IDSA2016年新版曲霉菌病诊治指南

IDSA:2016年新版曲霉菌病诊治指南杭州西溪医院重症监护室韩加裕曲霉菌病分类侵袭性曲霉菌病（IA）：包括肺曲霉菌病（IPA），鼻窦曲霉菌病，播散性曲霉菌病及其他单一脏器的曲霉菌病；慢性曲霉菌病；过敏性曲霉菌病；流行病学与感染风险因素曲霉菌高危人群异体造血干细胞移植（HSCT）；延长的中性粒细胞减少（>10天）；实体脏器肿瘤（SOT）；遗传性或获得性免疫缺陷病；糖皮质激素使用者；急性白血病诱导化疗期间；（1）应将住院的异体造血干细胞移植（HSCT）接受者安置在受保护的环境中（层流病房、正压病房），以减少霉菌暴露机会（强烈推荐；证据级别低）。（2）也应给予其他严重免疫功能低下的、易发生侵袭性曲霉菌病（IA）的高危患者相应防护措施，如急性白血病正在接受诱导/再诱导化疗治疗者（强烈推荐；证据级别低）。（3）若住院无法提供防护病房的条件，推荐此类患者入住单独病房，且病房远离场地，也不允许将绿植或鲜花带入病房（强烈推荐；证据级别低）。（4）建议对IA高危门诊患者采取合理防护措施，以减少霉菌暴露机会，包括避免园艺、施肥劳作或密切接触装修或施工场地（强烈推荐；证据级别低）。（5）白血病诊疗中心与移植中心应当定期监测侵袭性霉菌感染。若发现霉菌感染率超过基线水平，或者非高危人群发生侵袭性霉菌感染，应当立即对医源性感染情况进行评估（强烈推荐；证据级别低）。曲霉菌病的诊治如何确立侵袭性曲霉菌病的诊断？在临床实验室推广使用分子生物学诊断技术以前，推荐采集足量组织和体液样本同时送检组织病理学/细胞学检查与真菌培养；如果分离培养得到非典型菌株或考虑存在耐药，可采用分子生物学实验方法进行菌种鉴定（强烈推荐；证据级别低）。对于采用PCR法化验血检测IA尚存争议。越来越多的文献证据包括一些META显示血检验PCR法化验，比痰培养及血培养有更高的灵敏性和特异性；但是文献证据也显示单独使用PCR法无法排除或者诊断IA；而支气管灌洗液PCR法有些试验证明优于血PCR法，有些证明并没有优势；并且无法明确霉菌属种；也无法分辨定值还是侵袭；同时PCR法与GM试验的对照试验并没有体现出其诊断的优越性专家组有争议：正方支持示可以这项技术与其他病原体检查技术一起诊断IA已获得询证医学依据，同时减少盲目的抢先治疗；反方表示这项技术有前途，但是目前没有足够充分的文献支持单独依靠PCR技术诊断IAFDA也没有明确其临床用途建议临床医生根据个案情况谨慎使用PCR试剂盒检测感染，根据具体试剂盒方法学与检测特点解读化验结果。使用该方法诊断时，应结合其他诊断性检测结果及临床具体情况（强烈推荐；证据级别中等）。对于特定患者亚群（血液系统恶性肿瘤、HSCT），推荐使用血清和支气管肺泡灌洗液（BAL）中的半乳甘露聚糖（GM），作为诊断IA的精确标志物（强烈推荐；证据级别高）。不建议对接受抗真菌治疗或预防性治疗的患者常规筛查血液GM，但可对这类患者的支气管镜样本检测GM（强烈推荐；证据级别高）。不建议对实体器官移植（SOT）接受者或慢性肉芽肿性疾病（CGD）患者筛查GM（强烈推荐；证据级别高）。