手性扁桃酸光学拆分研究进展

广 东 化 工 2006 年 第 10 期 · 52 · www.gdchem.com 第 33 卷 总第 162 期 手性扁桃酸光学拆分研究进展 臧健 1，吴怡祖 2 (1．常州纺织服装职业技术学院 纺化系，江苏 常州 213164；2. 南京工业大学 化学化工学院，江苏 南京 210009) [摘 要]介绍了手性扁桃酸的各种拆分方法，讨论了各种方法的优缺点。以手性苯甘氨酸丁酯为拆分剂的方法操作简单、收率较 高，适于工业化生产。 [关键词]拆分；手性；扁桃酸 Research Progress on the Resolution of Chiral Mandelic Acid Zang Jian1, Wu Yizu2 (1. Departement of Textile Chemistry, Changzhou Textile Garment Institute, Changzhou 213164； 2. Departement of Chemistry, Nanjing University of Technology, Nanjing 210009, China） Abstract: Different methods in resolving of chiral mandelic acid are introduced in this paper. At the same time, the advantages and drawbacks of each of them are discussed here. The method of using optically active phenylglycine butyl ester as resolution agent can obtain the higher yield, and it is easy to operate. So it is suitable for industrial production. Keywords: resolution；chiral；mandelic acid 扁桃酸（Mandelic acid）即 α-羟基苯乙酸(MA)，是一种有 着广泛用途的化学中间体。它可以合成血管扩张剂-环扁桃酯、 尿路消毒剂-扁桃酸乌洛托品、镇痉剂-扁桃酸苄酯等药物[1]。光 学活性的扁桃酸具有很好的生物分解性，是目前最受瞩目的酸 性光学拆分剂。它的左、右旋体结构式分别如图 1 中的 1-1a、 1-1b 所示。 OH O OH OH O OH S-(+)-扁桃酸 R-(-)-扁桃酸 S-(+)- Mandelic acid R-(-)- Mandelic acid (1-1a) (1-1b) 图 1 酸性光学拆分剂的结构式 光学活性的扁桃酸不仅可使多数外消旋体胺类和氨基酸类 经非对映体异构盐形成法进行光学拆分，而且它本身又可用于 一些药品中间体，如 R-扁桃酸用于头孢菌类系列抗生素-羟苄四 唑头孢菌素的侧链修饰剂[2]。目前国际市场上光学活性的扁桃 酸需求约以年均 10%以上的速度增长，成为热点的精细化工中 间体[3]，光学活性扁桃酸主要是用形成非对映异构体盐拆分法 来制备。 1 手性扁桃酸的拆分方法 1.1 以辛可宁、(+)-α-甲基苄胺、麻黄素作为拆分剂 早在十九世纪末，Mckenzie 等就使用辛可宁作为拆分剂来 拆分扁桃酸，他们使用等当量的辛可宁在水溶液介质中进行拆 分。为了加快结晶速度，过程必须接入晶种，但为了提高产品 的光学纯度，有必要进行重结晶，这样大约得到 80%的非对映 异构体[4]。 David 等认为在理想的情况下，拆分溶剂不会对拆分有很 大的影响，但当非对映体结合溶剂考虑时，就会对拆分过程有 [收稿日期] 2006-07-17 [作者简介] 臧健（1977-）男，江苏宜兴人，硕士研究生，主要从事应用化学及精细化学品合成方面的研究。 2006 年 第 10 期 广 东 化 工 第 33 卷 总第 162 期 www.gdchem.com · 53 · 影响，一般会选择使非对映异构体易结晶出来的溶剂。他们考 察了不同的溶剂，发现用辛可宁作拆分剂时，饱和的醋酸乙酯 水溶液为最佳拆分溶剂。他们用等摩尔的消旋扁桃酸和辛可宁 在醋酸乙酯的饱和水溶液中加热回流反应后，冷至室温，生成 白色结晶物，抽滤出来后干燥，有 73%的收率和 61%的光学纯 度。用 2～5 mL HCl 处理后用二乙醚 30 mL 萃取，蒸去溶剂， 得到旋光性的扁桃酸[5]。 