培南类药物及其市场分析

第 34卷 第 3期 2011 年 3 月 五亿 工 HE8E J HUAGoNG Vo1．34，No．3 Mfir．2 0 l 1 培南类药物及其市场分析 刘 鑫 ，庄红林 ，李香梅 (1．神威药业有限公司，河北 石家庄 051430；2．石药集团有限公司研发管理部，河北 石家庄 050051) 摘 要：介绍了培南类药物的研究及上市情况，结合国内药政法规对国内样本医院购药情况进行了分析，给出开发 建议。 关键词：碳青霉烯类抗生素；培南类药物；市场分析 中图分类号：R 978．1 1 文献标识码：A 文章编号：1003—5095(2011)03-0026—05 Imipenem Drugs and Their Market Analysis LIUXin ，ZHUANGHong-lirt，LIXiang-mel~ (1．Shineway Pharmaceutical Group Ltd，ShOiazhuang 051430，China；2．CSPC Pharmaceutical Group Ltd，Shijia- zhuang 05005 1,China) Abstract：To introduce the development and market of carbapenems，the drug consumers in the domestic samples hospital followed by govemment regulations，and give some suggestions on developing such drugs． Key words：carbapenems；imipenem drugs；market analysis 碳青霉烯(Carbapenem)和青霉烯(Penem)类抗生 素合称为培南类药物 ，是20世纪70年代发展起来 的新型结构的 一内酰胺类抗生素，碳青霉烯类抗 生素的化学结构中均具有 一内酰胺环，与青霉素 类的不同在于其噻唑环中C 和C。间为不饱和健 ，1 位上硫原子被碳原子所取代。构效关系研究表明n ， 碳青霉烯类抗生素所共有的碳青霉烯母核对 一内 酰胺酶具有高度稳定性，C一6位的Of一羟乙基侧链的 反式构像 ，使得碳青霉烯类抗生素有极强的耐酶作 用，若构像改变，则几乎不具耐 一内酰胺酶的作 用。C一1 位引人甲基等取代基可提高对DHP一1的 稳定性，C一2位是碳青霉烯类抗生素最主要的化学 结构修饰位置，按其化学结构可分为硫取代 、碳取 代、三稠环和多稠环类，而适当地改变C一2位取代基 有改善抗菌活性、体内动态与不良反应等，该类药 物抗菌谱广(几乎包括了所有临床上常见的病原 菌)，抗菌作用强，对 一内酰胺酶稳定 ，特别适用于 多种细菌，尤其是需氧菌和厌氧菌混合感染。 1 生产和上市情况 虽然碳青霉烯类应用于临床不过十余年，但却 对控制耐药菌、产酶菌感染和免疫缺陷者感染发挥 了极其重要的作用，其结构式如下： OH 1口一甲基 R 截至2010年4月，Pharmaproject数据库显示的 全球上市的碳青霉烯类抗生素列于表1。 收稿日期：201卜01—11 作者简介：刘 鑫(1973一)，男 ，助理工程师，从事药物制剂研发及生产管理工作。 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 第3期 刘 鑫，等：培南类药物及其市场分析 ·27· 表1国外已上市的培南类抗生素 序号 中文通用名 英文通用名 首次上市时间 供应商 目前已上市的品种除多尼培南和泰比培南酯 外，其余6个品种均在国内上市，美罗培南 、帕尼培 南一倍他米隆、亚胺培南／西司他丁钠已进人2004年 版《国家医保目录》，法罗培南和厄他培南是2005年 后批准新上市的品种，2008年5月国家食品药品监 督管理局(SFDA)~tL准南京先声东元制药有限公司首 家生产比阿培南。