解释：SOT患者BALGM试验敏感性下降20%，而CGD患者试验结果为负面推荐对于高危患者（血液系统恶性肿瘤、HSCT），使用血清试剂盒检测（1→3）-β-D-葡聚糖（G试验）诊断IA，但不具有曲霉菌特异性（强烈推荐；证据级别中等）。当临床怀疑侵袭性肺曲霉病（IPA）时，无论胸片结果如何，推荐行胸部CT扫描检查（强烈推荐；证据级别高）。影像学对于IA诊断很重要，而且对于病灶位置、IA分类、侵犯程度都有意义，CT比胸片更加敏感全面，而且和GM试验比较，有时能比GM试验提前取得阳性发现；MRI对比CT没有优势，但是在鼻窦感染和中枢神经感染中，有一定优势不建议在行胸部CT扫描检查时常规使用造影剂（强烈推荐；证据级别中等）；当结节或肿块靠近大血管时，推荐使用造影剂（强烈推荐；证据级别中等）。建议在治疗至少2周以后行胸部CT扫描，以评估IA对治疗的反应；如果患者临床病情恶化，提示更早期进行CT评估（较弱推荐；证据级别低）；当结节靠近大血管时，可能需要更加频繁地监测（较弱推荐；证据级别低）。支气管镜诊断IPA的地位推荐对IPA疑似病例行BAL支气管镜检查（强烈推荐；证据级别中等）；患有重大合并症者不宜行BAL检查，如低氧血症、出血、需输注血小板的难治性血小板减少症；对于患有外周结节性病变者，BAL回收量较低，应考虑行经皮或经支气管肺活检；推荐化BAL采集过程，并将BAL样本常规送检行真菌培养和细胞学检查，以及行以非培养法为基础的各项检查（如GM）（强烈推荐；证据级别中等）。选用何种抗真菌药治疗及预防侵袭性曲霉菌病？两性霉素B脱氧胆酸盐及其脂质衍生物，是曲霉菌感染初始治疗以及伏立康唑无法给药时补救治疗的适宜选择（强烈推荐；证据级别中等）。对于长期中性粒细胞减少患者及肺移植接受者，可考虑使用两性霉素B雾化吸入制剂进行预防性治疗（较弱推荐；证据级别低）。棘白菌素是补救治疗IA的有效药物（单用或联合用药），但不建议作为IA常规单药治疗用药（强烈推荐；证据级别中等）。多数患者可优选三唑类药物防治IA（强烈推荐；证据级别高）。唑类用药者血药浓度达到稳态时，推荐进行治疗药物监测（TDM）（强烈推荐；证据级别中等）。临床医生应当了解唑类抗真菌药（伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、艾沙康唑）血清谷浓度及可能的药物交叉反应，如与环孢菌素、他克莫司和西罗莫司（及其他CYP3A4底物如酪氨酸蛋白激酶抑制剂）的相互作用，以优化疗效并避免潜在毒性作用（强烈推荐；证据级别中等）。多烯类或唑类药物与棘白菌素联合用药，可发挥药物协同或加强作用。然而，目前试验研究尚未得到确切结论（较弱推荐；证据级别低）。如何正确解读和应用曲霉菌培养及药敏试验结果不建议在初始感染阶段对分离菌株常规抗真菌药敏试验，而应作为疑似唑类耐药、抗真菌药治疗无反应者或用于流行病学研究时的参考方法（强烈推荐；证据级别中等）。理由：唑类药物在美国耐药率低于3%；侵袭性曲霉菌病IPA（肺组织存在曲霉菌感染（可见菌丝））推荐治疗方案和辅助治疗方法都有哪些？推荐使用伏立康唑作为主要治疗用药（强烈推荐；证据级别高）。对于强烈怀疑IPA的患者，有必要在进行诊断性评估的同时，尽早开始抗真菌治疗（强烈推荐；证据级别高）。