日本共和药品伏立康唑片申报资料

2016年10月改訂(第5版)日本標準商品分類番号：876179医薬品インタビューフォーム日本病院薬剤師会のIF記載要領2013に準拠して作成VORICONAZOLETab.50mg・Tab.100mg・Tab.200mg「AMEL」剤形ボリコナゾール錠50mg「アメル」：フィルムコーティング錠ボリコナゾール錠100mg、錠200mg「アメル」：割線入りフィルムコーティング錠製剤の規制区分劇薬処方箋医薬品（注意－医師等の処方箋により使用すること）規格・含量ボリコナゾール錠50mg「アメル」：1錠中、日局ボリコナゾール50.000mgを含有する。ボリコナゾール錠100mg「アメル」：1錠中、日局ボリコナゾール100.000mgを含有する。ボリコナゾール錠200mg「アメル」：1錠中、日局ボリコナゾール200.000mgを含有する。一般名和名：ボリコナゾール洋名：Voriconazole　製造販売承認年月日・　薬価基準収載・発売年月日製造販売承認年月日：2016年2月15日薬価基準収載年月日：2016年6月17日発　売　年　月　日：2016年6月17日　開発・製造販売(輸入)・　提携・販売会社名製造販売元：共和薬品工業株式会社医薬情報担当者の連絡先問い合わせ窓口共和薬品工業株式会社営業本部営業推進部学術情報課TEL.0120-041189(フリーダイヤル)FAX.06-6308-0377受付時間：9時～17時45分(土日祝日・会社休日を除く）医療関係者向けホームページhttp://www.kyowayakuhin.co.jp/amel-di/本IFは2016年10月改訂の添付文書の記載に基づき改訂した。最新の添付文書情報は，独立行政法人医薬品医療機器総合機構ホームページhttp://www.pmda.go.jp/にてご確認ください。　IF利用の手引きの概要　ー日本病院薬剤師会ー1．医薬品インタビューフォーム作成の経緯医療用医薬品の基本的な要約情報として医療用医薬品添付文書（以下，添付文書と略す）がある。医療現場で医師・薬剤師等の医療従事者が日常業務に必要な医薬品の適正使用情報を活用する際には，添付文書に記載された情報を裏付ける更に詳細な情報が必要な場合がある。医療現場では，当該医薬品について製薬企業の医薬情報担当者等に情報の追加請求や質疑をして情報を補完して対処してきている。この際に必要な情報を網羅的に入手するための情報リストとしてインタビューフォームが誕生した。昭和63年に日本病院薬剤師会（以下，日病薬と略す）学術第2小委員会が「医薬品インタビューフォーム」（以下，IFと略す）の位置付け並びにIF記載様式を策定した。その後，医療従事者向け並びに患者向け医薬品情報ニーズの変化を受けて，平成10年9月に日病薬学術第3小委員会においてIF記載要領の改訂が行われた。更に10年が経過し，医薬品情報の創り手である製薬企業，使い手である医療現場の薬剤師，双方にとって薬事・医療環境は大きく変化したことを受けて，平成20年9月に日病薬医薬情報委員会においてIF記載要領2008が策定された。IF記載要領2008では，IFを紙媒体の冊子として提供する方式から，PDF等の電磁的データとして提供すること（e-IF）が原則となった。この変更に合わせて，添付文書において「効能・効果の追加」，「警告・禁忌・重要な基本的注意の改訂」などの改訂があった場合に，改訂の根拠データを追加した最新版のe-IFが提供されることとなった。最新版のe-IFは，(独)医薬品医療機器総合機構の医薬品情報提供ホームページ（http://www.info.pmda.go.jp/）から一括して入手可能となっている。日本病院薬剤師会では，e-IFを掲載する医薬品情報提供ホームページが公的サイトであることに配慮して，薬価基準収載にあわせてe-IFの情報を検討する組織を設置して，個々のIFが添付文書を補完する適正使用情報として適切か審査・検討することとした。2008年より年4回のインタビューフォーム検討会を開催した中で指摘してきた事項を再評価し，製薬企業にとっても，医師・薬剤師等にとっても，効率の良い情報源とすることを考えた。そこで今般，IF記載要領の一部改訂を行いIF記載要領2013として公する運びとなった。2．IFとはIFは「添付文書等の情報を補完し，薬剤師等の医療従事者にとって日常業務に必要な，医薬品の品質管理のための情報，処方設計のための情報，調剤のための情報，医薬品の適正使用のための情報，薬学的な患者ケアのための情報等が集約された総合的な個別の医薬品解説書として，日病薬が記載要領を策定し，薬剤師等のために当該医薬品の製薬企業に作成及び提供を依頼している学術資料」と位置付けられる。ただし，薬事法・製薬企業機密等に関わるもの，製薬企業の製剤努力を無効にするもの及び薬剤師自らが評価・判断・提供すべき事項等はIFの記載事項とはならない。言い換えると，製薬企業から提供されたIFは，薬剤師自らが評価・判断・臨床適応するとともに，必要な補完をするものという認識を持つことを前提としている。［IFの様式］①規格はA4版，横書きとし，原則として9ポイント以上の字体（図表は除く）で記載し，一色刷りとする。ただし，添付文書で赤枠・赤字を用いた場合には，電子媒体ではこれに従うものとする。②IF記載要領に基づき作成し，各項目名はゴシック体で記載する。③表紙の記載は統一し，表紙に続けて日病薬作成の「IF利用の手引きの概要」の全文を記載するものとし，2頁にまとめる。［IFの作成］①IFは原則として製剤の投与経路別（内用剤，注射剤，外用剤）に作成される。②IFに記載する項目及び配列は日病薬が策定したIF記載要領に準拠する。③添付文書の内容を補完するとのIFの主旨に沿って必要な情報が記載される。④製薬企業の機密等に関するもの，製薬企業の製剤努力を無効にするもの及び薬剤師をはじめ医療従事者自らが評価・判断・提供すべき事項については記載されない。