碳青霉烯类药物是我国仿制较 快的品种，2005年前，SFDA批准培南类原料药生产 厂家仅有浙江海正药业、深圳海滨制药厂 、西安紫 光生化研究所和包头千年健药物研究所4家，且这4 家公司获准生产的原料药均为美罗培南。到2008 年6月底，经SFDA批准的培南类原料药的生产厂家 迅速扩大至1O家，包括5家美罗培南生产厂家(深 圳市海滨制药有限公司、浙江海正药业股份有限公 司、石药集团河北中润制药有限公司、江西立信药 业有限公司、西南合成制药股份有限公司)、2家亚 胺培南生产厂家(深圳海滨制药、浙江海正药业股 份有限公司)、2家法罗培南生产厂家(山东新时代 药业、湖南华纳大药厂有限公司)和1家比阿培南生 产厂家(南京先声东元制药有限公司)；与此相对 比，经SFDA批准的培南类制剂的生产厂家也相对 较少，如注射用比阿培南仅有1家(南京先声东元制 药有限公司)，法罗培南钠制剂5家(江苏正大天晴 药业股份有限公司、山东鲁南贝特制药有限公司、 海南海灵制药厂有限公司、上海衡山药业有限公 司、湖南华纳大药厂有限公司)，注射用美罗培南3 家[深圳市海滨制药有限公司、浙江海正药业股份有 限公司、石药集团中诺药业(石家庄)有限公司】，注射 用亚胺培南西司他丁钠3家(深圳市海滨制药有限 公司、浙江海正药业股份有限公司、国药集团国瑞 药业有限公司)。 2 市场分析 2．1 整体市场分析 据统计 ，我国城市医院用药消耗了95％的医药 用品，根据对全国22大城市医院用药情况的统计数 据表明，2009年22城市样本医院药品购人总金额为 723亿元 ，同比增长了21．67％，2005～2009年医院 购入药品总金额呈上升趋势，年复合增长率为 21．97％，但增幅趋缓 ，尤其是 2006年出现明显的下 滑，这与近几年政府多次对药品降价及反商业贿赂 等政策的实施有关，特别是连年来国家对抗感染药 物实行降价和2004年7月起对抗生素使用进行限 制，导致医院购人药品金额的增幅明显趋缓，甚至 出现低谷，2005～2009年问抗感染药物购人金额的 增幅始终低于医院购人药物总金额的增幅(2007年 除外)，与此同时，抗感染药物购药金额占医院总体 用药金额的份额也出现平稳下降的态势，抗感染药 占医院总体用药 比例由2005年的26．07％下降至 2009年的24．3O％。 在2005～2009年问，医院使用药品大类按金额 排序，全身用抗感染药物一直领先，2007年全身用 抗感染药物购药金额同比增长31．09％。培南类药 物作为一类较具前途的产品，目前正处于快速上升 阶段(表2)，从 2005～2009年培南类医院购人金额 的增幅始终高于同期医院购人药物总金额的增幅， 2006年增幅高于同期医院增幅近1O个百分点，培南 类药物的市场亦在不断扩张，医院购药金额连年攀 高，在抗感染类药物中的地位逐渐抬升，培南类占 抗感染药比例由2005年的3．34％上升至 2009年的 5．O7％ 表2 2005—2009年培南类药及抗感染药物 全国样本医院购药概况 2．2 单品种市场分析 从品种上看，2006年以前进入全国22大城市医 院用药统计的培南类只有亚胺培南+西司他丁(复 方)、美罗培南、帕尼培南十倍他米隆(复方)3个品种， 且均为注射剂 ，2006年增加了注射剂厄他培南 ， 2007年增加了口服制剂法罗培南(表3)。目前，国 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 打字机 河 北 化 工 Hebei Chemica1 In 第34卷 内上市的培南类抗生素用药市场主要为进口药所 占据 ，默沙东的泰能 (Tienam，亚胺培南+西司他 丁)、日本三共公司的克倍宁(帕尼培南+倍他米 隆)、日本住友制药的美平(美罗培南)、默沙东的厄 他培南。国内现在仅有8家企业未涉足生产培南类 抗生素。2004～2007年培南类药物全国样品医院 主要供应商市场份额见表4。 