替代治疗用药包括两性霉素B脂质体（强烈推荐；证据级别中等）、艾沙康唑（强烈推荐；证据级别中等）或两性霉素B其他脂质制剂（较弱推荐；证据级别低）。对于确诊为IPA的患者，可考虑使用伏立康唑和棘白菌素的联合抗真菌治疗（较弱推荐；证据级别中等）。不建议使用棘白菌素作为主要治疗用药（强烈推荐；证据级别中等）；当唑类和多烯类抗真菌药禁用时，可使用棘白菌素（米卡芬净或卡泊芬净）治疗（较弱推荐；证据级别中等）。建议持续治疗IPA至少6～12周，治疗时间很大程度上取决于免疫抑制程度及持续时间、病灶部位和病情改善的证据（强烈推荐；证据级别低）。对于成功治疗IPA且后续仍需维持免疫抑制状态者，应当进行二级预防治疗用来防止复发（强烈推荐；证据级别中等）。在可行的情况下，建议在抗曲霉菌治疗的过程中减少免疫抑制剂用量或不用药（强烈推荐；证据级别低）。对于确诊或疑似IA的患者，出现中性粒细胞减少可考虑给予细胞集落刺激因子（较弱推荐；证据级别低）。若中性粒细胞减少的IA患者行标准治疗无效，或预计该状态可能会持续超过1周，可考虑行粒细胞输血治疗（较弱推荐；证据级别低）。对于慢性肉芽肿病患者，推荐使用重组γ-干扰素作为预防治疗用药（强烈推荐；证据级别高）。对于病灶易于清除的患者，应当考虑手术治疗曲霉菌病（如侵袭性真菌性鼻窦炎或局部皮肤病）（强烈推荐；证据级别低）。IA并非是欲行化疗或HSCT者的绝对禁忌症（强烈推荐；证据级别中等）。确诊为曲霉菌病后，在决策何时进行辅助化疗或HSCT时，应当综合考虑感染病专家、血液病专家/肿瘤学专家的意见；如果延迟治疗，必须权衡考虑抗肿瘤治疗期间曲霉菌病进展风险与因恶性肿瘤死亡风险孰轻孰重（强烈推荐；证据级别低）。曲霉菌病复发或者曲霉菌病进展后如何补救治疗推荐排除新发病原体感染，并根据患者病情进展速度、严重程度、感染范围及合并症情况，进行个体化治疗（强烈推荐；证据级别低）。补救治疗策略一般包括：更换抗真菌药物类别；在可能的情况下削弱或逆转免疫抑制状态；对特定病例选择手术切除坏死病灶。在补救治疗时，可在当前方案中添加其他抗真菌药，或联合使用与初始方案类别不同的抗真菌药（较弱推荐；证据级别中等）。对于正在接受某种抗真菌药治疗而因此表现出不良反应者，推荐改为替代类别的抗真菌药，或使用不会造成不良反应叠加的替代药物（强烈推荐；证据级别低）。补救治疗可选药物包括两性霉素B脂质制剂、米卡芬净、卡泊芬净、泊沙康唑或伊曲康唑。使用三唑类药物进行补救治疗时，应当综合考虑到之前抗真菌治疗影响、宿主因素、药代动力学及可能耐药性等多个因素（强烈推荐；证据级别中等）。特定患者亚群（血液系统恶性肿瘤、HSCT）可进行GM连续检测，以监测病情进展、治疗反应并预测结局（强烈推荐；证据级别中等）。关于使用（1→3）-β-D-葡聚糖预测IA患者结局，尚未广泛开展相关研究（强烈推荐；证据级别中等）。曲霉菌病患儿治疗同成人患者；但用药剂量有所不同，且一些抗真菌药物可用儿童剂量尚不清楚（强烈推荐；证据级别高）。气管-支气管曲霉菌病（TBA）出现真菌定植时，无需进行抗真菌治疗，除非患者有症状或处于免疫功能低下状态。治疗包括支气管镜去除黏液堵塞。若免疫功能低下患者存在侵袭性疾病无法根除的可能时，推荐使用具有抗霉菌活性的三唑类药物（强烈推荐；证据级别中等）。