肝移植术后并发肾功能不全的相关因素

影响肝移植术后肾功能恢复相关因素 【摘要】本文参考国内外文献对影响肝移植术后肾功能恢复的相关因素进行综合论述。 【关键词】肝移植;肾功能;影响因素 肾功能不全(renal dysfunction,RD)是肝移植术后主要的并发症之一,通常在移植后早期急性发生。大多数患者肾功能能够逐渐恢复至正常水平,少数将发展成严重肾功能衰竭,并且有很高的死亡率。了解肾脏损伤的病理生理,围手术期准确判断肝移植患者的肾功能情况,阐明肝移植术后早期并发RD相关的术前、术中、术后因素,积极预防和治疗可逆性肾功能不全,具有重要的临床意义。 一、肾脏损伤的病理生理 1.肾脏缺氧缺血 正常情况下肾脏是一个高血流灌注:高氧耗量的器官,对缺血、缺氧非常敏感。各种原因导致机体发生低灌注状态时,肾实质即可发生缺氧损害,表现为线粒体肿胀,细胞膜破裂,细胞溶解[1]。肾脏缺血缺氧、中毒可使肾小管上皮细胞骨架异常,基底膜成分改变,上皮细胞与基底膜粘附性破坏,上皮细胞脱落,在管腔内聚集成团,并和未脱落的上皮细胞粘附,阻塞肾小管:肾小管上皮细胞脱落后,基底膜裸露、断裂,滤过液漏至肾间质,使原尿减少,间质水肿、肾间质压升高,压迫肾小管及其周围的毛细血管,肾血流进一步减少,加重肾小管细胞缺血性损伤,形成恶性循环[2]。肾缺血、缺氧使细胞代谢障碍,肾小管上皮细胞合成ATP减少,ATP耗竭,Na—K—ATP酶和Ca—ATP酶活性下降,细胞内Na+, Ca++升高,细胞水肿,磷脂和蛋白质代谢紊乱,并产生花生四烯酸,氧自由基等介质,造成细胞损伤[3]。 2.炎症介质的肾损伤 各种创伤,休克,感染以及复杂手术等因素均可诱发机体生成和释放大量细胞因子、细胞粘附因子(ICAM)、补体激活中间产物、内皮素(ET)、血小板激活因子(PAF),释放并激活蛋白酶等,一氧化氮(NO)、肿瘤坏死因子(TNF)、白介素(IL)等,对肾脏有直接损伤作用[4];全身过度的炎症反应使毛细血管内皮细胞损害,血管通透性增加,组织间隙水肿,有效循环血容量减少,组织灌注不足,加重肾脏损害:磷脂酶A2、花生四烯酸、白三烯、血栓素A2、内皮素等可导致血管收缩,并且相对选择地收缩入球小动脉,同时引起白细胞聚集和微血管内血栓形成,使肾小管细胞变性坏死,GFR进一步下降[5]。 3.肾小管机械性阻塞 血管内溶血、挤压综合征等疾患时,血红蛋白、肌红蛋白由肾小球滤出后,在酸性尿液中形成管型阻塞肾小管,使近侧肾小管扩张,管内压升高,肾小球有效滤过压降低,GFR下降:同时可使肾小管上皮发生变性、坏死[6] 。 4.缺血再灌注损伤 肾缺血缺氧时细胞内线粒体损伤,能量代谢障碍,超氧化物岐化酶生成受阻,不能提供足够的电子,从而产生大量氧自由基,血流再通时,大量氧自由基进入血循环,使肾小管上皮细胞膜脂质过氧化,破坏细胞膜的完整性,引起细胞膜离子泵功能减弱,局部电生理紊乱,上皮细胞功能受损[7]。 5.球一管反馈作用 肾小管损伤后对钠、氯的重吸收功能降低,流经致密斑的远曲小管液内钠、氯浓度增高,球旁结构释放肾素增加,通过肾素一血管紧张素作用使入球小动脉收缩,肾血流减少,GFR下降,成为恶性循环[8]。 二、术前主要因素 1.术前肾功能 术前内生肌酐清除率(Ccr)、血清肌酐(sCr)、血尿素氮、尿量这些肾功能指标均与术后急性肾功能不全(acute renal dysfunction, ARD)发生密切相关。术前肾功能检查对了解有无术前原发性肾脏疾病,病变的严重程度,对手术的耐受及判断预后均有重要的意义。Gonwa TA等[9]的回顾性研究指出术后肾功能衰竭患者术前血肌酐水平明显升高,术前肾功能不全(RD)的患者更倾向于术后发生严重肾功能不全。RD可分为原发性、继发性两类。原发性RD病因包括原发性肾小球/肾小管病变、间质性肾炎及肾血管病变等,继发性RD病因包括高血压、糖尿病、感染等。