强化降压和强化降糖治疗对2 型糖尿病高危患者血管疾病预防

强化降压和强化降糖治疗对2 型糖尿病高危患者血管疾病预防毕业     1、 研究简述     ADVANCE研究是迄今为止规模最大的1项对2型糖尿病患者进行的研究，旨在评价强化降压和强化降糖在降低2型糖尿病患者大血管和微血管事件发生率方面的益处。     2、 研究目的　     本研究的主要目的是评价在高危的、伴有和不伴高血压的2型糖尿病患者中应用培哚普利（雅施达）/吲达帕胺（纳催离）复合制剂（百普乐）治疗降低血压,以及应用以缓释格列齐特（达美康缓释片）为基础药物的强化降糖治疗对主要的大血管和微血管疾病事件的效果。     3、 研究设计     1. 总体设计：本研究是1项大样本多中心析因随机对照试验。     2. 入选对象：本试验将随机和随访符合以下所列的患者。如果主管医师对于正在接受任何其它治疗的病人增加(或通常为替换)这两项干预研究所带来的利害平衡关系相当确定时,患者才能够入选。     3. 入选标准     (1) 入选时年龄≥55岁；     (2) 同意签署知情同意书；     (3) 心血管疾病的危险性明显增高,表现为(表1)       4. 排除标准：     有ACE抑制剂或噻嗪类利尿剂治疗的明确禁忌证;     有除培哚普利2～4(mg/d)以外的ACE抑制剂治疗或噻嗪类利尿剂治疗的明确禁忌证;     有明确的格列齐特治疗的禁忌证;     有明确的糖化症;     有明确的长期全剂量或睡前胰岛素治疗的适应证;     血红蛋白控制目标在6.5%或以下的适应证或禁忌证；     在注册前的1个月内参加过试验或目前正在参加其它试验;     入选标准不依赖于血压水平及口服降糖药的种类和数量或入选时糖化血红蛋白或空腹血糖水平。     4、 研究治疗     1. 随机前所有可能合格的患者将开始6周的导入期,他们将接受每日1片固定低剂量的培哚普利/吲达帕胺(2.0mg/0.625mg)复合片的开放治疗。符合随机条件的个人进入随机。     2. 随机     各协作单位利用互联网和传真提供随机资料给国际中心计算机随机分配系统,国际随机系统将合格入选者随机分组。以2×2析因设计法将入选个人随机分配至培哚普利/吲达帕胺复合剂组或相匹配的常规治疗组,以及随机至以缓释格列齐特为基础的强化降糖治疗组或以为基础的标准降糖治疗组。根据研究中心、大血管疾病或微血管疾病史以及培哚普利(2mg～4mg)的基础应用进行分层随机。     3. 随机后　     降低血压:指导患者在早晨服用培哚普利/吲达帕胺或安慰剂。     所有患者被随机分配后接受:培哚普利/吲达帕胺复合剂或安慰剂；最初3个月每日1片,3个月后将剂量增至每日2片。如果任何时候怀疑不能耐受较高剂量时,可减至每日1片。     ACE抑制剂治疗的背景:除了随机应用固定低剂量培哚普利/吲达帕胺复合剂或安慰剂,当认为患者特别适合ACE抑制剂治疗时,将给与每日2mg～4mg的基础培哚普利。     控制血糖:所有的患者也将随机分配接受包括将糖化血红蛋白降至6.5%或以下的以缓释格列齐特为基础的强化降糖治疗,缓释格列齐特采用缓释制剂,每日早上用量为30mg～120mg(1至4片),整个随访期要持续应用缓释格列齐特,为了将糖化血红蛋白降至6.5%或以下,可根据需要加用其它降糖药物(除外其它磺类),为取得此目标,应加强对此组病人的随访。     以指南为基础的标准降糖治疗:分配至此组的病人将继续进行他们通常的糖尿病治疗,有助于取得严格血糖控制的其他措施,与糖尿病医护人员密切接触或与特定的降糖诊所接触。