TBA出现侵袭性疾病时，可采用具有抗霉菌活性的三唑类药物或静脉给予两性霉素B脂质制剂治疗（强烈推荐；证据级别中等）。还建议在可行的情况下，尽量削弱或逆转免疫抑制状态，并对特定病例的气道病变行支气管镜清创（强烈推荐；证据级别低）。对于肺移植接受者，推荐全身性抗真菌治疗包括定植状态在内的TBA。另外，对于TBA合并支气管吻合口缺血或缺血再灌注损伤者，采用两性霉素B吸入剂进行辅助治疗（强烈推荐；证据级别中等）。抗真菌治疗至少持续3个月，或直到完全清除TBA为止。曲霉菌病的肺外管理推荐使用伏立康唑作为中枢神经系统曲霉菌病的主要治疗用药（强烈推荐；证据级别中等）；对于伏立康唑不耐受或耐药的患者，可使用两性霉素B脂质制剂治疗（强烈推荐；证据级别中等）；对于曲霉菌感染性眼内炎患者，推荐伏立康唑口服或静脉给药全身治疗+玻璃体内伏立康唑或两性霉素B脱氧胆酸盐局部给药治疗（强烈推荐；证据级别弱）。推荐治疗侵袭性曲霉菌感染性鼻窦炎时，既可采用手术治疗，也可采用两性霉素B脂质制剂或全身伏立康唑治疗，但当鼻窦存在曲霉菌真菌球时，只采用手术治疗。可能需要扩大鼻窦造口，以改善引流并预防复发（强烈推荐；证据级别中等）。对于曲霉菌感染性心内膜炎患者，推荐早期手术干预并联合抗真菌治疗，以防止发生栓塞并发症和瓣膜功能失代偿（强烈推荐；证据级别中等）；推荐初始治疗采用伏立康唑或两性霉素B脂质制剂（强烈推荐；证据级别低）。在手术置换感染受累瓣膜后，应考虑进行终身抗真菌治疗（强烈推荐；证据级别低）；对于曲霉菌感染性骨髓炎和关节炎患者，在可行的情况下，建议进行手术干预联合伏立康唑治疗（强烈推荐；证据级别中等）。皮肤病变可能提示发生播散性感染，推荐使用伏立康唑治疗，此外还需评估感染的主要病灶（强烈推荐；证据级别低）。对于烧伤或大面积软组织创伤部位的曲霉菌病，建议进行手术清创联合抗真菌治疗（强烈推荐；证据级别中等）。对于曲霉菌感染性腹膜炎患者，建议立即拔除腹膜透析导管，同时进行伏立康唑全身抗真菌治疗（强烈推荐；证据级别低）。对于食管、胃肠道和肝曲霉病患者，建议使用伏立康唑治疗并进行手术咨询，以预防并发症如出血、穿孔、梗阻或梗死（较弱推荐；证据级别低）。对于肝曲霉病患者，建议使用伏立康唑或两性霉素B脂质制剂作为初始治疗用药。对于肝外、肝周胆道梗阻或局部病变耐药者，应考虑进行手术干预（较弱推荐；证据级别低）。对于肾曲霉病患者，建议采用药物治疗与泌尿系统管理相结合的方式治疗。一侧或双侧输尿管梗阻时，可能情况下应当进行减压处理，并局部给予两性霉素B脱氧胆酸。肾实质疾病最好使用伏立康唑治疗（较弱推荐；证据级别低）。对于非侵袭性曲霉菌感染性外耳炎患者，应对外耳道进行彻底清洗，随后局部使用抗真菌药或硼酸治疗（强烈推荐；证据级别中等）。建议临床医生在治疗耳部IA时延长伏立康唑全身用药时间，一般可联合手术治疗（强烈推荐；证据级别低）。对于曲霉菌感染性角膜炎患者，推荐使用5%那他霉素眼用混悬液或局部伏立康唑用药治疗（强烈推荐；证据级别中等）。对于非移植患者的曲霉菌感染性支气管炎，可对呼吸道分泌物（一般为痰液）检出曲霉菌进行诊断，采用PCR法结合GM检测比单纯培养法敏感度要高得多（较弱推荐；证据级别低）。建议在口服伊曲康唑或伏立康唑治疗时，进行治疗药物监测（较弱推荐；证据级别低）。