国内外兽医药品注册管理规定的比较分析

中国农业大学 硕士学位论文 国内外兽医药品注册管理规定的比较分析 姓名：王欢 申请学位级别：硕士 专业：预防兽医 指导教师：赵德明 20040301 摘要 美国、欧盟、中国对兽用生物制品、兽用药品产品注册的管理从管理机构、法律依据到 注册材料的要求都不尽相同。美国普用生物制品和兽用药品归两个部门管理，兽用生物制品 由美国农业部动植物检疫局(APHIS)下属的兽医生物制品中心(CVB)负责，兽用药品由 美国健康和人类服务部食品与药物管理局(FDA)下属的兽医药晶中心(cⅥ订)负责：产 品注册的有关法律法规主要包括生物制品的《病毒．血．清．毒素法》(VSTActs)、《联邦法规9》 (9CFR)及～些规章如美国兽医局发布的《美国农业部兽医服务局规章》(VSM)等，兽 用药品的《联邦食品、药品与化妆品法》和《联邦法规2l》等。欧盟的生物制品和药品统 一由欧洲药品审评署(EMEA)下设的兽医药品委员会(CVMP)负责管理，三个指令 (81／851愿EC、81／852／EEC和2001／82，EEC)和～个法规(2309／93厄EC)构成了管理系统 的法律基础。中国农业部畜牧兽医局药品药械管理处负责兽用生物制品和兽用药品的审批发 证，农业部兽药审评委员会负责注册材料的审评，农业部中国兽医药品监察所负责申报产品 的检验，审评主要依据《兽药管理条例》、《兽用新生物制品管理办法》、《新兽药及兽药新制 剂管理办法》和《进口兽药管理办法》。 美国、欧盟、中国对兽用生物制品、兽用药品产品注册申报材料的具体要求也有所不同。 本文详细介绍了美国兽用生物制品中国内产品和进口产品的注册申报材料及兽用药品的材 料要求；介绍了欧盟对免疫用兽医药品和兽医药品、非免疫用曾医药品的书写格式和内容的 要求：同时详细说明了中国对申报国内新兽用生物制品和新兽药、进口兽用生物制品和兽药 的注册申报材料的项目要求。 通过对各国的审评程序、审评支持系统、单联菌与多联苗的审评关系、专家报告和注册 材料的比较几方面的对比分析，结合目前我国兽药注册审评的现状，提出改进我国兽药注册 管理的建议。 关键词：兽药，机构，法律．注船，建议 【I Abstract Therearemanydifferentadministrantregulationsofveterinarybiologicalanddrugproducts licensingauthorizationintheUnitedStatesofAmerica,EUandChina．Primarilytheyareshclwed onauthorityagency,legalbasisandrequirementofthedossiers．Administrationofveterinary biologicandanimaldrugintheUnitedStatesofAmericaisbelongstotwoagency：APHIS·CVB andFDA-CVlVl．Mostlythelegalbasisforproductlicensureinclude：VSTActs，9CFR，VSM， FederalFood，Drug，andCosmeticAct,21CFRetc．TheEuropeanmedicinesevaluationagency forproductusedinanimalisEMEA·CVMP．Thelegalbasisonthreedirector(81／851／EEC， 81／852／EEC，2001／82／EEC)andoneregulation(2309／93／EEC)．ChineseMOAAnimalMedicine andInstrumentofHusbandryandVeterinaryBureauinchargeoflicensureofanimalmedicine product．OVPCofMOAinchargeofevaluation．AndIVDCinchargeoftestingsample． TherequirementsofdossiercontentsforlicensingapplicationaredifferentinU．S．A，EUand China．Thisdissertationexplainsthedossierdetailedlyinclude：thedossierrequirementsof veterinarydomestic，importproductandanimaldrugproductinU．S．A．Thedossierrequirements ofimmunologicalmedicalproduct，Medicineproductandunimmunologicalmedicalproductin EU．AndChinesedossierrequirementofdomesticnewveterinarybiologicalanddrugproduct， importetennarybiologicalanddrugproduct． Fromcomparisonandanalysisofevaluationprocedure，evaluationsupportingsystem，relation betweensinglevaccineandmulti—vaccine，expertsreportsanddossier,combinewiththestatusof Chinaproductregistration，giveoutsuggestiontoimproveregislrationregulationinChinm Keywords：veterinarymedicine，agency,law,registration,suggestion． IIl 中国农业大学硕士学位论文 管理机构 当前世界各国对兽用生物制品和兽用药品的管理大都采用注册管理方式，即一个产品在上 市销售之前，必须向有关的管理部门提出注册申请，同时提交相应的产品注册支持性资料，由 管理部门组织专家对材料进行技术审查，对产品进行实验检测，达到各国制定的管理要求之后， 向产品颁发注册许可证，获得许可的产品才有资格供给消费者使用。