/kgor0.25mg第一代５－ＨＴ３受体拮抗剂第一代5-HT3受体拮抗剂　　昂丹司琼,格拉司琼,托烷司琼,多拉司琼第一代5-HT3受体拮抗剂的特点：与5-HT3受体的亲和力相似,半衰期均<9小时肝肾功能异常不必调整剂量个体差异大,建议用最小有效剂量对急性恶心/呕吐疗效确切,完全控制率(CR):高剂量顺铂:48%-73%中致吐性抗癌药物:60%-85%对迟发性呕吐控制不佳:CR率:28%对预期性恶心/呕吐控制不佳常见的副作用:头晕/头痛,腹部不适,便秘,噬睡,腹泻,偶有转氨酶升高CR:无呕吐和没有明显的恶心第二代５－ＨＴ３受体拮抗剂第二代５－ＨＴ３受体拮抗剂　　Ｐalonosetron，帕洛诺司琼第二代５－ＨＴ３受体拮抗剂的特点与5-HT3受体的亲和力较已有的其它5-HT3拮抗剂强30-100倍药物血浆半衰期长达40小时临床疗效:对急性恶心/呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂,对中致吐性抗癌药物所致迟发性呕吐的控制率明显好于第一代拮抗剂副作用与第一代5-HT3受体拮抗剂相似FDA批准的适应症（2003.7.25）:中高致吐性化疗药物引起的急性呕吐中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐 抗癌药物所致恶心/呕吐的处理 止吐药物的作用机理和分类 抗癌药物恶心/呕吐防治的基石５－HT3受体拮抗剂 提高5-HT3受体拮抗剂的疗效NK1（Ｐ物质）受体拮抗剂–Aprepitant　　皮质类固醇激素 特殊类型恶心／呕吐的处理　　迟发性呕吐处理的几点共识　　预期性呕吐的处理　　突破性呕吐的处理　　DDP多天方案的止吐 NCCN止吐指南激素止吐机理不明地塞米松最常用急性呕吐增加5-HT3受体拮抗剂的疗效5％-20%推荐用法:化疗前静脉单次12-20mg>8mg迟发性呕吐:控制率45％左右地塞米松8mg,p.o.,bid.副作用:体液潴留,情绪改变,失眠,胃溃疡,血糖升高Aprepitant-NK1（Ｐ物质）受体拮抗剂P物质:P物质存在于中枢神经系统的孤束核和最后区里P物质还存在于胃肠道内的神经元里，少部分与5-HT共同存在于嗜铬细胞P物质参与了致吐过程。P物质通过NK1受体发挥作用Aprepitant:为NK1（P物质）受体的拮抗剂，阻断P物质的结合位点与5-HT3受体拮抗剂和地塞米松联合增加对高致吐性化疗药物引起的急性和迟发性呕吐的疗效不单独应用用法:化疗前125mg口服化疗后80mg,口服,连用2天Aprepitant联合昂丹司琼和地塞米松预防顺铂引起的恶心/呕吐2个随机试验证实常规的止吐方案联合Aprepitant增加对高剂量顺铂所致急性和迟发性呕吐的控制高剂量顺铂>70mg/m2,90%以上的患者同时联合ADM和CTX为主的其它化疗药物随机接受以下的止吐方案：A组(n=516)：昂丹司琼32mg,d1,　　（对照组）地塞米松20mg,iv,d1,8mg,po,bid,d2-4B组(n=522)：Aprepitant125mg,po,d1　　（Aprepitant组）80mg,d2-4昂丹司琼32mg,d1,地塞米松12mg,iv,d1,8mg,po,qd,d2-4结果：对顺铂引起的恶心/呕吐的完全控制率 结论:加用Aprepitant后明显提高对顺铂引起的急性和迟发性呕吐　　控制率（分别提高２２％和３５％）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Cancer.2005Aug15;104(4):864-8 Ondansetron+dexamison(n=516) Ondansetron+dexamison+Aprepitant(n=522) 急性呕吐 49% 71% 迟发性呕吐 32% 67% 5天内的总CR率 46% 61%抗癌药物所致恶心/呕吐的处理 止吐药物的作用机理和分类 抗癌药物恶心/呕吐防治的基石５－HT3受体拮抗剂 提高5-HT3受体拮抗剂的疗效NK1（Ｐ物质）受体拮抗剂–Aprepitant　　皮质类固醇激素 特殊类型恶心／呕吐的处理　　迟发性呕吐处理的几点共识　　预期性呕吐的处理　　突破性呕吐的处理　　DDP多天方案的止吐 