表3 2005～2009年培南类药抗生素全国样本医院购药概况 药品名 2oo5~ 2006~1： 2007~ 2oo8~ 2oo9~v 金额万元 份额％ 金额％ 份额％ 增幅％ 金额9玩 份额％ 增幅％ 金额r万元 份额％ 增幅％ 金额9_元 份额％ 增幅％ 表4 2004～2007年培南类药物全国样本医院主要供应商市场份额 注 ：表 中数据单位为％ 2．2．1 亚胺培 南 亚胺培南(Imipenem)是1985年由美国默沙东公 司研究开发的药物，被誉为20世纪80年代临床应 用评价最高的抗生素品种之一。临床表明在体内 易受肾脱氢肽酶(DHP一1)降解 ，必须与酶抑制剂西 司他丁(Cilastatin)合用才能获得较好的疗效。至 2006年SFDA批准在中国注册上市的亚胺培南西司 他丁厂商有4家 ，进 口品种是美国默沙东公司的 Tienam(泰能)、韩国Choongwae Pharma Corporation的 亚胺培南一西司他丁钠Prepenem(谱能)。国内产品 是深圳海滨制药有限公司和浙江海正药业的粉针 注射剂。统计数据表明，市场上的亚胺培南西司他 丁基本上大部分为默沙东公司(含合资)泰能产品， 约占98％。 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 第3期 刘 鑫，等 ：培南类药物及其市场分析 ·29· 由于对抗生素耐药性的增加及抗生素使用不 断升级，2006年亚胺培南西司他丁复方制剂市场放 慢了快速增长的步伐，年增幅仅为1．16％，在培南类 抗生素总购药金额中所占比例逐年走低，南2005年 的56．81％快速下滑到2009年的36．72％，这与其它 同类品种的引进和使用以及同类药物之间的市场 竞争加剧有很大关系，因此“泰能”的市场份额已逐 渐受到蚕食。 2．2．2 帕尼培 南一倍他米隆 帕尼培南是 日本三共制药株式会社研制的品 种，该药作用机制同于亚胺培南 ，对革兰阳性菌与 阴性菌、需氧菌和厌氧菌都有强力抗菌作用。为进 一 步提高安全性 ，制成了与有机离子运送抑制剂倍 他米隆( 一苯甲酰氨基丙酸，Betamipron)l：1的复合 制剂，是 目前日本第一制药三共旗下的品种。该品 复方注射剂在国外已上市多年，为即将进入专利期 满的品种之一。其在国内终端市场属于新品，所占 市场份额尚小。2002年帕尼培南一倍他米隆已在中 国正式获得注册上市，商品名“克倍宁”。目前 ，国 内医院帕尼培南十倍他米隆复方注射剂用药供应商 仅为日本三共制药株式会社一家，该品的销售或市 场变化与供应商有很大的关系，2008～2009年出现 了快速增长。 2．2．3 美罗培南 美罗培南是 日本住友制药株式会社开发的品 种，1995年1月以商品名Merrem(美平)上市，与英国 阿斯利康制药公司共同开发市场。美罗培南的1位 上带有甲基的碳青霉烯 ，对。肾脱氢肽酶稳定 ，不需 合用酶抑制剂，抗菌谱 、抗感染作用均与亚胺培南 相似，并有一定的抗生素药物后效应。美罗培南在 我国开发较早 ，目前国内市场主要有 日本住友、浙 江海正药业、深圳海滨制药和石药集团的品种。 美 罗培南是 国内市场增长率较 高的品种 。 2005～2007年样本医院用药年增幅分别为58．33％、 4O．8l％、33．05％和42．82％，大大超过了同期医院用 药增幅，购药金额由2005年的 l1 186万元增加至 47 385万元，增长4倍以上。这从另一个侧面也反 映了碳青霉烯类抗生素的重要性 ，以及在临床地位 上的凸显，说明该类药物正逐渐地被人们接受和认 可。在样本医院中深圳市海滨制药的“倍能”用量 已占44％以上，而日本住友的“美平”占据了40％。 2．2．4 法罗培南 法罗培南钠(Faropenem sodium)是青霉烯类中 唯一既可 口服又可注射的抗生素，它经由阻止细菌 细胞壁合成而显现抗菌、杀菌作用。