美国和欧盟对药品的管理 开始的早，又经历了相当长的完善、发展阶段，到现在早以形成了各自完整、系统的管理体系。 我国的兽药审评工作始于上世纪的80年代，经过近20年的发展。通过两代管理者的努力，使 我国的兽药审评从无到有，从简单到成熟，从混乱到系统，为兽药市场、保障动物健康、 确保人类食品安全和人的健康作出了巨大贡献。但是我们也应清楚地认识到我国的管理水平与 世界先进国家相比还存在一定的差距，特别是中国加入WTO之后，随着兽药市场的国际化， 市场竞争越来越激烈，这个差距就越来越明显，因此无论对兽药的生产者、研制者还是管理者 来说，与国际接轨都是当务之急之事。这就需要充分了解各国的管理规定，取其之长，补己之 短，加快我国兽药管理发展进程．促进兽药产业的发展。 根据几年来从事国外兽药产品在中国注册的工作经验，结合查阅相关的法规瓷料，现就美 国、欧盟、中国如何对兽药进行管理做一简单介绍，同时对我国的产品注册审评工作提出几点 建议。 1． 管理机构(AdministrativeAgency) 1．1 美国(theUnitedStatesofAmerica) 1．1．1 兽用生物制品(VeterinaryBiologicalProduct) 美国农业部(theUnitedStatesDepartmentofAgricul咻USDA)下属的动植物检验检褒局 (AnimalandPlantHealthInspectionService--APHIS)中设有兽医服务局(Veterinaryservice— VS)，VS下设的兽医生物制品中心(CenterforVeterinaryBiologics—CVB)负责美国国内和进 口兽用生物制品的审批[1】。CVB下设两个部门：许可、政策、审评和发展部(Licensing，Policy andDevelopment)(CVB．LPD)及监督和投诉部(InspectionandCompliance)(CVB—IC)[2】。 CVB—LPD 由程序支持助理、生物安全和参考资料管理，细菌、生物统计、生物工艺和免疫诊断、病 毒七个部门组成。LPD主要负责制定许可证审批标准；审阅申报许可证的有关材料：审查试验 方法和标签：颁发、吊扣、吊销许可证和准许证：试验方法、对照品和试剂的完善；完成许可 证颁发前的试验并监督试验的进行：检测产品与田间应用有关的问。其具体职责包括[3】： A．许可证和政策： a其主要职责就是执行1913年颁布、1985年修订的病毒一血清一毒素法案 (Vires-Serum-ToxinAct)(VSTA)。 b．评审生产许可证和产品许可证的申请。 c．制定颁发许可证、试验和准许证的审评要求和程序。 d．评审在取得许可证和准许证过程中的生产工艺、标签和支持性数据。 中国农业大学硕士学位论文 管理机构 B．审评： 对用于诊断、保护和治疗动物疾病兽医生物制品进行鉴定。主要工作包括：取得许可 证前的试验、检验方法的完善和标准化(包括试验药物的作用)、取得许可证后的质量 控制监督。设计药物的作用是为了确保生物制品纯净、安全和有效。 a．取得许可证前的试验包括：上一代材料(基础种子和细胞)及终产品的检验；检测基 础种子和细胞的纯净性和鉴别(包括构建和遗传工程产品抗原表达的鉴定)以验证预 期的终产品是活疫苗、灭活疫苗还是诊断试剂盒。 b．用最初连续生产的产品(一般是3批)检测产品的纯净性和效力以确保产品已经过重 复生产而且产品的检验方法是适当的。 c．检验方法的进展包括：研究新的用于检测传统或创新产品的检测方法；重新设计已存 的检测方法应用于多价疫苗；使检测方法与质量控制实验室(包括其他国家的)的相 一致。 d．对照品和试剂的研发、生产、性状和销售是非常重要的标准化工作，通常由一个中心 实验室完成。 e．为生产商提供微生物对照品和标准、抗血清、单克隆抗体、荧光抗体结合物和其他生 物试剂，用于体内和体外试验(如免疫攻毒)。 ￡ 标准可以直接或间接地用于效力比较或用于支持效力、鉴定和纯净的检验。 g．取得许可证后的质量控制：生产商将所有已取得产品许可证的兽用生物制品盼样品提 交给CVB—PEL，CVB．PEL将其保存至产品的有效期结束。 h，要求生产商在销售前对所有批号的产品进行检测，生产商的质量控制程序是否可靠是 通过CVB-PEL随机抽样并进行效力和纯净检验来监控的。 i． 上市产品的安全、纯净、有效或效力的检验也可以作为那些与消费者或生产商有关事 情的调查结果的一部分。 CVB-IC 在病毒一血清一毒素法案的有关权力下进行操作，负责完善和执行程序以确认兽用生物制 品是按照病毒一血清一毒素法案及一些衍生法规的要求生产和销售的；负责监察生产设备、工 艺和记录；调查违法事件和消费者投诉。其主要职责为： A．监督法规执行情况： a．通过定期的未事先通知的对所有取得许可证的设备的彻底检查来确认。 b．国外进口的产品必须符合美国标准，国外的设备也要象国内公司一样接受定期的未事 先通知的检查。 c．生产商提交每批兽用生物制品的检测报告以再审核，结果与CVB．PEL所做的检测结 果进行比较，CVB．IC批准或驳回每批产品的上市。 B．检查： a．