NCCN止吐指南迟发性呕吐处理的几点共识高剂量顺铂治疗结束后应再给予止吐治疗至少3天第一代5-HT3受体拮抗剂单药对顺铂引起的迟发性反应无明显疗效第二代５－ＨＴ３受体拮抗剂palonosetron对中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐有效地塞米松对迟发性呕吐有肯定的疗效,完全控制率45%左右地塞米松+5-HT3受体拮抗剂>单一5-HT3受体拮抗剂格拉司琼或昂丹司琼+地塞米松　≈　地塞米松单药Aprepitant+地塞米松提高疗效,完全控制率６８％在具体情况下可采用地塞米松+胃复安或苯海拉明前驱性呕吐的发生率关键在于预防预期性呕吐的预防各类止吐药疗效均不理想关键在于预防：在第一次化疗均采用最佳的止吐治疗，以减少突破性呕吐的发生行为干预疗法：放松/系统脱敏疗法催眠/诱导联想音乐针灸抗焦虑和镇静Alprazolam（阿普唑仑）：0.5-2mg口服，tid，从治疗前一天晚　　　上开始Lorazepam（氯普唑仑）：0.5-2mg口服，治疗前一天晚上和治疗当天早上突破性呕吐的治疗预防比治疗更重要根据病人的需要给予解救治疗与化疗前不同类型的止吐药物，可以联合用药。如化疗前已用5-HT3受体拮抗剂，则可选用胃复安海拉明、氟派定醇、地塞米松和氯普唑仑等一般经静脉、肌注或经肛门给药，口服不适合强调按预期的时点给药，而不是按需（P.R.N）给药下一周期化疗前应重新调整止吐方案DDP连续多天化疗顺铂连续5天化疗的止吐推荐方案：5-HT3受体拮抗剂：d1-5地塞米松：20mg,静脉/顿服，d1-58mg,口服，每日2次，d6,74mg,口服，每日2次，d85-HT3受体拮抗剂+地塞米松的疗效优于大剂量胃复安+地塞米松以及5-HT3受体拮抗剂单药抗癌药物所致恶心/呕吐的处理 止吐药物的作用机理和分类 抗癌药物恶心/呕吐防治的基石５－HT3受体拮抗剂 提高5-HT3受体拮抗剂的疗效NK1（Ｐ物质）受体拮抗剂–Aprepitant　　皮质类固醇激素 特殊类型恶心／呕吐的处理　　迟发性呕吐处理的几点共识　　预期性呕吐的处理　　突破性呕吐的处理　　DDP多天方案的止吐 NCCN止吐指南高致吐性化疗药物的致吐方案急性呕吐：Aprepitant:125mg,口服，d1,5-HT3受体拮抗剂恩丹西酮；格拉司琼；托匹司琼；Dolasetron；1Palonosetron地塞米松:12mg,口服orIV，d120mg,口服orIV,d1（如未用Aprepitant）±Lorazepam0.5-2mgPOorIVor舌下，q4orq6h,d1迟发性呕吐Aprepitant80mg,口服，d2-3地塞米松:8mg,口服orIV，d2-4±Lorazepam0.5-2mgPOorIVor舌下，q4orq6h,d2-4中致吐性化疗药物的止吐方案急性呕吐：二联或三联方案：5-HT3受体拮抗剂+地塞米松或：Aprepitant（选择性病人）+5-HT3受体拮抗剂+地塞米松迟发性呕吐：可视情况选择下列方案Aprepitant80mgPOd2-3　Dexamethasone8mgPOorIV，d2-4　±Lorazepam0.5-2mgPOorIVor舌下含服，q4-6h地塞米松8mg,po/iv,qd,或4mg,po/iv,bid(首选）5-HT3受体拮抗剂单药口服或静脉胃复安0.5mg/kg,po/iv,q6h,或20mg,qid　±苯海拉明25-50mg,po/iv,q4-6h低致吐性化疗的止吐方案推荐以地塞米松或胃复安为主的方案：地塞米松12mg/日，POorIV甲派氯丙嗪10mg，POorIV，q4-6h胃复安20-40mg，PO，q4-6h;或1-2mg/kg，IV，q3-4h±苯海拉明25-50mg，POorIV，q4-6h　±Lorazepam,0.5-2mg，POorIV，q4-6h很低致吐性化疗的止吐方案一般不推荐预防止吐药物如化疗后出现恶心/呕吐，推荐以地塞米松或胃复安胃主的止吐方案几个重要的原则目标是预防恶心/呕吐，止吐药应在化疗前给予对中高致吐性化疗药物引起的恶心/呕吐可持续至治疗后4天内，这一时期内均给予止吐关注。止吐药给药途径：口服，静脉、经肛门、肌注口服与静脉给药同样有效，且更经济和安全采用最大生物学效应的最小剂量根据药物的致吐性强弱同时结合病人的特点来选择制定方案要考虑到有无其它引起恶心/呕吐的情况：肠梗阻，前庭功能障碍，脑转移，电解质紊乱，高钙血症，高血糖，低钠血　　　症，尿毒症，合并用药如阿片类药物，肿瘤或化疗药物引起的肠麻痹，精神因　素如焦虑和预期性恶心/呕吐重视止吐药物的副作用 Thalidomide减少SN-38和SN38G分泌进入小肠 COX2抑制剂COX2PGE2*