⑤「医薬品インタビューフォーム記載要領2013」（以下，「IF記載要領2013」と略す）により作成されたIFは，電子媒体での提供を基本とし，必要に応じて薬剤師が電子媒体（PDF）から印刷して使用する。企業での製本は必須ではない。［IFの発行］①「IF記載要領2013」は，平成25年10月以降に承認された新医薬品から適用となる。②上記以外の医薬品については，「IF記載要領2013」による作成・提供は強制されるものではない。③使用上の注意の改訂，再審査結果又は再評価結果（臨床再評価）が公表された時点並びに適応症の拡大等がなされ，記載すべき内容が大きく変わった場合にはIFが改訂される。3．IFの利用にあたって「IF記載要領2013」においては，PDFファイルによる電子媒体での提供を基本としている。情報を利用する薬剤師は，電子媒体から印刷して利用することが原則である。電子媒体のIFについては，医薬品医療機器総合機構の医薬品医療機器情報提供ホームページに掲載場所が設定されている。製薬企業は「医薬品インタビューフォーム作成の手引き」に従って作成・提供するが，IFの原点を踏まえ，医療現場に不足している情報やIF作成時に記載し難い情報等については製薬企業のMR等へのインタビューにより薬剤師等自らが内容を充実させ，IFの利用性を高める必要がある。また，随時改訂される使用上の注意等に関する事項に関しては，IFが改訂されるまでの間は，当該医薬品の製薬企業が提供する添付文書やお知らせ文書等，あるいは医薬品医療機器情報配信サービス等により薬剤師等自らが整備するとともに，IFの使用にあたっては，最新の添付文書を医薬品医療機器情報提供ホームページで確認する。なお，適正使用や安全性の確保の点から記載されている「臨床成績」や「主な外国での発売状況」に関する項目等は承認事項に関わることがあり，その取扱いには十分留意すべきである。4．利用に際しての留意点IFを薬剤師等の日常業務において欠かすことができない医薬品情報源として活用して頂きたい。しかし，薬事法や医療用医薬品プロモーションコード等による規制により，製薬企業が医薬品情報として提供できる範囲には自ずと限界がある。IFは日病薬の記載要領を受けて，当該医薬品の製薬企業が作成・提供するものであることから，記載・表現には制約を受けざるを得ないことを認識しておかなければならない。また製薬企業は，IFがあくまでも添付文書を補完する情報資材であり，インターネットでの公開等も踏まえ，薬事法上の広告規制に抵触しないよう留意し作成されていることを理解して情報を活用する必要がある。（2013年4月改訂）目　次Ⅰ．概要に関する項目1．開発の経緯.........................................12．製品の治療学的・製剤学的特性........1Ⅱ．名称に関する項目1．販売名................................................22．一般名................................................23．構造式又は示性式..............................24．分子式及び分子量..............................25．化学名（命名法）..............................36．慣用名，別名，略号，記号番号........37．CAS登録番号....................................3Ⅲ．有効成分に関する項目1．物理化学的性質..................................42．有効成分の各種条件下における安定性................................................43．有効成分の確認試験法.......................44．有効成分の定量法..............................4Ⅳ．製剤に関する項目1．剤　形................................................52．製剤の組成.........................................53．懸濁剤，乳剤の分散性に対する注意....................................................64．製剤の各種条件下における安定性.....65．調製法及び溶解後の安定性..............116．他剤との配合変化（物理化学的変化）..............................................117．溶出性..............................................118．生物学的試験法................................209．製剤中の有効成分の確認試験法......2010．製剤中の有効成分の定量法..............2011．力　価..............................................2012．混入する可能性のある夾雑物..........2013．注意が必要な容器・外観が特殊な容器に関する情報........................2014．その他..............................................20Ⅴ．治療に関する項目1．効能又は効果...................................212．用法及び用量...................................213．