对违反法案或其他法规的事件进行调查，或直接由CV8负责调查。 b．在取得许可证前提供设备检查和田间试验的观察结果作为许可证审批过程中的支持 性材料，给CVB-PEL提出建议。 对于进口兽用生物制品的管理，APHIS负责颁发3种进口生物制品准许证[4】，相当于中国 2 中国农业大学硕士学位论文 管理机构 农业部颁发的《中华人民共和国进口兽药许可证》，它们是： (1)研究与评估用生物制品进口准许证； (2)进口生物制品销售准许证； (3)生物制品过境运输准许证。 进口的种毒和生物制品在取得销售准许证之前还必须同对取得《美国兽用限制性材料、微 生物和带菌物进口与运输准许证》或《美国研究与评估用兽用生物制品准许证》[5】5。 1．1．2兽用药品(AnimalDrugProduct) 1927年，美国成立了一个独立的法律执行机构一食品、药品和杀虫剂管理局，后来更名为 食品与药品管理局(FoodandDrugAdministration)，1940年FDA由USDA转归由联邦安全局 (FederalSecurityAgency)管理，同时设立了食品与药品委员办公室。1953年联邦安全局成为 健康教育社会福利部(DepartmentofHealth,EducationandWelfRre-DHEW)的下属机构，第二 年FDA缀建了5个处，其中包括一个药品处，随着这个处的建立，成立了一个兽医药品管理部 门。1965年9月，DHEW成立了兽医药品局(BureauofVeterinaryMedicine．BVM)，1984年， BVM改为现在的兽医药品中心(CenterforVeterinaryMedicine．CVM)[6]。现在的CVM是美 国健康和人类服务部(U，S．DEPARl删TOFHEALTHANDHUMANsER、玎cES)下属的公 共健康部(PUBLICHEALTHSERVICE)下的食品与药品管理局(FOODANDDRUG ADMINISTRATION)的下属单位。 cvM是一个国际公认的负责公共健康的组织，主要负责动物药品、食品添加剂、加药饲 料和动物设备的审评、批准和／或监督。CVM下设5个办公室：中心主任办公室、管理办公室、 新药审评办公室、监督和执法办公室及研究办公室。其中新药审评办公室(ONADE)包括：食 品动物治疗药物部、非食品动物治疗药物部、生物统计和生产药品部、人类食品安全部及生产 工艺部。新药审评办公室的主要职责是：对申请生产和销售动物药品许可的申擐材料进行审评， 以确认新动物药品的安全性和有效性。在对申请的审查过程中主要完成以下几项任务【7】： a．确认研制的新兽用药品提交了足够的资料支持其作用与用途。 b，评价新兽用药品的安全性和有效性。 c，评价源自治疗动物的食品中的药物残留对人类消费的安全。 d．评价普用药品对环境的影响。 e．评价新兽用药品的生产方法和生产过程。 ￡为中心主任对新兽用药品的申请和简化的新兽用药品申请(对一般药物)作出的决定提 出建议。 g，调整有关计划供给动物使用的新药的法规和政策的完善及执行。 对在国内各州之间销售的兽用药品的审评包括两个阶段【8】。第一个阶段：研究性新兽用药 品(1nvestigationalNewAnimalDrug-INAD)免除阶段，包括用于动物试验的实验药物在各州之 间的运输。允许药物可以用在以后将用于人类消费的动物上试验。FDA必须确保这些来自试验 动物的食品对人类的消费是安全的。第二个阶段：新兽药申请审评(NewAnimalDrag Application-NADA)阶段，包括对有关动物药晶对靶动物和将消费这些治疗动物的产品的人类 中国农业大学硕士学位论文 管理机构 的安全性数据的评价。对其作用的有效性进行评价，一个新兽药产品必须按NADA阶段批准才 可获准上市。 新兽药审评办公室分为几个不同的组对INAD和NADA两阶段提交的意见进行审评。对动 物的效力和安全性资料由两个治疗作用组(食品动物和非食品动物)和一个生产药物组来审评， 审评办其它组负责材料的其他方面的审评。人食品安全组负责审评对公共和使用者(生产者和 兽医)安全、分析方法、休药期、提供药品的耐受性以便确定安全的残留水平和为公众提供使 用条件，生产工艺组审评生产程序、质量控制和环境安全。生物统计组为ONADE和中心的其 他部门提供统计学的支持。 1．2欧盟：(theEuropeanUnion) 欧盟的兽用生物制品和兽用药品实行统一管理。一直以来每个国家对于产品的许可审批维 持在～个国家级程序水平，所以虽然对于申请的审评是以一致的标准和程序为基础，而且有时 审评结果也同时被其他成员国认可，但是对于每个产品的审评每个国家还是会得出不同的结 论。基于上述原因，1990年共同体计划建立一个新的药品销售许可体系，1993年7月22日， 根据欧盟理事会条例(EEC)2309／9319]，建立了欧洲药品审评机构EMEA(TheEuropeanAgency fortheEvaluationofMedicinalPmdllcts)。1993年lO月29日通过各国政府领导人的表决，伦敦 被选为EMEA的所在地。此机构独立于管理人员和理事会之外，由两个专家委员会组成，CPMP (CommitteeforProprietaryMedicinalProducts)负责人用药品的审评，CVMP(Commilteefor VeterinaryMedicinalProducts)负责动物用的药物和其他产品的审评。CVIvlP依靠400位专家组 成的工作组来完成工作，这些工作组包括残留、安全、效力、免疫用兽用药品、药物失眠、符 合CPMP／CVMP质量要求的药物。 EIvIF三A成立之后，欧盟对兽药开始实施两个新的注船程序：欧盟级程序和非欧盟级程序C相 互认可)【10]。 