肝病诱发的RD可分为两类:一类为肝肾综合征(Hepatorenal Syndrome,HRS),即在慢性肝病进行性肝功能衰竭和门静脉高压的基础上,内源性血管活性物质异常增加,动脉循环血流动力学改变诱发了一组表现为急性肾功能衰竭的临床综合征,分为两种类型:I型为快速进行的肾功能障碍,2周内血肌酐双倍于原来水平至超过265umol/L或24小时肌酐清除率降为原来50%至低于20ml/min;II型为肾功能障碍(血肌酐大于177umol/L)不符合I型者;另一类指与各种肝脏疾病相关的肾小球肾炎,主要表现为水肿、血尿、蛋白尿和(或)进行性肾功能受损等以肾小球病变为主的临床表现,其中以乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒相关的IgA肾病和肾小球硬化较为多见。研究表明60%-80%的肝功能衰竭患者可出现HRS,肝移植患者术前肾功能损害大部分属于HRS[10]。随着肝移植技术日趋成熟,肝移植成为有适应症的肝硬化并发HRS患者最佳的选择性治疗方法。HRS 为功能性肾功能衰竭,HRS患者的肾脏可在接受肾移植的患者体内重新发挥正常功能[11];HRS患者在接受肝移植后肾功能恢复正常[12]。但最近的大量研究表明肝移植术前合并HRS患者GFR低于29ml/min/1.73m2是发生移植后慢性肾功 能不全的危险因素[13]。 国外文献报道术前RD是术后ARD乃至需要肾脏替代治疗的独立危险因素。Cabezuelo JB[14]研究162例肝移植后发现,术前sCr>1.5mg/dL和<1.5mg/dL的受体术后ARD发生率分别为90.9%和6.6%(p<0.001),术前sCr>1.5mg/dL为肝移植术后的危险因素。美国Baylor大学医学中Sanchez EQ[15]对766例肝移植进行多因素,发现术前RD能预测术后ARD,并得出预测方程;术后发生ARD并需肾脏替代治疗的可能性=-2.4586+1.2726(sCr>1.9mg/dL)+0.9858(血尿素 氮>27mg/dL)+0.4574(MELD评分>21)+1.1625(重症监护室停留时间>3天),该值若>0.12则发生ARD可能性极大。 美国Pennsylvania大学医院Campbell MS[16]研究53例肝移植受体发现肝移植术前RD的持续时间与术后6个月、12个月的sCr水平显著相关(P<0.05)。用肝移植术前RD的持续时间来预测术后12个月sCr水平,ROC曲线下面积为0.71。用肝移植术前RD的持续时间是否>3.6周来预测术后12个月sCr水平是否≥1.5mg/dL,灵敏度为62.5%,特异度为69.2%,阳性预测值为71.4%,阴性预测值为60.0%。研究认为肝移植术前RD的持续时间是影响术后肾功能的关键因素,能预测术后sCr 水平,但其预测能力有限,可能需结合如术前sCr水平等其它相关因素,而术前是否存在肝肾综合症及其类型并不影响术后ARD发生率。 2.术前合并症 高血压肾损害是一个长期、持续、进行性发展过程,其主要病理改变是肾细小动脉硬化,且高血压病的严重程度以及持续时间与肾脏病变的严重程度呈正比。糖尿病通过高血糖状态影响了肾血流量,形成的糖化蛋白可改变肾脏内部结构,造成的神经细胞内渗透物质改变可引起细胞高渗肿胀、破坏、基底膜增厚,并可通过肾小球细胞产生某些细胞因子如TGF-P使基底膜增殖等。糖尿病是术后ARD的危险因素,巴西Alvares研究发现ARD组与未发生ARD组术前糖尿病发生率分别为35.3%和6.3%(P=0.03)[17]。可见,高血压、糖尿病受体术前已存在肾脏病变,再经历肝移植手术创伤和术后的药物、循环改变等多重打击后比其它受体更易发生ARD,且更容易发展至终末期肾病。 3. Child 评分和MELD 评分 Child-Pugh评分是临床最实用的反映肝脏功能的指标。文献报道Child-Pugh 评分C级为肝移植术后ARD的独立危险因素,发生ARD的危险性明显高于A或B 级。 终末期肝病模型(Model for End-stage Liver Disease,MELD )是评估终末期肝病患者肝功能储备情况的评分体系,它能有效预测终末期肝病患者的短期预后,并被用来指导供肝的分配,比Child-Pugh评分更恰当地评价终末期肝病的严重程度。