·基础医学与临床·
胆汁酸代谢
聂青和 张亚飞
胆汁酸是胆汁中存在的一类胆烷酸的总称 ,以钠盐或钾盐
的形式存在 ,是胆汁的主要有机成分。胆汁酸在肝细胞内由胆
固醇转化而来 ,为脂类物质 (包括脂溶性维生素) 的消化、吸收
所必需。
一、胆汁酸的化学结构
正常人胆汁中的胆汁酸按结构可分为两大类 [1 ] :一类为游
离型胆汁酸 (free bile acid) ,包括胆酸 (cholic acid ,CA) 、去氧胆
酸 (deoxycholic acid ,DCA) 、鹅去氧胆酸 (chenodeoxycholic acid ,
CDCA)和少量的石胆酸 (lithocholicacid ,LCA) ;另一类是上述游
离胆汁酸与甘氨酸或牛磺酸结合的产物 ,称结合型胆汁酸
(conjugated bile acid) ,主要包括甘氨胆酸 (glycocholic acid) 、甘
氨鹅去氧胆酸 ( glycochenodeoxycholic acid) 、牛磺胆酸 ( tauro2
cholic acid) 及牛磺鹅去氧胆酸 ( taurochenodeoxycholic acid) 等。
从来源上分类可分为初级胆汁酸 (primary bile acids) 和次级胆
汁酸 (secondary bileacids) 。肝细胞内 ,以胆固醇为原料直接合
成的胆汁酸称为初级胆汁酸 ,包括胆酸和鹅去氧胆酸。初级胆
汁酸在肠道中受细菌作用 ,进行 72位脱羟基生成的胆汁酸 ,称
为次级胆汁酸 ,包括去氧胆酸和石胆酸。
二、胆汁酸的来源与合成 :经典途径和替代途径及其意义
胆汁酸主要在肝细胞内由胆固醇转化而来 ,正常人每天约
合成 0. 2~0. 6g 的胆汁酸。肝细胞合成胆汁酸的反应步骤较
复杂 ,催化各步反应的酶类主要分布于微粒体和胞液 ,受负反
馈调控。初级胆汁酸 ,包括胆酸和去氧胆酸以及其与甘氨酸和
牛磺酸结合形成的结合胆汁酸 ,由胆固醇转化而来 [2 ] 。有两种
不同的合成途径 :肝细胞内 ,在胆固醇 7α2羟化酶 (cholesterol 7α2
hydroxylase)的催化下 ,胆固醇转化为 7α2羟胆固醇 ,而后经过固
醇核的还原、羟化、侧链的断裂和加辅酶 A 等多步反应 ,最后生
成具有 24 碳的初级胆汁酸及其与甘氨酸和牛磺酸结合形成的
结合胆汁酸 ,此为经典途径。胆汁酸合成替代途径的第一步反
应由 27α2羟化酶 (cholesterol 27α2hydroxylase) 催化 ,侧链的修饰
先于固醇核的还原和羟化。替代途径合成的胆汁酸多为鹅去
氧胆酸。与 7α2羟化酶仅存在于肝细胞不同 ,27α2羟化酶广泛分
布于机体各组织。有研究
明 ,胆固醇转入线粒体内膜的过程
是替代途径的限速步骤 ,而非 27α2羟化酶的羟化作用。7α2羟化
酶和 27α2羟化酶都属于细胞色素 P450 酶类 ,但其底物特异性、
细胞内定位均不同。7α2羟化酶定位于内质网 ,而 27α2羟化酶定
位于线粒体。两者之间的相互作用对于保持胆汁池稳定及细
胞胆固醇水平有一定作用 ,但机制尚未阐明。
β2羟2β2甲基戊二酸单酰辅酶 A 还原酶 (简称 HM G2CoA 还
原酶)是胆固醇合成的关键酶 ,与胆固醇 7α2羟化酶一样 ,也受
胆汁酸和胆固醇的调节 ,被重吸收的胆汁酸同时抑制这两种酶
的活性 ;高胆固醇饮食在抑制 HM G2CoA 还原酶时 ,增加胆固
醇 7α2羟化酶基因的表达 ,从而提高此酶的活性。糖皮质激素、
生长激素可以提高胆固醇 7α2羟化酶的活性。甲状腺素可使该
酶的 mRNA 合成迅速增加 ,并认为这是甲状腺素降低胆固醇
的重要原因。肝细胞合成的初级胆汁酸随胆汁进入肠道 ,在回
肠和结肠上段细菌的作用下 ,结合胆汁酸水解释放出游离胆汁