欧盟级程序：适用于欧盟理事会条例(EEC)2309／93附录中定义的那些源自生物工程的药 品(兽用药品包括非源自生物工程的，主要用于促生长和增加产量的药物)和创新的产品，这 些产品的审批必须执行此程序。申请材料直接上交到伦敦的主管机构EMEA，由EMEA的 CVMP对申请资料进行科学的审评，必须在210天内给出一个评价意见。将此意见转给EU(欧 盟委员会)，EU起草一个决定，与相关的常设委员会商讨，通常委员会会采纳这个决定，90天 内耍做出能否在整个欧共体销售的许可决定。 非欧盟级程序：适用于大多数常规药物，是基于国家许可的相互认可原则。这意味着申请 批准之后，获得销售许可的范围从一个成员国到一个或多个成员国。可能其他成员国不认可原 国家的许可，这时可将争论的焦点提交绘机构的专家以仲载。这种情况下，如果在成员国之间 有完全不同的意见，依靠法规委员会的协助，欧盟理事会欧盟委员会将采取最终决议， 成员国最近增加了一个相互认可简化委员会(MRFG)，以简化在非欧盟级程序下的药品 认可，这个委员会每月在EMEA举行依次例会，英国任主席。 国家级程序：不同的欧洲国家还适用此程序，但注册后产品只能在该国销售。 由于欧盟成员国不断增加，加上三级审批制度有些混乱，欧盟委员会正在酝酿取消非歇盟 4 级和国家级程序，仅保留欧盟级程序，并在讨论修改2001182／EEC指令【11】。因此本文讨论的 审批程序仅涉及欧盟级程序。 1．3中国(China) 中国农业部畜牧兽医局药品药械管理处(药政处)负责兽用生物制品和兽用药品的审批发 h正[12】。国内兽用生物制品和兽用药品生产企业的每个产品必须取得批准文号才可以上市销售。 国外公司的每个进口兽用生物制品和兽用药品必须取得《进口兽药登记许可证》，产品才有资格 在中国销售a注册后的产品想要进口到中国时每批还要办理《进口兽药许可证》。登记许可证的 有效期为五年，进口许可证的有效期是一年[13】。 农业部授权农业部兽药审评委员会对国内新兽用生物制品和新兽药的申报资料及进口兽用 生物制品和兽用药品的注册资料进行审评。此审评委员会定期召开初审和复审会，由委员会聘 任的专家对申报资料进行评议[14】。 农业部下属中国兽医药品监察所负责申报新兽用生物制品、新兽用药品、进口注册兽用生 物制品和善用药品的质量复核检验[15j。 2 法律依据(Legalbasis) 2．1 美国 2．1．1兽用生物制品 1913年，美国颁布、实施了《病毒一血清一毒素法案》(VSTAct)，并于1985年进行了修 订，此法案规定了所有在美国进入商业渠道的属于法案管理的产品都不应是“无价值的、污染 的、危险的或有害的”【16】。有关动物和动物产品管理规定的法规颁布在美国《联邦法规9》 (9CFR)第101一118．9部分[17】，此法规对兽用生物制品的生产、销售、进出口、监督等一系 列环节做了详细规定，包括每个产品的详细质量标准。该法每年的4月1日进行更新并发布。 另外，APHIS还在CVB通告(CVBNotices)、兽医服务局规章(VeterinaryServiceMemoranda)、 兽医生物制剂一般性许可注意事项(VeterinaryBiologicsGeneralLicensingConsiderations)和兽 医生物制剂程序指南(VeterinaryBiotogiosProgramManual)中发布一些申报程序指南和管理规 定的细则，供生产企业、研究单位、和管理机构的有关人员参考执行，通常这些指南和细则在 发布的2—3年内是试行阶段，这期间会听取有关单位和人员的意见。并随肘修改，无异议之后 会将某些部分随9CFR的修订纳入其中。 2．1．2兽用药品 1906年，第一部有关联邦食品与药品的法由当时的总统TheodoreRoosevelt签署实施，此 法案由USDA的化学局负责执行。1938年颁布了更为详尽、严格的联邦食品、药品和化妆品法 (FederalFood,Drug,andCosmeticAct)。所有联邦管理机构颁布的相关法规都发布在联邦法规 5 中国农业大学硕士学位论文 注册材辩要求 21(2ICFR)上，21CFR由与FDA有关的9卷内容组成，并在每年的4月1日修订，第500～ 599部分涉及的是动物药品、动物饲料和有关产品的管理法规。其他如注册、编目、标签和现 行GMP要求的有关规定在第200～299部分，GLP的要求在第58部分[18】。 2．2欧盟 欧共体药典的立法发展了30年，覆盖了人药和兽药[191。1981年9月28日发布了关于各 成员国兽医药品法律框架的理事会指令81／851／EEC和关于各成员国兽医药品检验的分析、药理 一毒理和临床判断标准和试验法律框架的理事会指令81／852／EEC，这两个指令在优质、安 全和有效的基础上制定了产品生产和销售许可的统一要求。附加措施不断引入到一致的程序和 兽药产品评审标准中，其中包括了实验、临床、GMP守则、高技术产品审评的共同程序的框架 要求和详细说明。到目前为止，共有23个成员国和欧共体委员会签署了《欧洲药典公约》[201。 1995年1月1日欧盟开始实施新的兽用药品审评系统起，三个指令和一个法规构成了此系统的 法律基础[21]，三个指令是81／851／EEC、81／852／EEC和2001／82／EEC，一个法规是2309／93／EEC “欧洲共同体兽医药品法典”[22】。 2．3中国 1987年5月21日国务院发布、2001年11月29日修订的《兽药管理条例》规定了国务院 农牧行政管理部门主管全国的兽药管理工作，新兽用生物制品和进口兽用生物制品必须到国务 院畜牧兽医行政管理部门申报、批准。