侵袭性曲霉菌病的预防性治疗预防性治疗推荐用药包括泊沙康唑（强烈推荐；证据级别高）、伏立康唑（强烈推荐；证据级别中等）和/或米卡芬净（较弱推荐；证据级别低）。预防用卡泊芬净也可能有效（较弱推荐；证据级别低）。预防用伊曲康唑有效，但可能受限于药物吸收和耐受性限制（强烈推荐；证据级别中等）。三唑类药物不应与其他已知具有可能同样毒性的药物（如长春花碱）同时使用（强烈推荐；证据级别中等）。HSCT接受者患移植物抗宿主病（GVHD）具有发生IA的高风险，推荐采用泊沙康唑进行预防治疗（强烈推荐；证据级别高）。对于慢性免疫抑制的GVHD患者，推荐在整个免疫功能低下的期间持续进行抗真菌治疗（强烈推荐；证据级别高）。对于接受肺移植的患者，推荐在手术后进行抗真菌预防治疗，可采用全身三唑类用药如伏立康唑、伊曲康唑或两性霉素B吸入制剂持续治疗3至4个月（强烈推荐；证据级别中等）。对于肺移植接受者，若肺移植前后发现存在霉菌定植、被移植的肺存在霉菌感染、鼻窦真菌感染以及单肺移植接受者，建议采用伏立康唑或伊曲康唑全身用药治疗，而不采用两性霉素B吸入制剂治疗（较弱推荐；证据级别低）。对于肺移植接受者，若使用胸腺细胞免疫球蛋白、阿仑珠单抗或大剂量糖皮质激素进行免疫抑制强化治疗，推荐重新开始进行抗真菌预防治疗（强烈推荐；证据级别中等）。对于实体器官移植接受者，推荐在医疗结构感染流行病学和个体风险因素评估的基础上，制定预防治疗策略（强烈推荐；证据级别低）。对于突破性感染者，建议综合考虑感染进展速度、严重程度及当地流行病学情况，进行个体化治疗。原则上，推荐使用支气管镜和/或CT引导下肺周病变活检，进行积极而及时的确诊（较弱推荐；证据级别中等）。何时对患者进行经验性治疗？对于长期合并中性粒细胞减少的高危患者，若在应用广谱抗菌药物治疗的情况下仍然发热，推荐进行经验性抗真菌治疗。可选抗真菌药物包括两性霉素B脂质制剂（强烈推荐；证据级别高）、棘白菌素类（卡泊芬净或米卡芬净）（强烈推荐；证据级别高）或伏立康唑（强烈推荐；证据级别中等）。对于预计短期中性粒细胞减少者（持续时间＜10天），不建议进行经验性抗真菌治疗，除非存在提示侵袭性真菌感染的指征（强烈推荐；证据级别中等）。检测血清或BAL中的真菌标志物如GM或（1→3）-β-D-葡聚糖，有助于减少无症状或发热的高危患者接受不必要的抗真菌治疗比例（强烈推荐；证据级别中等）。对于强烈怀疑IPA的患者，有必要在进行诊断性评估的同时尽早开始抗真菌治疗（强烈推荐；证据级别中等）。对于疑似或已确诊的突破性IPA患者，有关唑类药物预防性治疗或经验性抑制治疗的效果尚无临床试验数据证实，但建议可改用其他类别的药物进行治疗（较弱推荐；证据级别低）。对于没有进行抗霉菌预防治疗的肺移植接受者，在术后6个月内或接受免疫抑制强化治疗避免排异反应的3个月内，若出现呼吸道曲霉菌无症状定植，建议先行抗霉菌治疗（较弱推荐；证据级别中等）。肺移植6个月以后，以及近期无免疫抑制强化治疗时，停用抗真菌治疗曲霉菌气道定植应慎重（较弱推荐；证据级别低）。如何处理慢性曲霉菌病、过敏综合征或非侵袭性综合征？