来氟米特（爱若华）治疗免疫性肾脏疾病的专家共识

来氟米特（爱若华）治疗免疫性肾脏疾病的专家共识 （第三轮修订稿） 中华医学会肾脏病学分会 《来氟米特（爱若华）治疗免疫性肾脏疾病的专家共识》专家组 前言 《来氟米特（爱若华）治疗免疫性肾脏疾病的专家共识》共进行了两轮讨论及修订。 第一稿于 2010 年 8 月 5 日在全军肾病委员会讨论修改。 第二稿于 2010 年 9 月 10 日在全国肾病常委会讨论修改。 在此基础上根据专家意见形成此《共识》。 《来氟米特（爱若华）治疗免疫性肾脏疾病的专家共识》旨在为来氟米特治疗多种特定 肾脏疾病提供相应的指导，但临床医生不应仅据此决定每一个特定患者的治疗。 临床医生可以选择自愿参考本专家共识，并根据患者的个体情况决定具体的治疗方案。 本专家共识将根据循证医学研究的进展、医学知识的更新、科学技术的进步以及实际应 用的观察而定期作出修订。 一、概述 来氟米特是一种合成的小分子异噁唑类化合物，具有免疫抑制及抗增殖作用。来氟米特 化学名为 α，α，α-三氟-5-甲基- 异噁唑-N-酰基-对甲苯胺，分子式为 C12H9F3N2O2，分子量 为 270.2 D。 基础及临床研究显示，来氟米特可治疗多种自身免疫性疾病，如类风湿关节炎、系统性 红斑狼疮、银屑病和银屑病关节炎等。近年临床研究发现，来氟米特也可用于治疗免疫介导 性肾脏疾病，如狼疮性肾炎、小血管炎肾损害、IgA 肾病、难治性肾病综合征以及肾移植排 异反应等。 二、作用机制 1.阻断嘧啶从头合成 来氟米特的活性代谢物能够选择性抑制二氢乳清酸脱氢酶 （DHODH）的活性，抑制嘧啶的从头合成，发挥抗增殖效应，这种抑制作用的强弱取决于 靶细胞对嘧啶从头合成途径的依赖程度，而且可被外源性嘧啶所逆转[1]。 2.抑制酪氨酸激酶的活性，阻断细胞信号传导过程 来氟米特的活性代谢物能够抑制 T、 B 淋巴细胞的 TCR 和 BCR 相关酪氨酸激酶的活性，以及多种细胞因子/ 生长因子受体， 如 IL-2、EGF、PDGF 等受体的酪氨酸激酶活性，阻断信号传导[2～5]。此外，来氟米特的活 性代谢物还能够通过抑制 JAK/STAT 途径的酪氨酸磷酸化，抑制活化淋巴细胞TNF 和 IL-17 的产生，这种抑制作用呈剂量相关性[6]。 3.抑制树突状细胞的功能 来氟米特的活性代谢物能够下调树突状细胞面 CD40 及 CD80 的表达，抑制外周血树突状细胞的成熟分化，从而抑制抗原递呈[7、8]。 4.抑制间质纤维化 来氟米特的活性代谢物可抑制人肾间质成纤维细胞的增殖及Ⅰ、Ⅳ 型胶原的合成；抑制受损的肾小管间质 TGF-β1的表达，减少基质的聚集，减轻肾间质纤维 化[9～11]。大鼠心脏移植模型研究证实，来氟米特能够抑制移植心脏的血管内皮及平滑肌增生 [12]。 5.其他 ①抑制 NF-κB，下调 NF-κB 所调控基因（如 IL-1、TNF等）的表达[13]；②抑 制细胞粘附分子 ICAM、VCAM 的表达，阻止炎性细胞的附壁以及向毛细血管外的游走[14]； ③抗病毒（干扰病毒包膜或核壳体的合成及组装），包括 BK 多瘤病毒、免疫缺陷病毒-1、 呼吸道合胞体病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒-1等[15～18]。 三、药代动力学 来氟米特是前体药物，口服吸收后在肠壁和肝脏内转化为活性代谢物 A77 1726， 主要 分布在肝、肾和皮肤组织内，体内血浆蛋白结合率为 99.3%。来氟米特的活性代谢物在体内 进一步代谢，43%经肾脏从尿中排泄，48%经胆汁从粪便排泄。 