1989年9月2日农业部发布了农业部第5号令《兽用新 生物制品管理办法》，对国内企业和研究单位申报兽用新生物制品做了详细规定，包括新制品的 分类和命名、新制品的研制要求、新制品的审批程序和新制品的生产要求等[23】。1989年9月 2日农业部发布农业部第4号令《新兽药及兽药新制剂管理办法》，将新兽药分为五类，对每类 新兽药的申报要求做了详细规定。1998年1月5臼农业部发布的农业部第34令《进口普药管 理办法》规定，国家对进口兽药实行注册，凡外国企业生产的兽药首次向中华人民共 和国销售的，必须申请注册，取得《进日兽药登记许可证》。未经注册的兽药．不准在中华人民 共和国境内销售、分装、使用和进行商业性宣传[241。 3． 注册材料要求(registrationdossier) 3．1 美国： 3．1．1 兽用生物制品 3．1．1．1国内善用生物制品产品许可证的申报材料要求： 美国对兽用生物制品的审评采用分阶段审评方式。申请者的申报材料需要逐步提交，当提 交的材料越完整，包含了支持该申请的所有必需材料，APHIS的审核和许可证的申领效率就会 6 中国农业大学硕士学位论文 注册材料要求 越高[251， A．产品许可证申请阶段，需要的材料包括【26】： 1．申请者必须提供的资料： ＆美国兽用生物制品产品许可证申请(APHIS2003表)。 b．生产纲要、特殊纲要(如需要)。每个纲要提交4份复印件，2份要有原始签字。每 个纲要必须与APHIs2015表(标签和说明书或纲要的传送)一同提交。 c．基础种子和细胞报告。用于生物制品生产的每种微生物(基础种子)和细胞(基础 细胞)，提交一份完成的纯净(无外源病原)、鉴别、种子／细胞安全性评价报告，种 子／细胞的来源和传代史的描述。详细的规定可查阅以下法规： 9CFR113．27(c＆d)基础种子病毒和基础种子细菌中外源细菌和霉菌的检验[27】 9CFR113．51 用于生产生物制品的主要细胞的要求[28】 9CFR113．52 用于生产生物制品的细胞线的要求[29】 9CFR113．55 基础种子病毒中外源因子检验[301 9CFR113．64 活菌疫苗的一般性要求[3l】 9CFR113．100 灭活细菌产品的一般性要求[32】 9CFRl13．200 灭活病毒疫苗的一般性要求[33] 9CFR113．300 活病毒疫苗的一般性要求[34】 对于个别产品9CFR标准要求中规定了基础种子的附加生物种的要求。 d，概要资料格式(SIFs)：用于新生物制品生产的基础种子和所有由重组DNA技术 生产的基础种子，需要补充鉴别和安全性数据。SIF是一个“扩展性”文件，它作 为支持许可证申请的适用性数据被更新，取得许可证前要求提供一个完整的SIF， 最初的SIF要随同基础种子报告(见上款3)一起提交．必须包含足够的数据为CVB一 实验室制定适宜的生物检测要求和进行确认检测提供依据。 e．宿主动物免疫原性／免疫效力、安全性、回传、散发，传播、免疫干扰和其他应用区 域的研究草案。每个草案提交3份复印件。如果希望CVB在所提草案上签署意见 (高度推荐)，则要在研究开始前至少60天提交草案。有关研究设计的补充规定在 以下文件中有详细规定： 研究准则和文件[351 VS规章No．800，200 回传【36】 VS规章No．800．201 效力[371 VS规章No．800．202 干扰[38] VS规章No．800．203 田间安全性[39】 VS规章No．800．204 诊断试验试剂盘[401 VS规章No．800．73 2．CVB行为： a．生产纲要或特殊纲要 (1)如果需要重大更改，可咀退回纲要进行修订。所有纲要的复印件，除一份 留做CVB文件外，都退回给申请者，在APHIS2015表上签署对纲要的 意见。在取得许可证之前必须提交一份修订的、批准的纲要。 7 ’ 中国农业大学硕士学位论文 注册材料要求 (2)如果纲要合格或仅要很小地改动，将纲要进行处理(在每页的右下角加盖 CVB章并归为正在申请许可证的文件。一份复印件退还申请者。审查人 员可以用笔对纲要进行更改，详细的更改目录和对纲要的补充意见在 APHIS2叭5表上标注。 b．基础种子和细胞报告： (1)如采合格并且完整，CVB．LPD将批准向CVB-L提交基础种子和细胞的样 品进行验证实验。 (2)在CVB．L进行的验证实验完全合格后，CVB-LPD将批准申请者用生产设 备连续生产几批产品。 B．产品许可证申请的支挣}生数据提交阶段，包括： 1．申请者必须提交以下支持产品许可证申请的补充报告和材料： a1过程中程序和相关的确认报告： (1)灭活产品的灭活程序。 (2)冻干产品的最大允许水分。 ’ (3)其他纲要程序。 b．宿主动物免疫原性／效力报告： (1)初步的剂量测定研究(如执行)。 (2)基础种子免疫原性，效力研究。9CFRll3对微生物的标准免疫原胜试验进行 了描述，用于验证效力的批产品必须是用评估时允许的最高代次基础种子 制备。 (3)免疫持续期研究(适用时)。 (4)母源抗体阳性动物的效力研究(适用时)。 (5)免疫干扰性研究(适用时)。 (6)需要支持特殊产品标签说明和使用说明的其他研究。 c．效力试验完善报告。(完善体外效力试验的补充指南见9CFRll3．8141]和Vs规章 No．800．901421除非该效力试验草案已编入9CFR并且试验药物和程序已经CVB_L 使用，此完善报告应包括(做为适用)： (1)剂量的反应性、敏感性、特异性和试验的再现性的确认。 (2)证明如何将试验与宿主动物的保护联系起来的数据。 (3)所有参考制剂的资格数据。体外分析参考的详细指南见VS规章No．800．90· (4)稳定性监控程序。 d．产品安全性报告： (1)实验室动物研究。 (2)宿主动物在生物抑制条件下的研究，包括超剂量研究。 (3)建立任何新的，或明显不同的辅助抗原和域添加剂安全性数据。包括用于国 内动物、可食用组织的产品的屠宰停药期的建立(9CFRll32．2(8))[431- VS规章No．800．51[441中对屠宰停药期做了详细的规定。 (4)回传研究和致弱活疫苗的传播／扩散研究。 8 (5) 田间安全性研究。 e．加速或初步的全期稳定性报告，含有良好特性蛋白质、多肽和他们的衍生物的产品。 其特殊稳定性研究要求见VS规章No．800．300[45]。 f．取得许可证前批产品(连续3批)的兽用生物制品生产和试验报告(APHIS2008 表)完整的APHIS2008表见vs规章No．800．53f461。 取得许可证前产品中每种新的抗原(做为已取得许可证产品的～部分丽未被批准 的)必须用各单独的组分批次(如培养基、细胞、缓冲液)按照批准的生产纲要制备。申请者 可以将一个以前己批准抗原的单独批次与未取得许可的抗原结合，申请者可以用一个生产种子 批的种子制备每个取得许可前的产品批次，至少提供生产种子的一个单独包装用于每批的接种 体(见9CFRl01．7种子定义)。每批的最小生产量应达到生产纲要中规定批量的l／3。 g．标签和／或标签草图按照9CFRll2和VS规章No．800．54的规定制备。所有标签内容 必须有认可的科学数据支持。认可的标签内容规定见VS规章No．800．202。所有标签必须随 APHIs2015表一同提交，每个最终标签和草图提交两份复印件。 2，CVB行为： a．残留消除报告：如果使用未批准的抗原佐剂或添加剂配方，或者如果要求缩短以前 。 批准配方的屠宰前的消除期，CVB-LPD会将报告转给食品安全监督局 (USDA-FSIS)审评。如需要CVB-LPD将协调动物屠宰的监督，注意必须获得配 方中所用每种动物的残留消除批准。 b取得许可证前产品批次的APHIS2008表：如果取得许可证前批次的检验结果合格， 并且此批次的生产方式与进行效力和安全性验证的批次相同，CVB-LPD将批准公 司向CV'B—L提交产品样品进行确认检验， 产品样品必须按照9CFRll3．3中规定的程序采样、运送到CVB—L。产品必须联同 APHIs2020表一并运输。 c．标签和戚标签草图 (1)完成的标签或与所要用的标签～致的电脑标签校样： (a)如台格．CVB—LPD将标签与产品文件一同保存至颁发许可证，批准的 标签在取得许可证时回退还给申请者。在取得许可证对产品必须有一个 批准的最终标签。 (b)如不合格，CVB-LPD将标签加工成草图，提供意见便于修订。 (2)作为草图提交给CVB．LPD的标签(外观可以定义成要用的最终标签也可以 不)：审评时CVB-LPD将把这样的标签加工成草图，加上意见或不加。 C．请求进行田间试验的阶段，包括： 末取得许可证的(试验的)兽用生物制品的发货要求在CVB．LPD批准前进行。用于田 间安全和田间效力研究的产品的发货在9CFRl03．3中有规定： t，运送研究用试验产品的要求必须包括以下内容： m进行研究所在的州或国外每个州或国家的动物健康官员出具的准许证或批准函。 b．试验接受者和研究合作者的名单(名称和地址)。包括批定义(批号)和每次单独运 送的实验产品数量。 9 中国农业大学硕士学位论文 注册材料要求 C．试验产品介绍，包括使用建议和初步效力、安全性研究结果(如果未事先提交)。如 适用，必须进行产品对肉用动物的安全性研究。 d．试验产品的标签(2个复印件)。此标签必须包含“注意!仅供试验用一不用于销售” 或相关语句。美国兽医许可证号(企业号)不必出现在标签上．试验产品标签不应 与APHIS2015表一同提交。补充指南见VS规章No．800．54[47】。 e．研究草案 ￡研究执行人或研究设计者同意提供有关每组肉用动物的补充资料的声明，包括：这些 动物从试验地点转移前(如适用)。 g．环境危险免除评估：此评估依照国家环境保护法(NEPA)，7CFR372．5(c)要求产品 不能无条件免除。通常情况下，此项要求适用于源自常规致弱的活疫苗和那些DNA 重组技术产品。在SIF中提交环境免除资科。 2．CVB行为： aI产品免除环境风险性评估：如果实验草案和支持性文件合格．cVB-LPD将批准试验 产品用于田间研究。一个加盖邮戳的试验用标签会退还给申请者，从这天起一年之内审批是有 效的。申请者必须向CVB．LPD提交每个研究的概要或如果研究不进行，要通知CVB-LPD。 b．产品要求有一个环境免除风险分析：CVB．LPD将根据NEPA发布的“兽用生物制品 风险分析”指南对所有风险评估进行再审。 不同产品生产纲要的具体要求不同，详情如下[48】 抗血清、抗毒素和正常血清生产纲要指南 执照号 产品名称 日期 I．制各血清的动物。 A．品种，状况，年龄和总体健康状况。 B．注射动物之前的检查，准备．护理，检疫，化验和治疗等， C．注射动物之后的饲养，处置，训练和监测等。 iI．抗原。 A．抗原的组成和特性。 1．微生物。 2．每种微生物的来源和日期。 3．菌(毒)株。 4．每种微生物或毒株的比例。 B．每种微生物的鉴定方法，及这些方法的使用频率。 c．抗原或培养物的毒力和纯度，及其测定和保存方法。用于生产的代次范围。 D．用于生产前是否致弱。 E．用于增殖微生物的容器的特性，大小和形状。 F．保存、种毒和抗原培养用的培养基(组成和表现)。可以引用特殊规程的编号。 G．抗原、毒素或类毒素的制各。完全、详尽地描述每一操作步骤，及各步结果和顺序编 10 中国农业大学硕士学位论文 注册材料要求 号。应包括每种抗原的检查和对性状、鉴别、毒力、浓度及标准的要求。 III．免疫动物。 A．规程要特别注意下列事宜： 1．抗原的特性和剂量。 2．注射方法和程序。 3．