臨床成績..........................................22Ⅵ．薬効薬理に関する項目1．薬理学的に関連ある化合物又は化合物群..........................................232．薬理作用..........................................23Ⅶ．薬物動態に関する項目1．血中濃度の推移・測定法.................242．薬物速度論的パラメータ.................253．吸　収..............................................264．分　布..............................................265．代　謝..............................................276．排　泄..............................................277．トランスポーターに関する情報......278．透析等による除去率........................27Ⅷ．安全性（使用上の注意等）に関する項目1．警告内容とその理由........................282．禁忌内容とその理由（原則禁忌を含む）............................................283．効能又は効果に関連する使用上の注意とその理由............................284．用法及び用量に関連する使用上の注意とその理由............................285．慎重投与内容とその理由.................296．重要な基本的注意とその理由及び処置方法.......................................297．相互作用..........................................308．副作用..............................................339．高齢者への投与................................3510．妊婦，産婦，授乳婦等への投与......3511．小児等への投与................................3612．臨床検査結果に及ぼす影響..............3613．過量投与..........................................3614．適用上の注意...................................3615．その他の注意...................................3616．その他..............................................37Ⅸ．非臨床試験に関する項目1．薬理試験..........................................382．毒性試験..........................................38Ⅹ．管理的事項に関する項目1．規制区分..........................................392．有効期間又は使用期限.....................393．貯法・保存条件................................394．薬剤取扱い上の注意点.....................395．承認条件等.......................................396．包　装..............................................397．容器の材質.......................................398．同一成分・同効薬............................409．国際誕生年月日................................4010．製造販売承認年月日及び承認番号...4011．薬価基準収載年月日........................4012．効能又は効果追加，用法及び用量変更追加等の年月日及びその内容..................................................4013．再審査結果，再評価結果公表年月日及びその内容............................4014．再審査期間.......................................4015．投薬期間制限医薬品に関する情報...4016．各種コード.......................................4117．保険給付上の注意............................41ⅩⅠ．文献1．引用文献..........................................422．その他の参考文献............................42ⅩⅡ．参考資料1．主な外国での発売状況.....................432．海外における臨床支援情報..............43ⅩⅢ．備考その他の関連資料............................44Ⅰ．概要に関する項目1．開発の経緯ボリコナゾールは、分子構造的にはアゾール系抗真菌薬のトリアゾール系に分類され、真菌細胞膜成分のエルゴステロール合成を阻害する。1）本邦では平成17年に上市されている。