国内 I 期临床试验证实，来氟米特 20mg 单次给药的半衰期为 8.79±0.77天，其血药浓 度与药物剂量呈正相关性[19]。国外的病例报告研究提示，来氟米特的稳态血药浓度不受血 液透析和肾功能损害的影响[20、21]。 四、在免疫性肾脏疾病中的应用 1. 狼疮性肾炎 来氟米特治疗活动增殖型狼疮性肾炎 III 期临床研究证实，对于 24 小时尿蛋白>1g 的 活动增殖型狼疮性肾炎（Ⅲ型、Ⅳ型或Ⅴ型）患者，来氟米特（30mg/d）联合糖皮质激素 诱导治疗的总体疗效与静脉用环磷酰胺（0.5g/m2，每月一次）相当，治疗 6 个月时的总体 缓解率分别为 81.8% 和 81.1%；与治疗前相比，来氟米特能显著降低患者狼疮疾病活动指 数（SLEDAI 评分）和 24小时尿蛋白，提高血清白蛋白和补体 C3水平，稳定肾脏功能， 降 低血清 dsDNA 抗体水平；15例患者在来氟米特治疗 6个月后进行了重复肾脏活检， 结果 显示，经来氟米特治疗后，13例患者狼疮肾炎的活动性降低，急性活动指数下降；其中，7 例患者治疗前为 III、IV 型，经来氟米特治疗后全部转变为病理类型较轻的 II 型[22]。56例 患者长期随访资料显示（平均随访 47 个月），来氟米特（20mg/d）长期维持治疗可提高完 全缓解率，减少缓解期内疾病复发，稳定肾脏功能；随访期间 1例患者死亡，1例患者进入 终末期肾病[23]。国家食品和药品监督管理局（SFDA） 已于 2009年 3月批准苏州长征—欣 凯制药有限公司生产的来氟米特用于治疗狼疮性肾炎[22]。国外研究报道，对于其他免疫抑 制剂不能耐受或疗效不佳的难治性狼疮性肾炎，来氟米特具有一定的疗效[24]。 推荐来氟米特与糖皮质激素联合用于病理类型为 III 型、IV 型活动性狼疮性肾炎， 诱 导治疗剂量为 20mg/d～40mg/d，治疗时间为 6～9 个月；维持治疗剂量为 20mg/d，若长期 维持缓解，剂量可酌情减至 10mg/d，疗程至少 2 年。肾功能有损害的患者（SCr 超过正常 值上限 1.5 倍），剂量减半或视患者耐受情况决定是否减量。治疗期间，若患者肾外症状复 燃，可增加糖皮质激素用量，以控制肾外症状。 2. 原发性小血管炎肾损害 ANCA 相关性血管炎的治疗包括诱导缓解及维持缓解两个阶段。国外指南推荐，在诱 导缓解期，当环磷酰胺无效或不能耐受时，可以选用来氟米特治疗。国外多中心、随机对照 试验和临床观察性研究显示，在 ANCA 相关性血管炎的维持治疗中，来氟米特能有效预防 病情/ 肾脏复发，降低伯明翰血管炎活动评分（BVAS），其疗效显著优于甲氨蝶呤[25～27]。 来氟米特 20mg/d～30mg/d可以替代硫唑嘌呤或甲氨蝶呤，适用于前二者疗效不佳或不 能耐受的维持期 ANCA 相关性血管炎患者[28]。 3. IgA 肾病 国内前瞻性、随机对照试验及临床观察性研究显示，来氟米特与中等剂量糖皮质激素（泼 尼松：30mg/d～40mg/d） 联合应用能有效治疗进展性 IgA 肾病，显著降低患者的尿蛋白， 减少合并激素用量， 升高血清白蛋白， 持续稳定肾脏功能， 治疗 6 个月的总体疗效显著 优于雷公藤多甙， 与霉酚酸酯的疗效基本相当[29、30]。来氟米特单药治疗进展性 IgA 肾病在 降低尿蛋白方面的疗效与 ACEI 类药物相当[31]。对于难治性 IgA 肾病，来氟米特具有一定 的疗效[32、33]。 推荐来氟米特与糖皮质激素联合应用治疗进展性 IgA 肾病， 特别是 ACEI/ARB 治疗 无效或不能耐受的患者， 可在服用 ACEI/ARB 的基础上加用来氟米特进行治疗。