产生免疫或超免所需的时间。 4。如果需要，预采血并检测，以确定血清的质量力而行。 5．所有类似其他事项，包括采血间隙的处理等。 B，最后一次注射与第一次采血闻隔时间和每次采血间隔时间。 c．采血方法，每次采血量，及休息时间长短。 Iv．生物制品的制备 A．详尽遗描述从第一次采血至大容器内产品分装之前的每一步的制各过程。 B．防腐剂的组成和用量。说明在哪一步、采用什么方法添加防腐剂。 c．凝集和补体结合效价，及其测定方法。 D．生产中废弃的不合格产品和有传染性物质的处理方法。 E．一个批次混合产品的组成，平均每批次产品的体积，最大批次的体积。 v．检验：指明在生产过程中哪～个环节采样。注明可参考所有标准要求。详细列出所有 附加的检测方法，并阐明每个合格检验的最低要求。 A．纯度。 B．安全性。 C。效力。 D．其他试验。 Ⅵ．生产后程序 A．用于销售的产品最终容器的形状、规格。 B．灌装最终容器的方法和技术。每种最终容器的灌装体积。 C．质控样品的采集、保存和提交，指明在生产过程中哪一个环节采样。 D．依据最早收集和最后测定效价的时间表确定的失效日期。 E．推荐用于每种动物的用量、使用方法和使用途径。 F．提供所有其他有关的资料。 (d)按如下要求书写疫苗、菌苗、抗原和类毒素的生产纲要： 疫苗、菌苗、抗原和类毒素生产纲要指南 执照号 产品名称 日期 I．产品的组成等 A。所用微生物，提供分离和传代的过程。 B．微生物的来源和获得日期。 C．毒(菌)株。 D．每一毒(菌)株的比例。 ll II．培养物 A．简要介绍每种微生物的鉴定方法及该方法的使用频率。 B．培养物的毒力和纯度及其测定和保存方法。用于生产的代次范围。 c．用于种毒和产品生产的培养基的组成和特点。包括鸡胚、组织或细胞的来源及其测定 其没被污染的方法。 D．培养所用容器的特性、规格和形状。 E．种毒保存条件。 F．制各种毒传代或接种悬浮物的方法。 G．接种方法：(1)种毒培养基；(2)产品生产培养基。接种物的滴度或浓度。每种规格 和形状培养容器中培养基的容积。 H．每种或每组微生物培养时间、条件和温度。 I．生长特性和数量；污染物生长的观察方法。 J．用于制各产品前是否致弱和致弱方法。 III．收获 A．在分离用于制备产品的微生物或组织前，培养物和培养基(包括鸡胚)的处置和准备。 B．自接种到收获的最短和最长时间。 c．微生物或组织(注明)的收获方法。 D．合格收获产物的标准。 E．不用于生产的废弃物的处置。 F．提供其他有关资料。 Iv．产品制备 充分描述并展示制备的每步骤，从收获含有抗原组织或生产培养基到最后容器里的终产 品的完成。在描述产品的制备中，强调以下几点： ’ A．灭活、致弱或去毒的方法。 B．防腐剂、佐剂和稳定剂的组成，以及比例，并可以计算出相应的浓度，及加入的方法 和阶段。 C．浓缩方法和程度。 D．如果产品有标准的抗原浓度，说明程序和计算结果。 E．1．一个批次混合产品的组成(举例说明)。 2．批次的平均体积。 3．批次的最大体积。 4．其他一切相关信息。 F．每种规格瓶子填充的体积，特殊小瓶的规格。 G．最终容器灌装和封闭的方法和技术。 H，干燥，包括湿度控制，给出湿度的最大百分比。 I．每个剂量中抗原物质含量，及最终包装中的剂量。 V．检验：说明生物制品制备中采集样品的阶段，并指出所有适用标准要求。详细列出所 有附加的检测方法，并阐明每个合格检验的最低要求。 12 中国农业大学硕士学位论文 注册材料要求 A．纯度。 B，安全性。 c．效力。 D．湿度，若冻干。 E．其他～切试验。 vI．生产后的步骤：A．销售产品的最终包装的形状和尺寸。 B．样品的采集、贮藏和提交。说明这些样品取自生产中那个步骤。 c．依据最早的收获日期和最后的满意效力试验日期给出失效日期。如果可能，给出冻干 日期。 D．推荐用于每种动物的用量、使用方法和使用途径。 下 (e)变应原提取物的生产纲要如下编写 变应原提出物的生产纲要指南 执照号 产品名称 日期 I．产品组成部分 A．原料的来源和类型。 ， B．重量与体积比的浓度。 II．产品的制备 A．全面描述从生产开始至完成终产品包装的每个步骤。在描述产品的生产时，要强调以 1．提取方法 2．防腐剂、佐剂或稳定剂的组成和使用比例，及其添加方式和那个步骤。 3．浓缩方法和程度。 4．产品标准。 5．(a)生产一个批次产品的组成。 (b)平均批次产品的体积。 (c)最大批次的体积。 6．每种规格瓶的装量。 7．最终容器的灌装和封口的方法和技术。 8．每头份的物质含量或最终容器所含的剂量。 III．检验。指明在生产过程中哪一个环节采样。注明所有适用的标准要求。详细列出所增 加的检钡4方法，并阐明检验合格的最低要求。 A．纯度。 B．安全性。 C．效力。 D．其他试验。 E．提供所有其他有关资料。 13 lv．生产后程序 A．销售产品最终窖器的形状、规格， B．质控样品的采集、保存和提交，指明在生产过程中哪一个环节采样。 C．依据最早收集和最后合格检测之间的时间确定失效日期。 D．推荐用于每种动物的用途、用量和使用途径。 诊断试剂盒生产纲要的指南 执照号 产品名称 日期 按如下内容简要描述此诊断试剂盒： 1，试验原理(ELISA，乳胶凝集等)。 2．抗原或抗体检测试验。 3，检测样品(血清，全虞，眼泪等)。 4．列出试剂、参考资料和所需仪器。 5，注明自无生产厂家获得的物质。 6．试验结果的分析及局限，包括下述试验。 I．抗体组份 A．多克隆抗体制各 1．如果购买，列出供应商和质控标准，以及到货后进行质量检验的所有试验。 2．如果本场制各，说明制备抗血清所用动物的品种、年龄、体重、条件及总体健康状况。 a．注射前事项： 说明免疫前，动物的检查、准备、护理、检疫程序和治疗等。