诊断慢性空洞性肺曲霉病（CCPA）要求满足以下条件：①慢性肺部症状、慢性肺病或进展性影像学异常，如空洞、胸膜增厚、空洞周围浸润及偶有真菌球；②曲霉菌IgG抗体升高或其他微生物学证据；③没有或少见免疫功能低下，通常合并一种或多种基础肺病。其中，曲霉菌IgG抗体检测是最灵敏的微生物学试验（强烈推荐；证据级别中等）。PCR法检测痰液中曲霉菌比培养法更敏感（较弱推荐；证据级别中等）。CCPA患者若无以下情形，可不进行抗真菌治疗，而是每3～6个月随访一次，即未合并肺部症状、无体重减轻或明显疲劳、肺功能无重大损伤或渐进性减弱（较弱推荐；证据级别低）。CCPA患者、具有全身症状或肺部症状者、肺功能进行性减弱或影像学检查病变进展者，应当至少进行6个月的抗真菌治疗（强烈推荐；证据级别低）。口服给药优选伊曲康唑和伏立康唑（强烈推荐；证据级别高）；对于治疗出现不良反应或临床治疗失败者，可选用泊沙康唑作为三线治疗药物（强烈推荐；证据级别中等）。治疗咯血可采用以下方法，即口服氨甲环酸（较弱推荐；证据级别低）、支气管动脉栓塞（强烈推荐；证据级别中等）或抗真菌治疗以预防复发（强烈推荐；证据级别低）。采用上述方法治疗失败者，需进行手术切除（较弱推荐；证据级别中等）对于治疗失败者、三唑类耐药者和/或具有不良反应者，可给予米卡芬净（较弱推荐；证据级别低）、卡泊芬净（较弱推荐；证据级别低）或两性霉素B（较弱推荐；证据级别低）静脉给药有一定效果，疗程可能需要延长。对于病灶局限、药物治疗无效（包括广泛唑类耐药烟曲霉感染或支气管动脉栓塞下仍持续性咯血）者，可选用手术切除治疗（强烈推荐；证据级别中等）。对于疾病呈进展性、长期甚至需终生抗真菌治疗者，可能需要控制病情并持续检测药物毒性和耐药性（较弱推荐；证据级别低）。无症状单一曲霉肿患者，以及空洞大小在既往6～24个月无进展者，应当继续进行病情观察（强烈推荐；证据级别中等）。有症状者特别是严重咯血者，合并单一曲霉肿时，应当在没有禁忌症的情况下将其切除（强烈推荐；证据级别中等）。不常规要求围手术期/术后进行常规抗真菌治疗，但如果术中曲霉肿破裂风险中等，建议采用伏立康唑或棘白菌素预防曲霉菌脓胸（较弱推荐；证据级别低）。针对曲霉菌的IgE和总IgE水平升高，可确诊变应性支气管肺曲霉菌病，同时有助于筛查感染（强烈推荐；证据级别高）。对伴有支气管扩张症或黏液阻塞的有症状的哮喘患者，除了口服或吸入糖皮质激素治疗，建议还应口服伊曲康唑，并进行治疗药物监测（较弱推荐；证据级别低）。对于囊性纤维化频繁发病和/或一秒用力呼气容积（FEV1）下降者，建议在治疗药物监测下采用口服伊曲康唑治疗，并尽量减少使用糖皮质激素。如果血药浓度不能达到治疗水平，要考虑使用其他抗霉菌唑类药物（较弱推荐；证据级别低）。患者存在鼻息肉伴嗜酸性粒细胞粘蛋白增多、黏液可见菌丝，同时血清抗曲霉菌IgE抗体阳性或皮肤点刺试验阳性者，推荐确诊为变应性真菌性鼻窦炎（强烈推荐；证据级别中等）。对于变应性真菌性鼻窦炎患者，推荐行息肉切除和鼻窦冲洗，以控制症状并诱导缓解，但容易复发（强烈推荐；证据级别中等）。推荐鼻子局部使用类固醇药物，以减轻症状并延长复发时间，特别是在手术后给药（强烈推荐；证据级别中等）。对于难治性感染和/或迅速复发者，建议口服三唑类药物抗真菌治疗，而该方法仅部分有效（较弱推荐；证据级别低）。谢谢！