ボリコナゾール錠50mg「アメル」、錠100mg「アメル」、錠200mg「アメル」は、共和薬品工業株式会社が後発医薬品として開発を企画し、「医薬品の承認申請について（平成17年3月31日薬食発第0331015号）」に基づき規格及び試験方法を設定、加速試験、生物学的同等性試験を実施し、平成24年2月に承認を取得して同年6月に上市した。2．製品の治療学的・製剤学的特性(1)真菌細胞膜の脂質成分であるエルゴステロールの生合成経路上の重要な酵素であるラノステロール14a-デメチラーゼを阻害する。さらに24-メチレンジヒドロラノステロールデメチラーゼも阻害する。2）(2)アスペルギルス属、カンジダ属、クリプトコッカス属、フサリウム属、スケドスポリウム属にも抗真菌スペクトルを有する。3）(3)抗真菌作用は静菌的であり、PAE(PostantibioticEffect)は長い。2）(4)投与量と血中濃度は非直線的な相関を示す。4）(5)主な副作用は羞明、視覚障害、c-GTP増加、悪心、嘔吐、頭痛等である。(6)重大な副作用として、ショック、アナフィラキシー、中毒性表皮壊死融解症（ToxicEpidermalNecrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、多形紅斑、肝障害、心電図QT延長、心室頻拍、心室細動、不整脈、完全房室ブロック、心不全、腎障害、呼吸窮迫症候群、ギラン・バレー症候群、血液障害、偽膜性大腸炎、痙攣、横紋筋融解症、間質性肺炎、低血糖、意識障害が現れることがある。－1－Ⅱ．名称に関する項目1．販売名（1）和　名：ボリコナゾール錠50mg「アメル」ボリコナゾール錠100mg「アメル」ボリコナゾール錠200mg「アメル」（2）洋　名：VORICONAZOLETab.50mg「AMEL」VORICONAZOLETab.100mg「AMEL」VORICONAZOLETab.200mg「AMEL」（3）名称の由来：本剤の一般名「ボリコナゾール」、共和薬品工業㈱の屋号「アメル」（AMEL）に由来する。2．一般名（1）和名（命名法）：ボリコナゾール(JAN、INN)（2）洋名（命名法）：Voriconazole(JAN)（3）ステム：全身性抗真菌薬、ミコナゾール誘導体：-conazole3．構造式又は示性式4．分子式及び分子量分子式：C16H14F3N5O分子量：349.31－2－5．化学名（命名法）（2R，3S）-2-（2，4-Difluorophenyl）-3-（5-fluoropyrimidin-4-yl）-1-（1H-1，2，4-triazol-1-yl）butan-2-ol(IUPAC)6．慣用名，別名，略号，記号番号略号：VRCZ（日本化学療法学会）7．CAS登録番号該当資料なし－3－Ⅲ．有効成分に関する項目1．物理化学的性質（1）外観・性状：白色の結晶性の粉末である。（2）溶解性：溶　媒日局表現メタノール、アセトニトリル溶けやすいエタノール（99.5）やや溶けやすい水極めて溶けにくい1mol/L塩酸試液溶ける（3）吸湿性：該当資料なし（4）融点（分解点），沸点，凝固点：該当資料なし（5）酸塩基解離定数：該当資料なし（6）分配係数：該当資料なし（7）その他の主な示性値：旋光度［a］25365：-374～-404°（脱水物に換算したもの50mg、メタノール、25mL、100mm）。2．有効成分の各種条件下における安定性該当資料なし3．有効成分の確認試験法(1)紫外可視吸光度測定法(2)赤外吸収スペクトル測定法（臭化カリウム錠剤法）4．有効成分の定量法液体クロマトグラフィー－4－Ⅳ．製剤に関する項目1．剤　形（1）剤形の区別，外観及び性状：（2）製剤の物性：該当資料なし（3）識別コード：Ⅳ-１-(1)参照錠本体に表示。（4）pH，浸透圧比，粘度，比重，無菌の旨及び安定なpH域等：該当資料なし2．製剤の組成（1）有効成分（活性成分）の含量：ボリコナゾール錠50mg「アメル」1錠中、日局ボリコナゾール50.000mgを含有する。ボリコナゾール錠100mg「アメル」1錠中、日局ボリコナゾール100.000を含有する。ボリコナゾール錠200mg「アメル」1錠中、日局ボリコナゾール200.000を含有する。－5－（2）添加物：ボリコナゾール錠50mg「アメル」、錠100mg「アメル」、200mg「アメル」乳糖水和物、カルメロースカルシウム、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、酸化チタン、ヒドロキシプロピルセルロース、タルク、カルナウバロウ（3）その他：該当資料なし3．懸濁剤，乳剤の分散性に対する注意該当しない4．製剤の各種条件下における安定性（1）長期保存試験での安定性：試験実施中（2）加速試験での安定性5）：ボリコナゾール錠50mg「アメル」、錠100mg「アメル」、錠200mg「アメル」で実施した加速試験での安定性試験方法及び結果は次のとおりである。試験区分加速試験試験期間6ヵ月試験条件温度：40℃±2℃、湿度：75±5％RH包装形態PTP包装＊＊PTP包装品：未包装バルク製剤をポリ塩化ビニルフィルム、アルミニウム箔でPTP包装したもの。ボリコナゾール錠50mg「アメル」(n=9)試験項目規　格開始時1ヵ月3ヵ月6か月性　　状白色のフィルムコーティング錠白色のフィルムコーティング錠変化なし変化なし変化なし溶出試験30分間80％以上＊100.4％98.6％99.6％98.7％定量試験95.0～105.0％100.0％100.6％99.0％100.0％＊Q値：日本薬局方溶出試験法判定法1による。－6－ボリコナゾール錠100mg「アメル」(n=9)試験項目規　格開始時1ヵ月3ヵ月6か月性　　状白色の割線入りフィルムコーティング錠白色の割線入りフィルムコーティング錠変化なし変化なし変化なし溶出試験30分間80％以上＊100.2％98.5％101.5％101.6％定量試験95.0～105.0％101.1％99.4％99.8％99.5％＊Q値：日本薬局方溶出試験法判定法1による。