注射用药用辅料的安全性评价

注射用药用辅料的安全性评价注射用药用辅料的安全性评价 涂家生涂家生 中国药科大学教授中国药科大学教授 2010.42010.4 内内 容容 一、前言一、前言 二、注射用药用辅料安全性问题原因的分析二、注射用药用辅料安全性问题原因的分析 三、注射用药用辅料安全性评价方法三、注射用药用辅料安全性评价方法 四、注射用药用辅料安全性与质量的关系四、注射用药用辅料安全性与质量的关系 五、展望五、展望 一、前言一、前言 •• 1.1.注射用药用辅料的重要性注射用药用辅料的重要性 •• 2.2.注射用药用辅料的安全性隐患注射用药用辅料的安全性隐患 •• 3.3.国内外的应对策略国内外的应对策略 USPUSP药用辅料收载药典情况药用辅料收载药典情况 美国有大约1200种药用辅料 注射用药用辅料的重要性注射用药用辅料的重要性 •• FDAFDA公布的公布的IIGIIG中收录了约中收录了约200200种注射用辅料种注射用辅料 •• 按照用途分类包括：溶剂、增溶剂、乳化按照用途分类包括：溶剂、增溶剂、乳化 剂、助悬剂、络合剂、剂、助悬剂、络合剂、pHpH调节剂、渗透压调节剂、渗透压 调节剂、抑菌剂、抗氧化剂、止痛剂、脂调节剂、抑菌剂、抗氧化剂、止痛剂、脂 质体材料和新型纳米材料等。质体材料和新型纳米材料等。 部分常用注射用药用辅料部分常用注射用药用辅料 •• 增溶剂：聚山梨酯增溶剂：聚山梨酯8080、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油 •• 乳化剂：泊洛沙姆乳化剂：泊洛沙姆 •• 络合剂：依地酸二钠络合剂：依地酸二钠 •• 抑菌剂：苯甲醇抑菌剂：苯甲醇 •• 抗氧化剂：亚硫酸氢钠抗氧化剂：亚硫酸氢钠 •• 脂质体材料：卵磷脂脂质体材料：卵磷脂 •• 新型纳米材料：壳聚糖新型纳米材料：壳聚糖 注射用药用辅料安全性问题注射用药用辅料安全性问题 原因的分析原因的分析 •• 物质本身的安全性物质本身的安全性 •• 产品质量导致的安全性产品质量导致的安全性 •• 供应链的安全性供应链的安全性 •• 使用的安全性使用的安全性 药用药用 辅料辅料 本身本身 的安的安 全性全性 药用辅料本身的安全性药用辅料本身的安全性 质量导致的安全性质量导致的安全性 •• 聚山梨酯聚山梨酯8080：不同质量的聚山梨酯：不同质量的聚山梨酯8080导致导致 的过敏性存在较大差异的过敏性存在较大差异 •• 磷脂：溶血性磷脂酰胆碱含量不一磷脂：溶血性磷脂酰胆碱含量不一 •• 羟丙基羟丙基--ββ--环糊精：环糊精： ββ--环糊精残留环糊精残留 •• 等等等等 辅料供应链导致的安全性：辅料供应链导致的安全性：GDPGDP •• EMAEMA（（EconomicalEconomical--motivated motivated adulterationadulteration）：造假）：造假 •• 生产：造假（例如劣质皮制备明胶）生产：造假（例如劣质皮制备明胶） •• 流通造假：二甘醇替代甘油、丙二醇等流通造假：二甘醇替代甘油、丙二醇等 DEG DEG 事故 国家 年 事件 美国 1937 磺胺酏剂 – 107人死亡 南非 1969 用 DEG调配镇静药 – 7人死亡 意大利 1985 用 DEG调配从澳大利亚的酒 – 死亡数不详 印度 1986 用 DEG勾兑药用甘油 – 14人死亡 尼日利亚 1990 扑热息痛糖浆含 DEG – 40至 200人死亡 孟加拉国 1990-2 扑热息痛糖浆含 DEG – 339人死亡 海地 1995/6 镇咳药含 DEG – 85人死亡 中国 2005 齐二药事件– 7人死亡 巴拿马 2006 镇咳药和抗过敏糖浆含– 46至 365人死亡 美国 2006/7 牙膏含 DEG – 未报道死亡 巴拿马 2007 牙膏含 DEG – 未报道死亡 尼日利亚 2008/9 牙科药中的丙二醇受 DEG污染– 84人死亡 使用导致的安全性问题使用导致的安全性问题 •• 超范围使用：例如中药注射剂中聚山梨酯超范围使用：例如中药注射剂中聚山梨酯 8080大多使用口服规格大多使用口服规格 •• 超剂量使用超剂量使用 •• 查阅：查阅：FDAFDA网站网站GRASGRAS、、IIG; IIG; 日本的药用添日本的药用添 加剂事典。