酸 ,进而发生 72位脱羟基 ,形成次级胆汁酸 (脱氧胆酸和少量石
胆酸) 。石胆酸具有肝毒性 ,可以导致动物肝实质细胞的损害 ,
在人体内 ,只有很少部分被重吸收并在肝细胞中通过硫酸盐化
被解毒 ,随胆汁分泌 ,多数石胆酸直接随粪便排出。在合成次
级胆汁酸的过程 ,可产生少量熊去氧胆酸 (UDCA) ,为 3α,7β2二
羟基25β2胆甾烷2242酸。熊去氧胆酸与鹅去氧胆酸结构相似 ,不
同处在与其 7 位羟基为β表异构体。熊去氧胆酸和鹅去氧胆
酸均具有溶解胆结石的作用。经过口服熊 (鹅) 去氧胆酸后 ,通
过抑制胆固醇在肠道内的重吸收和降低胆固醇向胆汁中的分
泌 ,从而降低胆汁中胆固醇的饱和度。依据现有的知识 ,熊
(鹅)去氧胆酸治疗肝和胆汁淤积疾病主要是基于通过亲水性
的、有细胞保护作用和无细胞毒性的熊 (鹅) 去氧胆酸来相对地
替代亲脂性、去污剂样的毒性胆汁酸 ,以及促进肝细胞的分泌
作用和免疫调节来完成的 [3 ] 。
三、胆汁酸分泌机制
胆汁酸的分泌是一个复杂的过程。肝细胞基侧膜通过依
赖牛磺胆酸共转运体 (N TCP) 将结合胆汁酸盐重吸收肝细胞 ,
这部分胆汁酸与肝细胞内新合成的初级胆汁酸在肝细胞毛细
胆管膜一系列转运蛋白 (主要是 ABC2A TP 结合的蛋白质超家
族蛋白以及一种 A TP 酶 FIC1) 的作用下 ,克服浓度梯度差 ,以
胆盐形式进入毛细胆管。具体机制见本刊 2004 年第 2 期姚光
弼教授撰写的《肝脏对胆汁的形成和分泌的作用》[4 ] 。
四、胆汁酸的肠肝循环
肠道中的各种胆汁酸平均有 95 %被肠壁重吸收。由肠道
重吸收的胆汁酸 (包括初级和次级胆汁酸 ;结合型和游离型胆
汁酸)均由门静脉进入肝脏 ,在肝脏中游离型胆汁酸再转变为
结合型胆汁酸 ,再随胆汁排入肠腔。此过程称为“胆汁酸的肠
肝循环”。正常人每天产生胆汁酸约 0. 2~0. 6g ,肝胆的胆汁酸
池共约 3~5g ,这些胆汁酸即使全部倾入小肠也难满足饱餐后
小肠内脂类乳化的需要。因此 ,肠肝循环可以补充肝合成胆汁
酸能力不足和人体对胆汁酸的生理需要。人体每天约进行 4~
12 次肠肝循环 ,每餐后约 2~3 次 ,从肠道吸收的胆汁酸总量可
达 12~24g/ d (30~60mmol/ d) 。正常人肝脏每小时约可重吸
收 1. 8g(450μmol)的胆汁酸 (见图 1) 。
·742·肝脏 2004 年 12 月第 9 卷第 4 期
图 1 胆汁酸的肠肝循环
胆汁酸在肠中通过两种机制被机体重新吸收 : (1) 主动运
输 :主要发生在回肠远端。在回肠远端 ,所有类型的胆汁酸都
通过这一机制进行运输 ,但速率不同 ,主要取决于羟基的数目 ,
以及胆汁酸分子是结合态还是游离态。羟基数目多 ,且为游离
态的胆汁酸易被吸收 ,如胆酸 ; (2) 被动运输 :主要发生在小肠
和结肠。这种被动的、选择性的重吸收速率取决于胆汁酸的离
子化程度及极性。未结合的胆汁酸和二羟基胆汁酸的甘氨酸
结合物 (以非离子化的形式存在) ,也通过简单扩散的方式被重
吸收。这种通过小肠膜的非离子化扩散可在小肠的任何部位
及结肠发生。胆汁酸在肠道的重吸收主要依靠主动重吸收方
式[5 ] 。石胆酸及其复合物可溶性差 ,因而大部分不被吸收而排
出。胆汁酸重吸收入血液后 ,和白蛋白或 HDL 结合 ,由门静脉
进入肝脏。在肝细胞基底膜上有 Na + 依赖性的牛磺酸/ 钠共同
转运蛋白 ,这是主要的胆盐摄取系统。参与肝细胞基底侧膜钠
离子依赖性胆盐摄取的另一个蛋白是微粒体环氧化物水解酶
(mEH) ,其作用仍在进一步研究中。非 Na + 依赖的胆盐转运与
Na + 依赖的胆盐摄取不同 ,并非单一的转运蛋白在起作用。目
前已经证实它由数个系统协同构成 ,因此命名为“多特异性胆