来氟米特 起始剂量 20mg/d～30mg/d，待达到临床完全缓解后，可改为 10mg/d维持治疗，疗程至少 6 个月。 4. 难治性肾病综合征 国内多个随机对照试验及临床观察性研究显示，来氟米特与糖皮质激素联合应用能有效 治疗难治性肾病综合征（病理类型包括膜性肾病、FSGS、MsPGN 等），显著降低患者的尿 蛋白和血脂水平，减少血尿和合并激素用量，升高血清白蛋白，稳定或适度改善肾脏功能， 治疗 6个月的总体疗效与环磷酰胺和霉酚酸酯相当，但安全性优于环磷酰胺[34～36]。 推荐来氟米特与糖皮质激素联合应用治疗难治性肾病综合征， 起始剂量 20mg/d～ 30mg/d，疗程至少 6个月。 5. 紫癜性肾炎 国内随机对照及临床观察性研究显示，来氟米特单药或与中小剂量糖皮质激素联合应用 能有效治疗过敏性紫癜性肾炎，显著降低 24 小时尿蛋白定量和尿中红细胞计数，升高血清 白蛋白，稳定肾脏功能，治疗 6个月的总体疗效显著优于环磷酰胺，与霉酚酸酯的疗效相当 [37、38]。 推荐来氟米特单药或与中小剂量糖皮质激素联合应用治疗过敏性紫癜性肾炎， 起始剂 量 10mg/d～20mg/d， 待达到临床完全缓解后， 可改为 5mg/d～10mg/d维持治疗，疗程至 少 6个月。 6. 肾移植 国内外多个临床观察研究提示，来氟米特联合糖皮质激素和钙调磷酸酶抑制剂（环孢素 A 或 FK506）能控制肝、肾移植术后排异反应；服药期间，需监测血药浓度，一般要求控 制来氟米特活性代谢产物的血药浓度为 50μg/ml[39～42]。 国外研究报道，来氟米特具有抗 BK 多瘤病毒的作用。国外小样本临床观察报道，肾 移植术后 BK 多瘤病毒感染的患者经来氟米特(20mg/d～60mg/d，目标血药浓度维持在 50μg/ml～100μg/ml)治疗后，可使大多数患者血液或尿液中的病毒消失或滴度显著降低；治 疗期间，患者肾脏功能未见明显异常[15]。此外，来氟米特还可替代其他免疫抑制剂用于器 官移植术后 CMV感染的治疗[43、44]。 五、临床用药方法 根据病情选择适当剂量（详细见第 4章节）。 1.狼疮性肾炎：诱导治疗 20mg/d～40mg/d，一般选择 30mg/d，若病情无缓解，可视患 者的耐受情况，酌情增加剂量至 40mg/d； 维持治疗 20mg/d，若病情控制较好，可酌情减 量至 10mg/d 维持。 2.原发性小血管炎肾损害：起始剂量为 20mg/d，4 周后病情控制不佳，可增加剂量至 30mg/d，维持剂量为 10mg/d～20mg/d。 3. IgA 肾病：20mg/d，临床缓解后 10mg/d 维持治疗。 4.难治性肾病综合征：20mg/d，疗效不佳者可增加剂量至 30mg/d，维持剂量为 10mg/d。 5.紫癜性肾炎：20mg/d，临床完全缓解后，可改为 5mg/d～10mg/d维持治疗。 六、副作用、不良反应与处理原则 国内人群主要的不良事件包括腹泻、瘙痒、可逆性肝酶（ALT 和 AST）升高、脱发、 皮疹及白细胞下降等。 国内多中心临床试验显示，患者服用来氟米特期间的不良事件发生率、胃肠道不适反应 发生率、重度不良事件发生率和因不良事件导致的撤药率分别为 16.8%、5.2%、0.7%和 0.3%[45]。 国外来氟米特安全性专家共识认为，来氟米特诱发感染的最常见类型是呼吸道感染，包 括：急性咽喉炎、急性支气管炎、流行性感冒、支气管炎和非特异性肺部感染[46]。国外大 样本队列研究显示，患者在服用来氟米特期间，感染的发生率为 20 例/1000 病人年[47]。患 者在服用来氟米特期间若发生感染，临床应积极进行病因学诊断，特别注意卡式肺囊虫、巨 细胞病毒、真菌感染等，一旦明确诊断应及时进行抗感染治疗。 