Ingersoll 等用(+)-α-甲基苄胺作拆分剂与 DL-扁桃酸在水溶 液中加热反应后，冷却得到的结晶体用四份水三次重结晶后， 得到满意的光学纯度，有 86%的收率。结晶体用盐酸处理后用 乙醚萃取抽提，脱去溶剂乙醚后的固体用水重结晶，经过活性 炭的脱色后，得到的晶体的熔点和旋光度和文献的报道的比较 接近[6]。 Roger 用麻黄素作拆分剂在乙醇溶剂中反应，总共会得到 85%的非对映（立体）异构体[7]。 受限于以上拆分剂的价格，又由于辛可宁、α-甲基苄胺、 麻黄素的分子量较大，等当量反应时所需量较多，所以不能大 量使用。而且麻黄素受药品管制也是不利方面。 1.2 以 L-苯丙氨酸甲酯、手性苯丙氨酸、苯甘氨酸丁 酯作为拆分剂 Wong Chi-Huey 报道了用 L-苯丙氨酸甲酯作为拆分剂，从 结晶物中得到了 R-(-)-扁桃酸，从母液中回收了 S-(+)-扁桃酸， 收率和光学纯度都比较高[8]。 Ryoichi 等用外消旋的扁桃酸和光学活性的苯丙氨酸溶于 水或别的溶剂，如低碳醇、低脂肪酸等溶剂中。为了加强起始 物在溶液中的溶解度，必须在溶剂中加入一些酸，如乙酸、硫 酸等。把混合物升温至 70℃～72℃后，得到溶液，缓慢冷却至 35℃，得到 1∶1 的 L-(+)-扁桃酸。L-(-)-苯丙氨酸混合物晶体， 用 NaOH 处理后得到光学纯度为 98.4%的 L-(+)-扁桃酸，从滤 液中得到了 D-(-)-扁桃酸[9]。由于在拆分溶剂中加入了酸液，增 大了后续萃取的处理难度，使整个过程的收率不高。 美国专利 US4322548 使用了相对便宜的拆分剂：左旋或右 旋的苯甘氨酸的烷烃酯（如 D-(-)-或 L-(+)-苯甘氨酸酯或它的盐 酸盐作为拆分剂与 DL-扁桃酸反应），最后得到高收率和高旋光 纯度的扁桃酸，并且这些拆分剂被证明是低毒的，它克服了以 前拆分方法技术上的缺点[10]。具体操作如下：苯甘氨酸丁酯（或 它的盐酸盐）与 DL-扁桃酸反应后抽滤结晶物，根据 HCl 的使 用量，用碱来中和，一般使用水作为合理、经济的拆分溶剂， 反应温度为 0℃～35℃之间。用不溶于水的溶剂如甲基叔丁基 醚、乙醚、甲苯、CH2Cl2 把拆分后的扁桃酸抽提出来。 1.3 以 D-(-)-2-氨基-1-丁醇作为拆分剂 德国专利 DE 2733425 报导了化学拆分扁桃酸的方法，用 D-(-)-2-氨基-1-丁醇溶于水或低碳脂肪醇或丙酮中，与扁桃酸反 应，生成非对映立体异构体盐而分离。从结晶体中得到了 R-(-)- 扁桃酸，而从母液中得到了 S-(+)-扁桃酸[11]。 美国专利 US 4259521 详细描述了用光学活性的 2-氨基-1- 丁醇为拆分剂拆分消旋扁桃酸的过程，并且作了相应的改进[12]。 拆分过程包括：(a)旋光的 2-氨基-1-丁醇在水中（或低碳醇、或 它们的混合物）与消旋的扁桃酸在 20℃～60℃间反应，形成旋 光的扁桃酸酯盐，有如下的分子式： O OH O H2N OH CH2CH3 _ + (b)却反应溶液，结晶分离出旋光的扁桃酸酯盐；(c)分离出 的扁桃酸酯盐溶于水中，在 50℃至 90℃间蒸馏出任何残留的醇 类；(d)用无机酸酸化无醇的混合水溶液，调 pH 为 0.5～1.2，以 产生旋光的扁桃酸；(e)冷却反应物-5℃～5℃，得到旋光的扁桃 酸。最后 D-(-)或 L-(+)扁桃酸的全部收率为理论收率的 75～ 85%，可用水重结晶以纯化产品。但是旋光性 2-氨基-1-丁醇价 格昂贵，因此也不适合商业应用。 1.4 以色谱柱拆分 七十年代有文献报导了 DL-扁桃酸附载在旋光聚合物载体 上，用色谱柱分离或离子交换来拆分[13]。选择的载体经过旋光 性的胺的处理，但是发现这些反应并不完全，并且只有相对比 较低的收率，因此还不能用于商业生产。 1.5 生物发酵拆分 日本专利 JP57198097 报导了以苯甲酰甲酸为底物，用乳酸 杆菌或 Pediococcus 在 30℃下发酵 24 h，用乙酸乙酯萃取后， 以正己烷和丙酮（V/V，3/1）的混合溶剂在硅胶柱上提纯，最 后得到无色的结晶物 S-(+)-扁桃酸[14]。由于消耗了一半的原料， 因此收率比较低。 2 结论 通过对不同手性扁桃酸拆分方法的比较、，可知用光 学活性的苯甘氨酸丁酯作为拆分剂来拆分扁桃酸是一条可行 的、经济的路线。通过小心控制拆分条件，可提高整个产物的 收率。 参考文献 [1]刘良．扁桃腈和扁桃酸的技术进展[J]．精细化工化纤信息通讯，2002，(1)： 6-6． [2]江沈生．旋光性扁桃酸[J]．沈阳医药，1992，7(1)：31-33． 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