加剂事典。 •• 我国应对我国应对543543种药用辅料规范使用种药用辅料规范使用 国内外的应对策略国内外的应对策略 •• 对辅料进行安全性评价对辅料进行安全性评价 国家科技支撑计划国家科技支撑计划 （辅料安全性与生物相容性研究）（辅料安全性与生物相容性研究） 主要研究的注射用辅料包括：聚山梨酯主要研究的注射用辅料包括：聚山梨酯 8080、磷脂、聚氧乙烯醚、磷脂、聚氧乙烯醚(35)(35)蓖麻油、聚乙二蓖麻油、聚乙二 醇、醇、PLGAPLGA、、mPEGmPEG--PLAPLA 国内外的应对策略国内外的应对策略 加强辅料使用的管理加强辅料使用的管理 •• 美国美国FDAFDA公布的公布的IIGIIG中列举了药用辅料的使中列举了药用辅料的使 用方法；用方法；USPUSP中增加了药用辅料的收载，包中增加了药用辅料的收载，包 括增加了对药用辅料括增加了对药用辅料GDPGDP的。的指南。 •• 日本医药品添加剂协会日本医药品添加剂协会《《医药品添加物事医药品添加物事 典典》》中规定了药用辅料的用法与用量。中规定了药用辅料的用法与用量。 •• ICHICH起草了一系列指南、协调了药用辅料的起草了一系列指南、协调了药用辅料的 标准。标准。 中国药典中国药典20102010年版对药用辅料格外重视年版对药用辅料格外重视 •• 增加辅料章节：从无到有增加辅料章节：从无到有 •• 增加辅料数：从增加辅料数：从7070种增加到种增加到111111种（我国大种（我国大 约有约有543543种辅料）种辅料） •• 提高辅料质量标准，更为重视有关物质的提高辅料质量标准，更为重视有关物质的 检查：如聚山梨酯检查：如聚山梨酯8080的质量标准中增加了的质量标准中增加了 对过氧化值和残留溶剂的检查对过氧化值和残留溶剂的检查 •• 形成我国的辅料管理体系形成我国的辅料管理体系 CHP 注册 DMF 用户审计 GMP检查 辅料及其生产商 药用辅料的功能和安全性 DMFDMF将开始实施将开始实施 •• 非强制、但趋势必然非强制、但趋势必然 •• 多系统使用多系统使用 •• 利于管理、审计、核查利于管理、审计、核查 •• 目前尚存在法律和保密的障碍目前尚存在法律和保密的障碍 国内外的应对策略国内外的应对策略 •• 提高产品质量提高产品质量 研究表明，聚山梨酯研究表明，聚山梨酯8080和聚氧乙烯醚和聚氧乙烯醚(35)(35) 蓖麻油的产品质量与其安全性存在显著的蓖麻油的产品质量与其安全性存在显著的 关系。关系。 二、注射用药用辅料安全性问题原二、注射用药用辅料安全性问题原 因的分析因的分析 注射用药用辅料的安全性表现为注射用药用辅料的安全性表现为 •• 过敏性过敏性 •• 溶血性溶血性 •• 刺激性刺激性 •• 特殊毒性特殊毒性 引起过敏性的辅料 聚山梨酯聚山梨酯8080的过敏反应的过敏反应 •• 聚山梨酯聚山梨酯8080是广泛使用的增溶剂是广泛使用的增溶剂 •• 中药注射剂中的用量在中药注射剂中的用量在0.5%0.5%左右左右 •• 多西他赛注射剂和鱼腥草注射剂：均含聚多西他赛注射剂和鱼腥草注射剂：均含聚 山梨酯山梨酯8080，注射剂过敏反应是否与聚山梨，注射剂过敏反应是否与聚山梨 酯酯8080有关？有些含聚山梨酯有关？有些含聚山梨酯8080的注射液反的注射液反 应小甚至没有，药物本身也存在过敏性。应小甚至没有，药物本身也存在过敏性。 •• 动物实验证明：在一定剂量下聚山梨酯动物实验证明：在一定剂量下聚山梨酯8080 存在致敏性（犬、豚鼠）。动物反应与人存在致敏性（犬、豚鼠）。动物反应与人 有差异，人体反应低。有差异，人体反应低。 