ボリコナゾール錠200mg「アメル」(n=9)試験項目規　格開始時1ヵ月3ヵ月6か月性　　状白色の割線入りフィルムコーティング錠白色の割線入りフィルムコーティング錠変化なし変化なし変化なし溶出試験30分間80％以上＊101.1％102.3％101.1％100.3％定量試験95.0～105.0％99.8％99.7％99.7％100.3％＊Q値：日本薬局方溶出試験法判定法1による。（3）無包装下の安定性6）：試験区分苛酷試験（温度、湿度、光）剤形錠50mg、錠100mg、錠200mg試験期間90日間（光安定性試験は50日間）試験条件温度：40±2℃湿度：25±2℃、75±5%RH光：25±2℃、60±5%RH、（曝光量）120万lux・hr包装形態温度：遮光・気密容器湿度：遮光・開放光：ポリセロ分包、気密容器－7－ボリコナゾール錠50mg「アメル」温度（遮光・気密容器）錠剤試験項目規　格開始時30日目60日目90日目性　　状白色のフィルムコーティング錠白色のフィルムコーティング錠変化なし変化なし変化なし溶出試験30分間のQ値80%以上99.2%101.2%101.4%100.0%硬　　度19.6N（2.0kg）以上7.8kg7.6kg7.9kg7.9kg定量試験95.0～105.0%100.3%97.2%98.1%98.3%湿度（遮光・開放）錠剤試験項目規　格開始時30日目60日目90日目性　　状白色のフィルムコーティング錠白色のフィルムコーティング錠変化なし変化なし変化なし溶出試験30分間のQ値80%以上99.2%99.5%100.1%99.5%硬　　度19.6N（2.0kg）以上7.8kg7.0kg6.4kg7.0kg定量試験95.0～105.0%100.3%98.6%98.2%98.9%光（ポリセロ分包）錠剤試験項目規　格開始時60万lux・hr120万lux・hr性　　状白色のフィルムコーティング錠白色のフィルムコーティング錠変化なし変化なし溶出試験30分間のQ値80%以上99.2%97.6%100.1%硬　　度19.6N（2.0kg）以上7.8kg7.2kg6.6kg定量試験95.0～105.0%100.3%97.2%99.8%光（気密容器）錠剤試験項目規　格開始時60万lux・hr120万lux・hr性　　状白色のフィルムコーティング錠白色のフィルムコーティング錠変化なし変化なし溶出試験30分間のQ値80%以上99.2%98.4%100.9%硬　　度19.6N（2.0kg）以上7.8kg7.8kg7.9kg定量試験95.0～105.0%100.3%98.2%99.1%－8－ボリコナゾール錠100mg「アメル」温度（遮光・気密容器）錠剤試験項目規　格開始時30日目60日目90日目性　　状白色の割線入りフィルムコーティング錠白色の割線入りフィルムコーティング錠変化なし変化なし変化なし溶出試験30分間のQ値80%以上100.0%100.3%100.9%99.7%硬　　度19.6N（2.0kg）以上8.5kg8.3kg9.5kg8.6kg定量試験95.0～105.0%100.8%98.4%98.5%99.2%湿度（遮光・開放）錠剤試験項目規　格開始時30日目60日目90日目性　　状白色の割線入りフィルムコーティング錠白色の割線入りフィルムコーティング錠変化なし変化なし変化なし溶出試験30分間のQ値80%以上100.0%100.5%101.6%99.8%硬　　度19.6N（2.0kg）以上8.5kg7.4kg6.8kg7.2kg定量試験95.0～105.0%100.8%99.0%99.1%99.8%湿度（遮光・ポリセロ分包）分割品性　　状白色のフィルムコーティング錠白色のフィルムコーティング錠変化なし変化なし変化なし定量試験95.0～105.0%100.8%99.8%99.2%99.6%光（ポリセロ分包）錠剤試験項目規　格開始時60万lux・hr120万lux・hr性　　状白色の割線入りフィルムコーティング錠白色の割線入りフィルムコーティング錠変化なし変化なし溶出試験30分間のQ値80%以上100.0%99.1%100.7%硬　　度19.6N（2.0kg）以上8.5kg7.1kg6.7kg定量試験95.0～105.0%100.8%98.8%99.7%分割品性　　状白色のフィルムコーティング錠白色のフィルムコーティング錠変化なし変化なし定量試験95.0～105.0%100.8%98.3%100.3%光（気密容器）錠剤試験項目規　格開始時60万lux・hr120万lux・hr性　　状白色の割線入りフィルムコーティング錠白色の割線入りフィルムコーティング錠変化なし変化なし溶出試験30分間のQ値80%以上100.0%97.5%100.6%硬　　度19.6N（2.0kg）以上8.5kg8.0kg8.4kg定量試験95.0～105.0%100.8%99.1%99.8%－9－ボリコナゾール錠200mg「アメル」温度（遮光・気密容器）錠剤試験項目規　格開始時30日目60日目90日目性　　状白色の割線入りフィルムコーティング錠白色の割線入りフィルムコーティング錠変化なし変化なし変化なし溶出試験30分間のQ値80%以上99.9%101.2%100.8%99.7%硬　　度19.6N（2.0kg）以上13.8kg13.3kg13.4kg13.3kg定量試験95.0～105.0%100.6%98.4%99.8%99.2%湿度（遮光・開放）錠剤試験項目規　格開始時30日目60日目90日目性　　状白色の割線入りフィルムコーティング錠白色の割線入りフィルムコーティング錠変化なし変化なし変化なし溶出試験30分間のQ値80%以上99.9%100.1%100.2%100.1%硬　　度19.6N（2.0kg）以上13.8kg11.3kg9.9kg10.5kg定量試験95.0～105.0%100.6%101.9%101.8%100.2%湿度（遮光・ポリセロ分包）分割品性　　