酸转运蛋白”,其中包括 BSP/ 胆红素结合蛋白 ,有机阴离子结
合蛋白 (OABP) 以及自血窦摄取胆红素的胆红素转运酶 (bili2
translocase ,B TL) 。
胆汁酸被肝细胞重吸收后 ,与胞质液蛋白结合降低胆盐的
潜在毒性。研究表明 ,蛋白结合胆盐向毛细胆管膜的运输主要
是通过快速扩散完成的 ,胆盐与蛋白结合后由脂性囊泡沿微管
运送至毛细胆管膜面而排出。最近也有研究表明尚有另一途
径 ,系直接从高尔基体运送至毛细胆管膜 ,有关的转运蛋白可
能有多耐药糖蛋白 MDR1 ,MRP2 等。
在维持胆汁酸肠肝循环的过程中 ,小肠起着重要的作用。
回肠切除术后 ,如果胆汁酸的重吸收严重减少 ,胆汁酸丢失过
多 ,可导致脂类和脂溶性维生素的吸收和代谢障碍。
五、胆汁酸的功能
胆汁酸分子内既含有亲水性的羟基及羧基或磺酸基 ,又含
有疏水性烃核和甲基。亲水基团均为 d 型 ,而甲基为 p 型 ,两
类不同性质的基团恰位于环戊烷多氢菲核的两侧 ,使胆汁酸构
型上具有亲水和疏水的两个侧面。胆汁酸具有较强的界面活
性 ,能降低油水两相间的表面张力 ,促进脂类乳化 ,同时扩大脂
肪和脂肪酶的接触面 ,加速脂类的消化。胆汁酸还具有防止胆
石生成的作用 ,胆固醇难溶于水 ,需掺入卵磷脂2胆汁酸盐微团
中 ,使胆固醇通过胆道运送到小肠而不致析出。如胆汁酸及卵
磷脂与胆固醇比值降低 ,则可使胆固醇过饱合而以结晶形式析
出形成胆石。不同胆汁酸对结石形成的作用不同 ,鹅去氧胆酸
及熊去氧胆酸可使胆固醇结石溶解 ,而胆酸及脱氧胆酸则无此
作用。
六、肝脏疾病时胆汁酸代谢异常
肝细胞受损时可引起胆汁酸合成及排泄障碍。肝细胞内
胆固醇 7α2羟化酶及 12α2羟化酶活力降低 ,胆酸的合成明显减
少 ,血中三羟胆酸/ 二羟胆酸的比值下降。肝细胞摄取胆汁酸
的功能障碍 ,使胆汁酸从血中的清除速率减慢 ,导致血中胆汁
酸的浓度升高 ,尿中胆汁酸的排出量可达正常人的 10 倍以上。
体内胆汁酸盐不足 ,影响脂类和脂溶性维生素的吸收和代谢 ,
可发生乳糜泻及暗适应障碍等。
七、胆汁酸合成和排泄的先天性疾病
一些先天性疾病可以导致胆汁酸合成和排泄的障碍 [6 ] 。
在肝细胞水平 ,由于胆汁酸合成过程中某些酶类的表达异常
(如 32β2OH 固醇脱氢酶 ,氧化固醇 7α2羟化酶以及催化侧链断
裂的一些酶类) ,可以导致先天性胆酸合成障碍 ,这种肝细胞胆
汁酸合成障碍的先天性疾病较少见 ;在肝细胞2毛细胆管水平 ,
由于基因突变或缺失致使肝细胞膜上一些转运蛋白的表达和
功能异常 ,导致淤胆。其中最早报道的为进行性家族性肝内胆
汁滞留症 (progressive intrahepatic cholestasis , PFIC) ,又称 Byler
病 ,系常染色体隐性遗传 ,因先天性遗传性生化代谢异常 ,致胆
酸代谢 ,转运和排泄障碍引起胆汁淤积。本病罕见 ,于新生儿
期出现反复性黄疸 ,且渐加深 ,皮肤搔痒 ,鼻衄 ,肝脾肿大 ,脂肪
痢 ,粪便恶臭而色淡 ;也可于出生后数月才发生黄疸 ,患者烦躁
不安 ,吸收和发育不良 ,佝偻病 ,多数患者在青春期之前因肝衰
竭而死亡。肝细胞与胆汁酸合成和排泄有关的转运蛋白的基
因变异导致了 PFIC (因基因突变位点不同可将其分为 3 种基
因型) 。表 1 列举了先天性的肝内胆汁淤积性疾病。
某些先天性的胆道系统疾病亦可导致胆汁淤积。原发性
胆汁性肝硬化、气胆管消失综合征等细胆管和小胆管发育不良
可导致肝内胆管阻性淤胆 ;原发性硬化性胆管炎、先天性胆道
闭锁等胆管水平的先天性胆道系统疾病可致肝外胆管阻塞性
淤胆。先天的胆汁酸性腹泻是一种由回肠机能紊乱导致的慢
性腹泻疾病。回肠上皮细胞的 Na + 依赖性的胆汁酸转运蛋白
的变异导致了胆汁酸重吸收功能的障碍。胆汁酸不能被主动