聚山梨酯聚山梨酯8080的化学结构式的化学结构式 分子中同时含有亲水端和长疏水链，当浓分子中同时含有亲水端和长疏水链，当浓 度高于度高于CMCCMC时能够自发形成胶束，将难溶时能够自发形成胶束，将难溶 性物质包裹于胶束内部性物质包裹于胶束内部 某些含聚山梨酯某些含聚山梨酯8080注射液过敏反应注射液过敏反应 的临床症状的临床症状 •• 皮疹、剥脱皮炎皮疹、剥脱皮炎 •• 咳嗽、口干、气促、呼吸困难、急性肺水咳嗽、口干、气促、呼吸困难、急性肺水 肿肿 •• 恶心、呕吐恶心、呕吐 •• 过敏性休克、过敏性哮喘、喉头水肿等，过敏性休克、过敏性哮喘、喉头水肿等， 严重者发生过敏性休克，甚至死亡严重者发生过敏性休克，甚至死亡 多数发生在首次脉管给药多数发生在首次脉管给药3030分钟之内分钟之内 在犬体内，口服聚山梨酯在犬体内，口服聚山梨酯8080注射时注射时 属于类过敏反应属于类过敏反应 类过敏反应的过程类过敏反应的过程 初次与机体接触初次与机体接触 靶细胞脱颗粒靶细胞脱颗粒 释放组胺、释放组胺、CSASCSAS--AA、缓激肽等过敏介质、缓激肽等过敏介质 过敏反应过敏反应 聚山梨酯聚山梨酯8080发生过敏反应可能的发生过敏反应可能的 原因原因 •• 物质本身存在致敏性物质本身存在致敏性 最为纯净的聚山梨酯最为纯净的聚山梨酯8080在一定剂量下也能在一定剂量下也能 够引起过敏反应够引起过敏反应 两种聚山梨酯两种聚山梨酯8080外观性状的比较外观性状的比较 聚山梨酯聚山梨酯8080发生过敏反应可能的发生过敏反应可能的 原因原因 •• 产品中混入的杂质引起产品中混入的杂质引起 聚山梨酯聚山梨酯8080本身是一种混合物，其中可能本身是一种混合物，其中可能 含有含有22--氯乙醇、乙二醇、环氧乙烷、氯乙醇、乙二醇、环氧乙烷、1,41,4--二二 氧六环、过氧化氢和油酸等杂质，其中一氧六环、过氧化氢和油酸等杂质，其中一 部分存在致敏性。部分存在致敏性。 聚山梨酯聚山梨酯8080发生过敏反应可能的发生过敏反应可能的 原因原因 •• 异常胶束行为引发过敏反应异常胶束行为引发过敏反应 聚山梨酯聚山梨酯8080在体内与药物或血液成分，特在体内与药物或血液成分，特 别是血浆蛋白结合后引发异常胶束行为，别是血浆蛋白结合后引发异常胶束行为， 从而发生过敏反应。从而发生过敏反应。 三、注射用药用辅料安全性评价方法三、注射用药用辅料安全性评价方法 其他 急性试验 ADME-PK 试验 28日反复 给药试验 诱变试验 急毒试验 注射用 辅料 急毒试验 • 主要包括剂量限度试验，最大给药剂量试验，上 下增减剂量试验（Up and down method），近似 致死剂量试验等。 • 应与口服给药途径进行毒性比较 • LD50是最见的指标参数 致突变试验和亚急性毒性试验 诱突变试验： 主要包括艾姆斯试验 、体内染色体畸变试验 、鼠微 核试验 28日反复给药试验： 2种不同的动物，不同注射部位的评价，与口服毒性 的对比 ADME-PK试验： 吸收、分别、代谢、排泄与药动学参数的测定：标 记 单剂量-多剂量给药的的比较 不同动物种类的比较 多种给药途径的比较 单元为非单元为非GRASGRAS的注射用辅料的注射用辅料 毒性 较大，额外 进行的动物实验 慢性毒性试验 致畸试验 致癌试验 四、注射用药用辅料安全性与质四、注射用药用辅料安全性与质 量的关系量的关系 •• 研究表明聚山梨酯研究表明聚山梨酯8080和聚氧乙烯蓖麻油的和聚氧乙烯蓖麻油的 致敏性与其质量存在密切的联系。致敏性与其质量存在密切的联系。 聚山梨酯聚山梨酯8080综合质量指数的建立综合质量指数的建立 •• 以欧洲药典（以欧洲药典（EP5.4)EP5.4)为标准，考察了四种不为标准，考察了四种不 同来源聚山梨酯同来源聚山梨酯8080的酸值、水分、色度、的酸值、水分、色度、 过氧化值、环氧乙烷和二噁烷含量以及油过氧化值、环氧乙烷和二噁烷含量以及油 酸的纯度，建立了综合质量指数。酸的纯度，建立了综合质量指数。 •• 能够较为全面和直观地体现聚山梨酯能够较为全面和直观地体现聚山梨酯8080的的 质量水平。质量水平。 