状白色のフィルムコーティング錠白色のフィルムコーティング錠変化なし変化なし変化なし定量試験95.0～105.0%100.6%97.8%101.6%100.3%光（ポリセロ分包）錠剤試験項目規　格開始時60万lux・hr120万lux・hr性　　状白色の割線入りフィルムコーティング錠白色の割線入りフィルムコーティング錠変化なし変化なし溶出試験30分間のQ値80%以上99.9%97.2%99.9%硬　　度19.6N（2.0kg）以上13.8kg10.9kg10.8kg定量試験95.0～105.0%100.6%98.9%100.2%分割品性　　状白色のフィルムコーティング錠白色のフィルムコーティング錠変化なし変化なし定量試験95.0～105.0%100.6%99.0%99.8%光（気密容器）錠剤試験項目規　格開始時60万lux・hr120万lux・hr性　　状白色の割線入りフィルムコーティング錠白色の割線入りフィルムコーティング錠変化なし変化なし溶出試験30分間のQ値80%以上99.9%97.9%100.8%硬　　度19.6N（2.0kg）以上13.8kg12.5kg12.9kg定量試験95.0～105.0%100.6%99.1%100.1%－10－5．調製法及び溶解後の安定性該当しない6．他剤との配合変化（物理化学的変化）該当しない7．溶出性(1)溶出挙動における同等性7）ボリコナゾール錠50mg「アメル」「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一部改正について」及び「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン」（平成24年2月29日薬食審査発0229第10号）に基づき、ボリコナゾール製剤であるボリコナゾール錠50mg「アメル」及びボリコナゾール錠200mg「アメル」の溶出挙動の同等性を評価した。試験方法日本薬局方　一般試験法溶出試験法パドル法試験条件試験液量：900mL、温度：37±0.5℃回転数50回転試験液pH1.2日本薬局方　溶出試験第1液pH5.0薄めたMcIlvaine緩衝液pH6.8日本薬局方　溶出試験第2液水日本薬局方　精製水判定基準：回転数試験液判　定50pH1.2pH5.0pH6.8水試験製剤が15分以内に平均85%以上溶出する。「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一部改正について」及び「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン」（平成24年2月29日薬食審査発0229第10号）に基づき、ボリコナゾール製剤であるボリコナゾール錠50mg「アメル」及びボリコナゾール錠200mg「アメル」の溶出挙動の同等性を評価した結果、両剤の溶出挙動は同等であると判定された。－11－各試験液における溶出挙動は下図の通りである。図．溶出曲線（n=12；mean±S.D.)50回転［pH1.2］50回転［pH5.0］50回転［pH6.8］50回転［水］表1．溶出挙動における同等性（試験製剤及び標準製剤の平均溶出率の比較）試験条件判定基準平均溶出率(％)判定結果試験方法回転数(rpm)試験液溶出率判定時間標準製剤試験製剤パドル法50pH1.285%以上15分90.598.9適合pH5.085%以上15分93.7100.3適合pH6.885%以上15分94.099.3適合水85%以上15分95.199.0適合－12－表2．溶出挙動の同等性判定（個々の溶出率）50rpm、pH1.2判定時点(分)試験製剤差(％)判定基準判定平均溶出率(％)個々の溶出率(％)1598.997.9-1.0個々の溶出率が±15％を超えるもの：1個以下±25％を超えるもの：0個適98.3-0.6100.41.598.0-0.999.70.898.2-0.799.91.099.00.1100.01.197.7-1.298.4-0.599.20.350rpm、pH5.0判定時点(分)試験製剤差(％)判定基準判定平均溶出率(％)個々の溶出率(％)15100.3102.21.9個々の溶出率が±15％を超えるもの：1個以下±25％を超えるもの：0個適101.31.0100.2-0.1100.70.499.7-0.699.4-0.999.7-0.699.0-1.3100.90.699.9-0.498.9-1.4102.01.7－13－50rpm、pH6.8判定時点(分)試験製剤差(％)判定基準判定平均溶出率(％)個々の溶出率(％)1599.398.7-0.6個々の溶出率が±15％を超えるもの：1個以下±25％を超えるもの：0個適101.52.297.1-2.2100.00.798.9-0.499.80.598.6-0.799.80.5100.20.999.30.098.8-0.599.30.050rpm、水判定時点(分)試験製剤差(％)判定基準判定平均溶出率(％)個々の溶出率(％)1599.099.30.3個々の溶出率が±15％を超えるもの：1個以下±25％を超えるもの：0個適98.2-0.897.8-1.298.3-0.798.8-0.299.60.6100.91.998.3-0.799.20.2100.41.499.00.098.5-0.5－14－ボリコナゾール錠100mg「アメル」「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一部改正について」及び「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン」（平成24年2月29日薬食審査発0229第10号）に基づき、ボリコナゾール製剤であるボリコナゾール錠100mg「アメル」及びボリコナゾール錠200mg「アメル」の溶出挙動の同等性を評価した。