·842· Chinese Hepatology ,Dec 2004 ,Vol 9 ,No. 4
表 1 遗传性肝内胆汁淤积性疾病
疾病 基因位点 基因突变 胆汁内胆汁酸 血清γGT
PFIC1(Byler) 18q21222 FIC1/ P型
ATP 酶
初级胆汁酸低下 正常
BRIC 同上 同上 正常 正常
PFIC2 2q24 BSEP 初级胆汁酸低下
PFIC3 7q21 MDR3 胆汁内磷脂低下
Dubin2Johnson
综合征
10q23224 MRP2(cMOAT) 正常
BRIC :Benign recurrent intrahepatic cholestasis 良性复发性肝内胆汁
滞留症
重吸收 ,大量胆汁酸滞留在肠道中 ,导致脂肪酸吸收障碍 ,出现
乳糜泻。病理学检查显示几乎全部的绒毛膜细胞萎缩 ,同时伴
有腺上皮增生。在淤胆时 ,小肠和肾脏上皮转运体亦作相应调
整 ,减少对胆汁酸的吸收 ,增加其排泄 ;同时 ,肝细胞通过核受
体调节 ,使胆盐转运体改变 ,同时产生细胞因子 ,减少肝内胆盐
的积贮 ,减轻肝损伤。
八、血清胆汁酸测定的临床意义
实验室多用酶学
法 (以 3α2羟类胆固醇脱氢酶为工具
酶)测定血清总胆汁酸。气相色谱 ( GLU) 、放射免疫 ( RIA) 、高
效液相层析法 ( HPLC) 尚可对胆酸、去氧胆酸及鹅去氧胆酸分
别进行测定 ,还可进行胆汁酸负荷试验及尿中硫酸结合型胆汁
酸的测定[7 ] 。血清胆汁酸浓度很低 (总胆汁酸 2μg/ ml) 。血清
胆汁酸含量受肠道吸收的胆汁酸量与肝门静脉中胆汁酸被肝
脏摄取的量决定。由于肝损伤存在 ,经肝门静脉回肝的胆汁酸
不能被充分重吸收 ,导致血清胆汁酸升高。肝硬化患者 ,由于
侧枝循环的形成 ,一部分门静脉血不经过肝脏进入体循环 ,也
可导致血清总胆汁酸的增高。
测定血清胆汁酸可为肝胆系统疾病提供重要信息 [8 ] 。肝
胆疾病时周围血循环中的胆汁酸水平明显增高。急性肝炎早
期和肝外阻塞性黄疸时 ,有些病例可增至正常值 100 倍以上。
在胆道阻塞时 ,患者血清中胆酸及鹅去氧胆酸浓度增加 ,但胆
酸所占比例较高 (胆酸/ 鹅去氧胆酸 > 1) 。肝实质细胞损伤时 ,
胆酸/ 鹅去氧胆酸 < 1 ,因而胆酸/ 鹅去氧胆酸比值可作为肝胆
阻塞性疾病与肝实质细胞性疾病的鉴别指标。在慢性肝炎 ,胆
酸/ 鹅去氧胆酸比值可以监测其治疗效果 ,胆酸/ 鹅去氧胆酸 < 1
表示预后不良 ,胆酸/ 鹅去氧胆酸 > 1 表示好转或肝功能改善。
肝胆疾病时血清胆汁酸浓度升高与其它肝功能试验及肝
组织学变化极为吻合 ,在肝细胞仅有轻微坏死时 ,血清胆汁酸
的升高常比其它检查更灵敏。有报道 ,急性肝炎、慢性活动性
肝炎、肝硬化、原发性肝癌、急性肝内胆汁淤积、原发性胆汁性
肝硬化和肝外阻塞性黄疸的血清胆汁酸均会增高。但酒精性
肝硬化的病变程度与血清胆汁酸水平相关性较低。
血清总胆汁酸浓度测定可以监测慢性活动性肝炎的预后
和治疗效果。肝硬化患者在胆红素、转氨酶及碱性磷酸酶等指
标转为正常的情况下 ,血清中胆汁酸水平仍很高。原发性肝癌
血清总胆汁酸水平升高不明显 ,但转移性肝癌血清胆汁酸水平
则明显增加。
一些妊娠妇女在妊娠中晚期可出现皮肤搔痒、黄疸等症
状 ,并以血清胆汁酸升高为特异性指标 ,被称为妊娠肝内胆汁
淤积症 (intrahepatic cholestais of pregancy , ICP)的妊娠期特发性
疾病 ,其血清胆汁酸水平可升至 50μmol/ L ,血清胆汁酸水平是
预测 ICP 孕妇胎儿宫内情况及预后的一个重要指标。
近年来又发展了一些新的检测方法 ,如用熊去氧胆酸进行
胆汁酸负荷试验 ,检测肝脏对胆汁酸的处理能力 ,在肝硬化及