四种聚山梨酯四种聚山梨酯8080的综合质量指数的综合质量指数 比较比较 Number 项目 NO.1 NO.2 NO.3 NO.4 指数Ⅰ 42.0 25.3 83.1 83.4 指数Ⅱ 17.0 80.0 87.0 100.0 指数Ⅲ 96.8 100.0 100.0 100.0 指数Ⅳ 74.6 77.6 96.7 97.7 综合质量指数 61.0 72.1 92.7 95.8 四种聚山梨酯四种聚山梨酯8080的致敏性比较的致敏性比较 编号 NO.1 NO.2 NO.3 NO.4 最低致敏剂量 （mg/kg） 20 40 80 80 过敏反应评分 均值（剂量 80mg/kg） 2.2 1.0 0.5 0.5 综合质量指数与最低致敏剂量的关系综合质量指数与最低致敏剂量的关系 •• 四种聚山梨酯四种聚山梨酯8080的综合质量指数与最低致的综合质量指数与最低致 敏剂量正相关敏剂量正相关 综合质量指数与过敏反应严重程度综合质量指数与过敏反应严重程度 的关系的关系 •• 四种聚山梨酯四种聚山梨酯8080的综合质量指数与过敏反的综合质量指数与过敏反 应的严重程度负相关应的严重程度负相关 结论结论 •• 聚山梨酯聚山梨酯8080致敏性与使用量和产品质量存致敏性与使用量和产品质量存 在密切的关系。在密切的关系。 •• 通过建立严格的质量标准并限定使用量，通过建立严格的质量标准并限定使用量， 聚山梨酯聚山梨酯8080可以在临床上安全使用。可以在临床上安全使用。 五、展望五、展望 •• 辅料的使用剂量范围辅料的使用剂量范围 •• 重视非临床研究部分重视非临床研究部分 •• 开发新型辅料开发新型辅料 辅料的剂量范围辅料的剂量范围 •• 聚山梨酯、聚山梨酯、CrELCrEL、丙二醇等在注射液中通、丙二醇等在注射液中通 常起到增溶作用，但是用量过大，会引起常起到增溶作用，但是用量过大，会引起 溶血等副作用。溶血等副作用。 注射用辅料 小鼠静注LD50（g/kg） 常用量(%) Tween 80 5.8 0.5-1 Cremophor EL-35 2.6-4.1 1.0-4 Poloxamer 188 6.56±0.31 0.1-10 卵磷脂 7.0 0.3-2.3 丙二醇 5-8 10-60 重视非临床部分的研究重视非临床部分的研究 •• 20072007年，鱼腥草注射液安全性问题沟通会年，鱼腥草注射液安全性问题沟通会 上，上， 中检所专家指出通过动物豚鼠和狗实中检所专家指出通过动物豚鼠和狗实 验，验， 初步证明辅料聚山梨酯为鱼腥草注射初步证明辅料聚山梨酯为鱼腥草注射 液的致敏源，建议生产单位从效益和风险液的致敏源，建议生产单位从效益和风险 两方面考虑是否必须使用聚山梨酯。两方面考虑是否必须使用聚山梨酯。 开发药用新辅料开发药用新辅料 •• 新型增溶剂：两亲性嵌段共聚物新型增溶剂：两亲性嵌段共聚物 •• 聚乙二醇单甲醚聚乙二醇单甲醚--聚乳酸嵌段共聚物（聚乳酸嵌段共聚物（ mPEGmPEG--PLAPLA）的开发）的开发 mPEGmPEG--PLAPLA的优势的优势 •• 增溶比例和增溶量大：以紫杉醇为例，载增溶比例和增溶量大：以紫杉醇为例，载 药率为药率为1010--25%25%（（w/ww/w），药物浓度可以达），药物浓度可以达 到到10 mg/10 mg/mLmL；； •• 可以制成冻干粉，易于保存和使用；可以制成冻干粉，易于保存和使用； •• 合成简单，便于工业化生产。合成简单，便于工业化生产。 mPEGmPEG--PLAPLA的安全性的安全性 •• 急毒：小鼠急毒：小鼠LDLD5050>2.000>2.000 g/kgg/kg；； •• 长毒：长毒：1.000 g/kg1.000 g/kg给药小鼠，试验设定给药给药小鼠，试验设定给药 11次次//天，每周连续给药天，每周连续给药22天，停药五天，总天，停药五天，总 给药周期为给药周期为1313周，停药后恢复期观察周，停药后恢复期观察44周。周。 无明显毒副作用。无明显毒副作用。 •• PLAPLA链段生物可降解，不会产生蓄积。链段生物可降解，不会产生蓄积。 新辅料需注意的问题新辅料需注意的问题 •• 新辅料使用历史短，优先适用于重症，常新辅料使用历史短，优先适用于重症，常 规应用还需要更深入的安全性研究。规应用还需要更深入的安全性研究。 •• 新辅料大多采用提取和合成等手段，萃取新辅料大多采用提取和合成等手段，萃取 溶剂、合成催化剂等需要严格进行质量控溶剂、合成催化剂等需要严格进行质量控 制。制。 谢谢 谢！谢！