说明确定可使用动物所采用 的所有试验。免疫前所收集到的标准阴性血清的制备方法。 b．免疫动物。 i。说明抗原特性和用量，如果使用佐剂，详细说明其制备方法。如果使用商品化产品，则 应包括其标签上的名称、生产商、批号和失效日期。 jia说明免疫方法和程序。 jii。说明免疫产品的收获和评估方法。包括合格性试验。 iv。提供抗体收获次数和时阋间隔、收获囊，及其他有关资料。 B．单克隆抗体制各 1．杂交瘤成份 a．如果购买杂交瘤，列出供应商名称、产品标准。如果需测定，说明其检测方法。 b．如果本厂制备杂交瘤，说明所使用的抗原、免疫程序和动物品种。 c．说明所用的组织，免疫细胞的收获、分离和鉴定方法。 d．描述母代骨髓瘤细胞系的来源、性状和分泌的产品(轻链或重链)。 e．简述克隆和再克隆过程，包括克隆的特性和增殖。 ￡如果适当，说明建立和保存杂交瘤种子的方法。 g．其他有关杂交瘤细胞系的检验和程序。 一 14 中国农业大学硕士学位论文 注册材料要求 2．抗体制备 a． 说明抗体制备方法。如果采用细胞培养，所使用的动物血清应符合9CFRll3．53要求。 如果采用动物制各，详细说明饲养和传代方式。 b． 提供合格单克隆抗体的标准，以及纯度检验方法。 c， 说明保证不同批次单克隆抗体均一性的所有检测方法，包括反应条件，仪器设各和组 份的活性等。 d， 阐述所有特定程序，并包括所有参考单克隆抗体的预期活性。 II．抗原制备 A，说明所用的微生物或抗原。如果使用以前批准的种毒、细菌或由此制备的抗原，则提 供有关检验资料和美国农业部确证试验和批准的详细资料。 B．说明所有增殖的过程，包括细胞培养的鉴定，培养基的组成、细胞培养条件及收获方 法。使用鸡胚制备抗原对，说明鸡胚来源、日龄及接种途径。如果使用细胞系，提供9CFRll3．52 所规定的检验和批准数据。 C．说明抗原提取和鉴定的程序。 D，说明抗原标准化方法。 E．如果购买抗原，则明确生产商的名称、产品合格的标准及生产者和购买者的检测方法。 III．标准试剂的制备 A．说明试剂盒中的阳性和阴性对照。如果购买，则提供生产商的名称和质量标准。 B，说明酶结合物的制各和标定方法。如果购买，则提供生产商的名称和质量标准。 C．说明底物的制各和标定方法。如果购买，则提供生产商的名称和质量标准。 D．说明试剂盒中包括的缓冲液、稀释液和其他试剂。其制各方法可在此处或在存档的特 殊规程中说明。 IV．产品制备 。 详细说明试剂盒成品中抗原、参考标准、阳性对照血清、阴性对照血清和制备或购买的标 准试剂的标准化方法。包括如下内容： 1．每种组分中防腐剂的组成和用量。 2．抗原或抗体加样、包被或吸附方法。 3．盒中每种试剂最终包装的最小和最大填充量。 4．不合格物质的处理。 v．检验 ’ 提出所有应用标准要求。 A．纯度 详细描述所有试齐』盒纯度试验或注明9CFRl13．4中指定免测项。 B．安全性。 体外产品免做安全-f生试验。 C．效力。 提供用于测定试剂盒相关反应活性的详细资料，包括测试合格的最低标准。所用的参考标 准和对照血清应有特定的编码或批号。 15 中国农业大学硕士学位论文 注册材料要求 Ⅵ．制各后的步骤 A．描述试剂盒中每种试剂或成分最终包装的形状和大小。 B．描述样品的采集、贮藏和提交，查阅9cFR113．3(b)(7)。 c．详细说明失效日期。查阅9CFR114．13。 D．提供建议用法的详细资料，包括所有限制、标准和结果的解释。 E．注明纲要中指定部分的资料是机密文件，这些资料的公布可能对提交者造成伤害。 3．1．1．2进口生物制品的产品准许证要求 申请进口兽用生物制品准许证，需要提供以下材料： A．提交APHIS2005表。 B．国外生产商的生产许可证。 C．生产纲要除了按照国产产品要求的项目提供之外，还必须包括： &纲要第1部分必须证明生产中使用的所有动物性原料的来源国家。 b．纲要第Ⅵ部分必须规定进到美国的进口口岸。进口口岸会写入颁发的准许证上。 D．如需要，CVB可以要求提供有关灭活过程对外来病因的效果的补充数据。 E．除非CVB特别批准可以在其他地方完成以下研究数据，否则必须在美国完成： a．辅助安全性(确定合适的屠宰停药期)。 b．田闯安全性。 C．诊断试剂盒田间评估。 3．1．2兽用药品 申请书[491应该按FDA新菩药申请表(FDAForm356V)填写，如果申请书中某一部分是 用外语写的，那么应该有准确完整的翻译。申请书必须由申请者签字、或授权的代理律师、代 理机构、或官员签字。如果申请者或授权的代理人在美国没有住址或商业地址，申请者必须提 供授权的代理律师、代理人或官员在美国留下或维持的商业办公地点的办公室邮政地址和名称， 并必须附有他们的联合签名。任何非申请者提交的参考资料可以不被考虑，除非资料有申请提 交者签名的书面授权说明。 新兽药的申请者应该按规定整理和提交三份申请书，并且还应包括以下资料： (I)提交的是原始的还是补充的申请书；申请者的地址和名字；申请的日期；新兽药的 商业名称。以上接收的资料，申请书应该签上一个NADA(新兽药申请)号，这个号将 用于回复申请者。 (2)申请书应该按合格的模式组织，申请书应该包含鉴定资料的目录表和其他提交的材料， 并且应该包含以下资料(i)化学：(a)任何新兽药物质的介绍或化学结构式。(b)与其他化学或 药理学相关的药物的关系。(c)剂型和成分的量的说明。(ii)新兽药的科学原理和目的以提供： (a)临床目的。(b)实验室研究的刨新点：与推荐的使用条件和关于该类化合物已知的资料有 关系的，为什么选择或忽略某个研究类型的原因。强调任何菲寻常的或特殊的显著的药理作用或 16 毒理发现。(c)临床研究的创新点：与实验室研究和临床前实验相关的，临床研