慢性活动性肝炎中检出率几乎为 100 %。此外 ,还有检测尿中
硫酸结合型胆汁酸的报道 ,尿中硫酸结合型胆汁酸是诊断急性
肝炎及肝外胆道阻塞、失代偿性肝硬化等的重要指标 [9 ] 。血清
胆汁酸与肝胆疾病的关系见表 2。
表 2 遗传性肝内胆汁淤积性疾病
血中胆汁酸轻度增加
(10~20μmol/ L)
血中胆汁酸中度增加
(20~40μmol/ L)
血中胆汁酸重度增加
(40μmol/ L 以上)
急性肝炎(恢复期) 急性肝炎(急性期) 急性肝炎(急性期)
慢性肝炎(非活动期 ,
活动期)
慢性肝炎(活动期)
肝硬化(代偿期) 肝硬化(代偿期) 肝硬化
原发性肝癌 转移性肝癌
Byler 氏病 ,ICP
体质性黄疸 ( Gilbert 病、
Dubin2Johnson 病) 胆汁淤积性黄疸 (肝内、肝外性) 、重型肝炎
参 考 文 献
1 聂青和 ,姚光弼. 肝脏的生理学和生物化学. 见 :姚光弼主编. 临床
肝脏病学. 上海 :上海科学技术出版社 ,2004. 28240.
2 Russell DW. The enzymes , regulation , and genetics of bile acid syn2
thesis. Ann Rev Biochem , 2003 , 72∶1372174.
3 Paumgartner G , Beuers U. Mechanisms of action and therapeutic effi2
cacy of ursodeoxycholic acid in cholestatic liver disease. Clin Liver Dis ,
2004 , 8∶67281.
4 姚光弼. 肝脏对胆汁形成和分泌的作用. 肝脏 ,2004 ,9∶1062109.
5 Lutjohann D , Hahn C , Prange W , et al. Influence of rifampin on
serum markers of cholesterol and bile acid synthesis in men. Int J Clin
Pharmacol Ther , 2004 ,42∶3072313.
6 Kullak2Ublick GA , Stieger B , Meier PJ . Enterohepatic bile salt trans2
porters innormal physiology and liver disease. Gastroenterology ,
2004 , 126∶3222342.
7 Vilca Melendez H , Rela M , Setchell KD , et al. Bile acids analysis : a
tool to assess graft function in human liver transplantation. Transpl
Int , 2004 , 17∶2862292.
8 Bore KE , Heubi J E , Balistreri WF , et al. Bile Acid synthetic defects
and liver disease : a comprehensive review. Pediatr Der Pathol , 2004 ,
7∶3152334.
9 Anwer MS. Cellular regulation of hepatic bile acid transport in health
and cholestasis. Hepatology , 2004 , 39∶5812190.
(收稿日期 :2004211205)
·942·肝脏 2004 年 12 月第 9 卷第 4 期