試験方法日本薬局方　一般試験法溶出試験法パドル法試験条件試験液量：900mL、温度：37±0.5℃回転数50回転試験液pH1.2日本薬局方　溶出試験第1液pH5.0薄めたMcIlvaine緩衝液pH6.8日本薬局方　溶出試験第2液水日本薬局方　精製水判定基準：回転数試験液判　定50pH1.2pH5.0pH6.8水試験製剤が15分以内に平均85%以上溶出する。「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一部改正について」及び「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン」（平成24年2月29日薬食審査発0229第10号）に基づき、ボリコナゾール製剤であるボリコナゾール錠50mg「アメル」及びボリコナゾール錠200mg「アメル」の溶出挙動の同等性を評価した結果、両剤の溶出挙動は同等であると判定された。各試験液における溶出挙動は下図の通りである。図．溶出曲線（n=12；mean±S.D.)50回転［pH1.2］50回転［pH5.0］－15－50回転［pH6.8］50回転［水］表1．溶出挙動における同等性（試験製剤及び標準製剤の平均溶出率の比較）試験条件判定基準平均溶出率(％)判定結果試験方法回転数(rpm)試験液溶出率判定時間標準製剤試験製剤パドル法50pH1.285%以上15分90.588.5適合pH5.085%以上15分93.793.7適合pH6.885%以上15分94.091.1適合水85%以上15分95.191.4適合表2．溶出挙動の同等性判定（個々の溶出率）50rpm、pH1.2判定時点(分)試験製剤差(％)判定基準判定平均溶出率(％)個々の溶出率(％)1588.586.7-1.8個々の溶出率が±15％を超えるもの：1個以下±25％を超えるもの：0個適93.14.690.01.586.4-2.189.10.687.1-1.484.5-4.086.3-2.288.70.293.55.085.3-3.291.42.9－16－50rpm、pH5.0判定時点(分)試験製剤差(％)判定基準判定平均溶出率(％)個々の溶出率(％)1593.790.3-3.4個々の溶出率が±15％を超えるもの：1個以下±25％を超えるもの：0個適94.30.698.44.792.0-1.792.9-0.897.43.794.30.690.2-3.594.30.690.4-3.393.0-0.796.42.750rpm、pH6.8判定時点(分)試験製剤差(％)判定基準判定平均溶出率(％)個々の溶出率(％)1591.187.1-4.0個々の溶出率が±15％を超えるもの：1個以下±25％を超えるもの：0個適84.0-7.187.2-3.984.9-6.290.8-0.395.03.987.2-3.995.24.195.03.996.25.194.43.396.75.6－17－50rpm、水判定時点(分)試験製剤差(％)判定基準判定平均溶出率(％)個々の溶出率(％)1591.487.6-3.8個々の溶出率が±15％を超えるもの：1個以下±25％を超えるもの：0個適90.5-0.990.2-1.291.0-0.492.10.797.76.389.3-2.192.00.689.7-1.789.0-2.492.51.195.33.9ボリコナゾール錠200mg「アメル」「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一部改正について（平成24年2月29日付薬食審査発0229第10号）」に基づき、ボリコナゾール製剤であるボリコナゾール錠200mg「アメル」（試験製剤）及び標準製剤の溶出挙動の類似性を評価した。試験方法日本薬局方　一般試験法溶出試験法パドル法試験条件試験液量：900mL、温度：37±0.5℃回転数50回転試験液pH1.2日本薬局方　溶出試験第1液pH3.0薄めたMcIlvaine緩衝液pH6.8日本薬局方　溶出試験第2液水日本薬局方　精製水判定基準：回転数試験液判　定50pH1.2pH3.0pH6.8水試験製剤が15分以内に平均85%以上溶出する。－18－「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一部改正について（平成24年2月29日付薬食審査発0229第10号）」に基づき、ボリコナゾール製剤であるボリコナゾール錠200mg「アメル」及び標準製剤の溶出挙動の類似性を評価した結果、両剤の溶出挙動は類似していると判定された。各試験液における溶出挙動は下図の通りである。図．溶出曲線（n=12；mean±S.D.)50回転［pH1.2］50回転［pH3.0］50回転［pH6.8］50回転［水］表．溶出挙動における類似性（試験製剤及び標準製剤の平均溶出率の比較）試験条件判定基準平均溶出率(％)判定結果試験方法回転数(rpm)試験液溶出率判定時間標準製剤試験製剤パドル法50pH1.285%以上15分94.790.5適合pH3.085%以上15分91.995.7適合pH6.885%以上15分94.194.0適合水85%以上15分94.795.1適合－19－(2)溶出規格日本薬局方医薬品各条定められたボリコナゾール錠の溶出規格に適合していることが確認されている。販売名表示量回転数試験液規定時間溶出率ボリコナゾール錠50mg「アメル」50mg50rpm日本薬局方溶出試験第1液30分80％以上＊ボリコナゾール錠100mg「アメル」100mg50rpm日本薬局方溶出試験第1液30分80％以上＊ボリコナゾール錠200mg「アメル」200mg50rpm日本薬局方溶出試験第1液30分80％以上＊＊Q値：日本薬局方溶出試験法判定法1による。8．生物学的試験法該当しない9．製剤中の有効成分の確認試験法紫外可視吸光度測定法10．