国外研究报道，药物性间质性肺损害是来氟米特罕见（＜0.1%）的严重不良事件之一[48]。 国外研究已证实，来氟米特诱发的肺间质性损害的高风险因素主要包括：老年、吸烟、疾病 严重程度高、应用负荷剂量、低体重、既往合并肺部疾病和合并使用可能引起肺损伤的药物 （如甲氨蝶呤）等[49～51]。国外推荐的处理原则为：立即停药，及时用消胆胺或活性炭清除 体内来氟米特活性成分，同时合并应用激素，必要时进行机械通气，甚至血浆置换[50、52、53]。 国内人群“来氟米特上市后安全性观察”（2003年 3月 15日～2009年 10月 31日）提示， 来氟米特的总体不良事件的发生率为 2.81%，主要包括肝酶升高（ALT、AST）、胃肠道反 应（腹泻、纳差、恶心/呕吐等）和皮肤反应（瘙痒、皮疹），均为一过性和可逆性[54]。 处理原则[22、55] 1.来氟米特对白细胞和肝酶的影响呈一过性，大部分患者在不改变用药剂量情况下，可 恢复正常，部分患者在改变剂量或中断一定时间后也可恢复正常。 2.ALT 升高的处理原则为：如果 ALT 升高在正常上限值的 2倍以内，继续观察；在正 常上限值的 2 倍～3 倍，减半量服用，继续观察；超过正常上限值的 3 倍或 ALT 持续升高 在正常上限值的 2倍～3倍，应中断治疗。停药恢复正常后可继续用药，同时加强护肝治疗 及随访。 3.如果服药期间出现白细胞下降，处理原则如下：若白细胞下降不低于 3.0×109/L 继续 服药观察；白细胞下降在（2.0～3.0）×109/L 之间，减半量观察，继续用药期间，多数患者 可以恢复正常，复查白细胞仍低于 3.0×109/L，中断治疗；白细胞下降持续低于 2.0×109/L， 中断治疗。 4.患者在服药期间，若出现干咳、发热和呼吸功能改变，在除外细菌/ 病毒/ 真菌感染、 疾病活动、肿瘤、结核等原因后，应警惕间质性肺炎的可能。若确系药物所致，应立即停用 来氟米特，并口服考来烯胺（消胆胺）或活性炭以清除体内残留药物，同时给予激素，必要 时机械通气，改善患者的呼吸功能。 5.如果来氟米特剂量过大或出现毒性时，可给予考来烯胺或活性炭加以消除：口服考来 烯胺(8g，3次/d)，24小时内可使来氟米特的活性代谢物血浆浓度降低约 40%，48小时内可 减低约 49%～65%；连续服用 11 天，可使患者体内来氟米特活性代谢物的血浆浓度降至 0.02μg/ml以下。也可通过胃管或口服给予活性炭（混悬液，每 6小时 50g），24小时内可使 来氟米特的活性代谢物血浆浓度降低 37%，48小时内可减低 48%[46]。 七、禁忌症 1.对来氟米特及其代谢物过敏者及患严重肝脏损害者。 2.孕妇及尚未采取可靠避孕措施的育龄妇女及哺乳期妇女禁用。 八、其他注意事项 1.根据国外来氟米特安全性专家共识和类风湿关节炎治疗指南推荐，来氟米特用药前 后，必须定期检查肝肾功能、血常规和乙肝及丙肝情况，监测周期建议为：用药 3个月内， 每 2 周～4周一次；用药 3～6个月期间，每 8 周～12周检测一次；用药超过 6个月， 则每 12周检测一次[46、56]。 2.据国外报道，该药在国外上市后罕见间质性肺炎的发生，有肺部疾患者，请慎用或遵 医嘱，同时应避免将来氟米特处方给既往有药物性肺损害的患者，服药期间应密切随访。 3.育龄期男性和女性在服用来氟米特前，应避免妊娠，并采取严格的避孕措施。 4.服药期间不应接种免疫活疫苗。 5.国外有关于 18 岁以下儿童使用来氟米特治疗类风湿关节炎的研究报道[57]，但尚缺乏 大规模人群使用的疗效和安全性研究。