以肝移植前最后一次检测血清胆红素、肌酐、凝血酶原时间国际化比值(INR)的结果为依据,计算患者的MELD评分,为:MEID=3.8×In[胆红素(mg/d1)]+11.2×In(INR)+9.6×l n[肌酐(mg/d1)]十6.4×(病因:胆汁性或酒精性0:其他1)。2001年,Kamath等[18]最初将该体系成功地用于评估肝硬化患者经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)后的短期生存率,之后还发现它可以较准确预测终末期肝病患者的预后。因此,MELD评分被认为可以判断终末期肝病患者病情的严重程度,并于2002年被UNOS正式作为肝移植的器官分配标准。资料显示术后肾功能衰竭的发生率在MELD评分不同的患者问均存在着显著性差异,提示MELD评分与术后肾功能衰竭发生率之间的关系更为密切,可能与该评分系统把肾功能作为肝病患者预后的一个独立影响因素有关。多项研究显示MELD评分可作为预测移植后肾功能不全的有效指标,MELD评分是肝移植术后ARD的重要影响因素[15,42]。 4.肝炎病毒感染 HCV病毒感染是肝移植术后RD的高危因素。HCV感染导致肾损的机理尚未明确。一般认为,HCV病毒可以通过HCV免疫复合物损伤肾小球滤过膜,还可直接攻击肾脏细胞,造成肾小球滤过膜和肾小管发生结构成功能损伤,并导致自 身免疫损伤及免疫缺陷。美国Pittsburgh中心[19]发现肝移植术后发生RD的受体术前疾病为丙肝肝硬化者占50%以上,而术前疾病为丙肝肝硬化者不到全部受体的7%。 S. Asfandiyar 等的研究中表明丙肝病毒感染是引起肝移植术后肾功能不全 甚至肾功能衰竭的独立危险因素,有HCV感染的肝移植患者肾功能不全发生率为10.2%,而未感染HCV组发生率仅为3.5%(p=0.004)[20]。 5.年龄、性别 文献报道高龄是肝移植术后ARD的危险因素[42]。老年人多系统器官功能发生退行性变,生理贮备能力降低,对手术和围手术期应激承受能力差,伴有不同程度的肾小球硬化和潜在的肾功能减退。德国Braun N[21]对319例肝移植多因素分析发现,年龄50>岁是肝移植术后ARD的独立危险因素,在年龄>50岁的受体中不仅术后早期ARD的发生率明显增高,而且肾功能继续恶化的危险性更高。Satheesh Nair等[22]在对20281例大样本资料进行研究后报道:与移植后肾功能不全组相比,正常组患者年龄较小,女性比例更高。性别和年龄对移植后早期肾功能的影响,可能由于样本量、随访时间、患者种族差异、免疫抑制治疗方法等原因在另一些研究中未得到证实[23]。文献普遍认为年龄和性别是引起移植后慢性肾功能损害的危险因素之一[7,13,24,25]。 三、术中主要因素 1.手术方式 在经典的原位肝移植手术中,完全阻断下腔静脉减低了肾灌注压、肾血流量及肾小球滤过率[26]。运用背驼式技术,下腔静脉压及肾灌注压均不发生改变[27],围手术期和术后早期肌酐清除率有下降趋势,但对血肌酐水平影响甚微[28]。J.B. Cabezuelo[29]等研究184例肝移植,发现背驮式肝移植组和经典原位肝移植组的术后l周ARD发生率分别为18%和39%(P<0.01),多因素分析发现经典原位肝移植术式是肝移植术后ARD的影响因素。静脉-静脉转流术改善了循环系统血流动力及肾灌注压,但能否减少术后ARD发生这一问尚待进一步研究。有报道认为术中静脉一静脉转流能降低术后ARD的发生率,但Cabezuelo JB认为术中静脉一静脉转流虽相对改善术中肾脏血流灌注及血液动力学状态,但并没有降低术后ARD的发生率[29],Contreras G等甚至认为会增加术后早期需行肾脏替代治疗的风险性[15,30]。 Luis Gajate等[31]比较了劈裂式肝移植和全肝移植两种手术方式:回顾16例接受劈裂式肝移植患者和31例接受全肝移植患者。肾功能不全的发病率分别为82%和58%;需要透析的患者数(43.7%)明显高于对照组(12.9%),亦高于其他文献报道的9%-33%。其中移植物过小导致的小体积综合征(Small for size syndrome)被认为是造成这种差别的主要原因[32]。 2. 血流动力学改变及术中失血 术中各种因素引起的血流动力学变化是术后ARD的高危因素。