对各种PBP具 有高亲和力 ，特别是对细菌增殖所必需的高分子 PBP呈现高亲和性。并显示对各种细菌产生 一内 酰胺酶稳定，对 内酰胺酶产生菌具有较强抗菌活 性。在呼吸道 、泌尿道、妇产科 、口腔科以及眼科感 染上已取得了良好的效果，目前国内主要由山东鲁 南制药股份有限公司和江苏正大天晴药业股份有 限公司占领该品的市场。 2．2．5 厄他培 南 厄他培南(Ertapenem，商品名 Invanz)为美国默 克制药公司新近开发的新型广谱碳青霉烯类抗生 素，克服了上述药物的代谢动力学缺陷，与美罗培 南结构特征相似，包括对脱氢肽水解酶(DHP一1)的 稳定性，且由于广泛的蛋白质结合作用而具有更长 的半衰期，可以每 日单次给药。厄他培南具有广谱 抗菌活性(包括需氧菌和厌氧菌)，并且对几乎所有 的 一内酰胺酶都具有抵抗力；厄他培南是2005年 后批准上市的品种，目前国内市场主要由美国默沙 东公司所占据。该品是社区获得性感染的理想治 疗药物，自国内上市后无论是市场规模还是增幅均 表现 良好趋势 ，2007年的购药金额年增幅为 380．95％，是目前唯一没有进入《卫生部办公厅关于 进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知》中培南 类监控名单的品种。 2．2．6 比阿培南 比阿培南是美国惠氏制药公 司开发的新型 1 一甲基碳青霉烯类抗生素，商品名为Omegacin。 从药物机理看，比阿培南对革兰氏阴性菌的活性优 于亚胺培南，对革兰氏阳性菌的活性与亚胺培南相 似。而且对耐药的绿脓杆菌 、厌氧菌等均具有较强 的抗菌活性 ；对DHP一1的稳定性又较伊米培南强， 而且其肾毒性几乎为零。比阿培南在样本医院尚 没有使用记录(比阿培南为江苏先声独家品种)。 2．2．7 多尼培南 多尼培南是由日本盐也义公司开发的碳青霉 烯类新广谱抗生素，抗菌谱广，具有对绝大多数 一 内酰胺酶稳定的特点，注射剂主要用于治疗呼吸道 及泌尿系统感染。多尼培南以较低的肾毒性及对 中枢神经系统极小的副作用成为产品推广的最大 卖点。2005年多尼培南以其独特的临床疗效获得 美国FDA的快速审批，以商品名Finibax上市，用于 治疗院内金黄色葡萄球菌感染。与此同时，半岛公 司也正着力研究多尼培南吸人配方，用于对囊性纤 维化患者感染的绿脓杆菌和葱假单胞菌的抵抗。 目前未见本品在样本医院的使用记录，SFDA也未 (下转第31页) 第3期 杨春巧，等：头孢地尼的合成工艺研究 ·3i． 2 实验部分 2．1 主要试剂和仪器 7-AVCA(纯度 >98％)台州市新星医药化T有 限公司生产，( 一2一(氨基噻唑一4一基)一2一三苯甲氧 亚氨基乙酸(2一巯基苯并噻唑)硫酸酯(头孢地尼活 性酯)浙江台州市新星医药化工有限公司生产，j 乙胺 、四氢呋喃、二氯甲烷 、氯化铵 、碳酸氢钾 、丙 酮、EDTA、浓盐酸均为市售分析纯，活性炭。 高效液相色谱仪HPLC(Agilent，四元泵，二极管 阵列器，柱温箱)。 2．2 实验过程 2．2．1 头孢地尼钾盐的制备 在500mL四口瓶中依次投入四氢呋喃200mL、 7-AVCA 20 g、活性酯 36 g、100 mL纯化 水，15～ 20。C下搅拌，缓慢滴加三乙胺 12．4 mL，调控pH至 8．0～8．2。反应约 6 h，HPLC检测中控 ，当7-AVCA 含量 <1％时，终止反应。换 1 000 mL四口瓶中加 入200 mL二氯甲烷，搅拌15 min，控温20—25。C再 加入 50 mL纯化水 ，搅拌 15 min。静置分相 ，取水 相 ，加入 100 mL二氯 甲烷 20—25。C下搅拌洗涤 15 min，静置分相，得水相。 将上述溶液加入 13．2 g NH el(室温)，然后滴加 40％KHCO。水溶液，调pH值至7．8～8．2，搅拌反应 至活性酯含量 <0．5％(HPLC检测)，缓慢降温至5～ 10 DC，析晶l h(亦可加入少量晶种)。