製剤中の有効成分の定量法液体クロマトグラフィー11．力　価該当しない12．混入する可能性のある夾雑物該当資料なし13．注意が必要な容器・外観が特殊な容器に関する情報該当資料なし14．その他該当資料なし－20－Ⅴ．治療に関する項目1．効能又は効果下記の重症又は難治性真菌感染症・侵襲性アスペルギルス症、肺アスペルギローマ、慢性壊死性肺アスペルギルス症・カンジダ血症、食道カンジダ症、カンジダ腹膜炎、気管支・肺カンジダ症・クリプトコックス髄膜炎、肺クリプトコックス症・フサリウム症・スケドスポリウム症〈効能・効果に関連する使用上の注意〉カンジダ感染の治療については、他の抗真菌剤が無効あるいは忍容性に問題があると考えられる場合に本剤の使用を考慮すること。2．用法及び用量成人（体重40kg以上）通常、ボリコナゾールとして初日は１回300mgを１日２回、２日目以降は１回150mg又は１回200mgを１日２回食間に経口投与する。なお、患者の状態に応じて、又は効果不十分の場合には、増量できるが、初日投与量の上限は１回400mg１日２回、２日目以降投与量の上限は１回300mg１日２回までとする。成人（体重40kg未満）通常、ボリコナゾールとして初日は１回150mgを１日２回、２日目以降は１回100mgを１日２回食間に経口投与する。なお、患者の状態に応じて、又は効果不十分の場合には２日目以降の投与量を１回150mg１日２回まで増量できる。〈用法・用量に関連する使用上の注意〉(1)注射剤からボリコナゾールの投与を開始した成人患者において、経口投与可能であると医師が判断した場合は、錠剤又はドライシロップに切り替えることができる。(2)腎機能障害のある患者で注射剤の投与ができない成人患者に対しては、錠剤又はドライシロップを使用すること。(3)軽度～中等度の肝機能低下（ChildPugh分類クラスA、Bの肝硬変に相当）がある患者では投与初日は通常の初日投与量とし、２日目以降は通常の２日目以降投与量の半量とすること。(4)投与期間中は血中濃度をモニタリングすることが望ましい。［「その他の注意」の項参照］－21－3．臨床成績（1）臨床データパッケージ：該当しない（2）臨床効果：該当資料なし（3）臨床薬理試験：該当資料なし（4）探索的試験：該当資料なし（5）検証的試験：1）無作為化並行用量反応試験：該当資料なし2）比較試験：該当資料なし3）安全性試験：該当資料なし4）患者・病態別試験：該当資料なし（6）治療的使用：1）使用成績調査・特定使用成績調査（特別調査）・製造販売後臨床試験（市販後臨床試験）：該当しない2）承認条件として実施予定の内容又は実施した試験の概要：該当しない－22－Ⅵ．薬効薬理に関する項目1．薬理学的に関連ある化合物又は化合物群トリアゾール系化合物、イミダゾール系化合物2．薬理作用（1）作用部位・作用機序8）：全身投与後に達成される濃度において、真菌に対する主要な作用は、ミクロソームのチトクロームP-450（CYP）酵素の14-a-ステロールデメチラーゼの阻害である。その結果、細胞膜に必要なエルゴステロールの生合成を阻害し、14-a-メチルステロール類の蓄積をもたらす。これらのメチルステロール類は、リン脂質のアシル鎖が密に配列することを妨げ、ATPaseや電子伝達系の酵素などの特定の膜結合性酵素系の機能を障害し、真菌の発育を抑制する。（2）薬効を裏付ける試験成績：該当資料なし（3）作用発現時間・持続時間：該当資料なし－23－Ⅶ．薬物動態に関する項目1．血中濃度の推移・測定法（1）治療上有効な血中濃度：該当資料なし（2）最高血中濃度到達時間9）：ボリコナゾール錠200mg「アメル」1.65±0.98時間［健康成人男子にボリコナゾール錠200mg「アメル」を1錠投与した場合］（3）臨床試験で確認された血中濃度9）：ボリコナゾール錠200mg「アメル」ボリコナゾール製剤であるボリコナゾール錠200mg「アメル」の医薬品製造販売承認申請を行うにあたり、ボリコナゾール錠200mg「アメル」又は標準製剤を健康成人男子23例（1群12例、11例）に単回経口投与し、血漿中の未変化体濃度を測定して、薬物動態から両製剤の生物学的同等性を検証した。治験デザイン「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一部改正について（平成24年2月29日付薬食審査発0229第10号）」に準じ、非盲検下における2剤2期のクロスオーバー法を用いた。初めの2泊3日の入院期間を第Ⅰ期とし、2回目の入院期間を第Ⅱ期とした。なお、第Ⅰ期と第Ⅱ期の間の休薬期間は3日間以上とした。投与条件被験者に対して10時間以上の絶食下において、1錠中にボリコナゾールとして200mg含有するボリコナゾール錠200mg「アメル」1錠又は標準製剤1錠を、150mLの水とともに単回経口投与した。投与後4時間までは、絶食かつ、安静にさせた。飲水については、投与後より投与4時間後までは絶飲水とした。採血時点第Ⅰ期及び第Ⅱ期ともに採血は、治験薬の投与前、投与後0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、12、24及び30時間後の13時点とした。採血量は1回につき5mLとした。法LC/MS/MS法＜薬物動態パラメータ＞AUC(0→30)(mg・hr/mL)Cmax(mg/mL)Tmax(hr)T1/2(hr)ボリコナゾール錠200mg「アメル」5.57±1.981.31±0.481.65±0.986.27±0.92標準製剤(錠剤、200mg)5.52±1.861.33±0.391.49±0.916.11±1.19(Mean±S.D.,n=23)－24－得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った。その結果、AUCはl