在肝移植手术的各期中都可能出现对肾功能的进一步损害,包括了术中由于钳夹中心静脉导致的血流动力学不稳定,以及术后几天的不稳定体液容量管理。循环血容量和肾血流在肝移植手术的各个阶段会发生频繁而巨大的波动,并从而影响围手术期的 肾功能[33]。经典的原位肝移植手术中钳夹肝上下腔静脉后,肾静脉压力的增高直接导致肾灌注压的降低,进而引起肾小球滤过率降低及尿量的减少。一些文献报道了肝移植术中的明显肾功能损害[33],M.B. Khosravi等[34]指出肾脏的低灌注耐受时间为70分钟,肾脏灌注压可在血流开放后恢复正常。 大量失血引起的低血压,低灌注是引起术后急性肾功能不全的主要原因,术中出血是术后ARF的重要危险因素[35],N. Akamatsu等[36]的回顾性研究中术后ARF组(术后肾血肌酐大于1.5mg/dL或术前肾功能异常患者血肌酐升高至1.25倍 以上)术中失血量为162±160,而对照组术中失血量为103±84,P<0.01。术中大量失血的发生增加了手术的风险[37.38],并与术后感染和死亡率的增加相关[39-41]。Cabezuelo JB[14]研究发现,术中输红细>20u和<20u的受体术后ARD发生率分别为18.3%和3.2%(P.(0.01)。术中大量输入红细胞是肝移植术后ARD的独立危险因素[14,19,42]。其它影响因素包括术中输入冰冻血浆量[14,42]、术中失血量[14]等。 3.麻醉药、升压药 术中麻醉药、升压药等可致肾功能损害的药物是大手术后ARD的危险因素。术中麻醉剂的扩血管作用,会加重出血所致的低血压,加上大部分升压药如肾上腺素等都有收缩肾血管作用,进而降低肾脏有效灌注压,影响肾功能。M. Kanbak 等[43]分析了9例术前肾功能正常的肝移植患者,分别检测麻醉诱导前,麻醉后,无肝期及再灌注后的血肌酐及尿素氮水平,均未发现有明显的肾功能损害,指出七氟醚对肝移植手术中基于肌酐及尿素氮水平的肾功能无影响。 Cabezuelo JB 等[14]研究发现术中使用升压药与未使用升压药的受体术后ARF发病率分别为17.8%和5.9%(p<0.05);术后发生ARD组与术后未发生ARD 组术中去甲肾上腺素(NE)的使用率分别为64.2%和37.3%(P<0.01),多巴酚丁胺的使用率分别为34.0%和17.5%(P<0.05),认为术中使用血管加压剂是影响肝移植术后ARD的危险因素。Zhang LP等[44]比较了在术中联合应用多巴胺和NE同单独应用多巴胺维持血压,NE组的尿量明显高于对照组(P < 0. 05)。NE 有助于OLT患者的肾功能保护,加用NE降低了肾血管阻力和血管临界关闭压,有助于增加肾血流量和维持灌注压。 4. 再灌注损伤综合症 再灌注损伤综合症是肝移植术后ARD的危险因素[42]。当肾脏处于再灌注期,氧自由基不仅直接损害细胞,并能增强源于内皮中氧化氮的降解过程,间接促进肾血管收缩。当缺血、缺氧或毒素损伤内皮细胞时,内皮素生成增多致血管持续收缩,加重肾脏缺血,缺氧,促使小管上皮脱落,导致小管梗阻,进而引起肾小管坏死,同时缺血再灌注损伤后的炎症反应,导致白细胞浸润、水肿和微血管血流下降,加重缺血再灌注损伤。Cabezuelo JB[14]研究发现术后发生ARD组与术后未发生ARD组再灌注损伤综合症的发生率分别为53.2%和32.7%(P<0.05)。 四、术后主要因素 1.免疫抑制剂 免疫抑制剂具有明显的肾毒性,引起诸如血管病变闭塞性动脉病、肾小球硬化、间质纤维化等实质性肾损害,其中部分甚至是不可逆的病变[45]。肝移植患者可因使用免疫抑制药物而失去约40%的肾功能[46]。Morard I等[47]对钙调素抑制 剂的研究表明患者移植5年后GFR降低了26%,25%的患者GFR<50mL/min,且与免疫抑制剂血药浓度相关。移植后1年CsA谷浓度≥150μg/L或者FK506浓度 ≥10μg/L,移植后5年CsA谷浓度≥100μg/L或者FK506浓度≥8μg/L是移植后慢性肾功能不全的独立危险因素。Caroline等[48]用MMF部分或全部代替钙调素抑制剂用于免疫抑治疗,对肾功能的改善起到了一定作用。