恒温养晶1 h， 抽滤，丙酮：水(1：1)300mL洗涤，滤饼抽干。 2．2．2 头孢地尼的制备 将上述滤饼溶于850 mL纯化水中25～30。C搅 拌溶解 ，加人 2．5 g活性炭，EDTA 0．3 g，搅拌 20～ 30 min，抽滤。滤液加入 10％HC1调pH值为 1．8～ 2．4，结晶，析晶过程降温约 10。C，抽滤，冷水洗涤， 干燥后得到淡黄色粉末 17．6 g，收率为 88．0％， HPLC控制纯度≥99．5％。 3 结 论 该工艺合成 比较简单 ，反应条件较温和易控 制，原料廉价易得 ，纯度较高，收率可达88％，适合 工业化生产。 参考文献 [1]Yatendra K，Mohan P，Ashok P，et a1．Process for the preparation of cefdinir【P]．US：2006040915，2006—02—23． [2]Lee Gwan Sun，CHANG Young l，CHUN Jong Pil．Process for prepa— ration of cefdinir[P】．EP：0874853，2002—05—06． [3]KANSAL，Vinod，Kumar，et a1．Process for the preparation of cefdinir 【P】．WO：20071 053723，2007-05-10． [4]Lee G S，Chang Y K，Chun J P．Process for preparation of cefdinir IP] WO：97／24358，1997—07—10． [5]Takao T，Takasugil H，Masug T，et a1．7一Substituted-3一viny一3一ce— phem compounds and process for pruduction of Same[P]．US： 4559334，1985～12-17． [6]林桂椿，刘 莉，马灵台，等．头孢地尼的合成『Jil合成化学，2001，9 (5)：383—385． [7]邹雪飞，邢松岩．头孢地尼的合成【J1．黑龙江医药 ，2002，15(3)： 】73-174．■ <<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<(<<(<<<<<<<<<<<<((<<<<<<(<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<(<<<<<<<<<<<<<<<<<<(<<<(<<<<<((<<<<<<(<<< (上接第29页) 批准生产企业或进口本品，但从临床药理方面看 ， 预计本品上市后会占据较高的市场份额。 3 结 语 目前，我国抗生素市场已经由 一内酰胺类之 间的竞争，逐步发展为 一内酰胺类(青霉素类和头 孢菌素类为主)、大环内酯类和氟喹诺酮类的全线竞 争 ，且后两者发展迅速 ，已形成后来者居上的态 势。作为 一内酰胺类抗生素的一种，碳青霉烯类 抗生素占据的市场空间虽然还不是很大，但是可以 预见，随着国内开发环境的成熟，开发力度的加大 ， 抗菌谱广 、抗菌活性强的碳青霉烯类抗生素势必会 在抗感染用药市场占据相当的位置和市场空间。 随着碳青霉烯类抗生素研发项 目和企业的增 加 ，未来国内的碳青霉烯类抗生素市场竞争将 日 趋激烈。国内企业要研究市场 ，制定出符合市场 发展规律的竞争策略；要以国外研究方向为指导， 有选择地开发新产品，抢仿 国外正在研究即将上 市的碳青霉烯类新药 ，进行新复方 、新制剂的开 发 ；生产中要注重质量，降低成本 ；做好市场营销。 只有这样，才能提高碳青霉烯类抗生素企业的市场 竞争力。 参考文献 【1]蒋旭东，袁哲东，俞 雄，等．碳青霉烯类抗生素结构修饰的研究进展 rJ1．中国医药工、 杂志．2007，(9)：664—672．■