诸如西罗莫司等新型免疫抑制剂对肾功能的影响还有待将来进一步的研究。美国Pittsburgh中心研究发现肝移植术后ARD中40%由FK506或CsA引起[49]。Gainza FJ[50]研究259例次肝移植后认为FKS06和CsA是肝移植术后ARD的主要危险因素。 大剂量激素用于移植后免疫抑制治疗,S. Turner等[51]的研究表明给予 10mg/kg甲强龙与对照组相比较,术后第3天肌酐水平有显著差异(p<0.001)。肝移植手术过程中氧自由基的产生引起组织损伤,进一步引发了包括炎症反应,细胞坏死甚至器官衰竭的一系列过程,同时自由基介导的低温损伤和冷诱导细胞凋亡加剧了这一过程,激素的使用对此有明显的改善,可有效预防缺血再灌注损伤引起的肾功能衰竭[52.53]。 2.感染及抗生素等肾毒性药物使用 严重感染及抗生素的应用是肝移植术后ARD的危险因素[54.55]。发生感染时,各种病原体及产生的毒素会损害肾实质及肾小管细胞。严重感染导致的败血症引起继发性急性肾功能衰竭,有学者提出可能的病理生理学改变是败血症导致的肾小管上皮细胞坏死,引起小管上皮细胞附着力降低,并从管腔中脱落,造成流出道梗阻,其他诸如入球小动脉痉挛、炎性细胞浸润、肾小球血栓形成等原因也可能是引起该病变的机制。当发生感染性休克时,肾血管会出现挛缩,进一步加重肾脏的损害,而肾功能的损害又会促进感染的发展。Gallardo ML[42]研究发现ARD 组与未发生ARD组的术后感染率分别为23.4%和12.6%(P=0.042),多元线性回归后发现术后感染与肝移植术后mm显著相关(P=O.012),优势比为2.8,因此认为术后感染是肝移植术后ARD的独立危险因素。 抗生素及抗真菌药是肝移植术后ARD的危险因素[50,56]。抗生素引起肾脏损害包括急性肾小管坏死、急性小管间质性肾炎、急性过敏性肾捐害、急性肾小管梗阻等,其机理包括药物引起的肾内血流动力学改变导致肾灌注的急剧下降,肾小管上皮细胞直接受损,横纹肌溶解导致肾小管一间质损伤,药物沉积或代谢的副产物导致小管内梗阻,免疫机制的激活,溶血性尿毒症综合征,肾小管上皮细胞转化为肌成纤维细胞等[56]。常见的可引起急性肾小管坏死的抗生素有氯基甙类、头孢菌素类、四环素和多酞类;可引起急性小管间质性肾炎的抗生素有青霉素类、利福霉素类和头孢菌素类;其它如非甾体类消炎镇痛药、血管紧张素转换酶抑制剂等药物可影响肾血管,金属制剂、干扰素、丙基硫氧嘧啶等可影响肾小球,顺铂等可影响近端肾小管,马兜铃酸类药物可影响肾间质,非那西汀类药物可致肾乳头坏死等。 3. 低血容量/血压 术后早期出血、补液量不足等因素导致的低血容量/低血压容易使肾脏发生缺血性损伤,Gallardo M L[42]研究发现ARD组与未发生ARD组的术后低血压发生率分别为20.9%和10.3%(P=0.036),优势比为2.8,认为术后低血压是肝移植术后ARD的危险因素。 4. 重症监护时间 重症监护时间是肝移植术后ARD的独立影响因素,—般认为重症监护时间越长表示患者病情越重,容易发生各种并发症[57]。Alvares-da-Silva MR[58]研究发现ARD组与未发生ARD组的平均重症监护时间分别为12.3天和5.4天 (P=O.001),平均气管插管时间分别为5.0天和1.5天(P=0.002),认为长重症监护时间和长气管插管时间是肝移植术后ARD的危险因素。当重症监护时N>3天,术后需行肾脏替代治疗的危险性也大大增加[59]。 五、总结 肝移植术后肾功能不全病因复杂,受术前、术中、术后早期等众多因素影响。全面而深入了解肝移植术后RD的危险因素、采取针对性的预防和治疗措施,有助于更好的预防移植后RD的发生,对提高患者的长期存活率具有重要的临床意义。 参考文献: 1.Badr KF.Novel mediators of sepsis-associated renal failure.J Am Soc Nephrol 1995:6:474. 2. 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