病人教育资料:转诊到糖尿病自助组,饮食专家和糖尿病护士的常规检查,经常进行血糖水平的家庭监测。     4. 随机治疗的提前中断     如果明显出现任何治疗的明确适应证或禁忌证,此研究的任何项目之1(降低血压或控制血糖)都可以永久或暂时性的中断。对所有的随机患者的随访程序都应保持不变。如果患者不能够参加定期随访,则应尽1切可能以其他方式完成随访(如家访、电话随访、门诊随访等)。     5. 顺从性的测定　     随机后,在整个随访过程中,通过向患者提出问和记录服用的药片数量评估研究治疗的顺从性。如果在定期随访完成前中断了治疗,要记录患者最后服用药物的日期和提前中断的主要原因。通过监测血糖和糖化血红蛋白水平以及通过记录服用缓释格列齐特药片的数量进行顺从性的评估。     5、 研究结果      1. 主要结果　     每项随机比较都有2个主要的研究结果:(1)非致死性脑卒中、非致死性心肌梗死以及死于任何心血管疾病:(2)新的或明显恶化的肾脏病变或微血管眼部病变。     2.次要结果     1)每项随机比较的次要结果包括　     主要脑血管疾病事件包括死于脑血管疾病和非致死性卒中;     所有脑血管疾病事件;     主要冠心病事件包括死于冠心病、猝死(原因不明)和非致死性心肌梗死;     所有冠心病事件;所有导致死亡、需住院治疗或导致临床症状显著恶化的心力衰竭;     所有周围血管疾病事件所有心血管疾病事件;     死于任何心血管疾病;     死于任何原因;      任何原因的入院治疗24小时或以上。     2)其它数据的评估　     低血糖:实验室测量血糖水平<50mg/dL和/或自述出现典型的体征和症状,分为:(1)重度低血糖-低血糖发作伴有短暂的神经功能紊乱且没有其他明显的原因,病人  不能够自己处理需要他人帮助(例如,应用葡萄糖或胰高血糖素)。     (2)轻度低血糖-低血糖发作伴有短暂的神经功能紊乱或出现无其它明显原因的典型体征和症状,病人能够自己处理(例如,进食或服用葡萄糖)。     3. 生活质量调查记录　     应用标准工具如EuroQol和SF-36调查表记录有关生活质量的资料。     4. 研究结果和严重不良事件的报告　     在定期随访中积极查询研究结果和所有其它严重不良事件的发生的信息。严重不良事件应在其发生的任何时间给予报告。     研究结果的定义如上,其他严重不良反应事件的定义为:     导致死亡;     研究负责者认为不良反应威胁病人生命;     需要住院治疗或使住院期延长;     造成终身或明显残疾或生活能力下降;     引起先天性畸形或出生时缺陷;     研究负责者认为发生了重要的医学事件。     研究负责者应当完成严重不良事件表,确保将严重不良事件立即上报给国际资料管理中心。有关与主要研究结果相对应的每1个严重不良事件的证据材料必须提供给国际协调中心。有关这些事件的原始文件保留在病人的病历记录夹中,至少保存15年。     6、 研究随访时间表　     在随机前对所有参与研究的患者进行两次随诊。随机后,2个降糖治疗组的定期随访时间有所不同:分配到以缓释格列齐特为基础药物的强化降糖治疗组的病人每3个月至少随访1次;分配到以指南为基础的标准降糖治疗组的病人每6个月随访1次。对所有随机患者,随机后的平均随访期预期为4.5年。1般来讲,在定期随访日期的前后2周安排随访。在这些随访中,研究成员要:确认研究治疗的顺从性良好;测量和查看静脉或毛细血管血糖水平;测量和查看糖化血红蛋白水平;记录上次随访以后所采用的降糖治疗策略;询问近期血糖控制情况;考虑把病人转诊到饮食专家和其他糖尿病医护人员处;为将糖化血红蛋白控制到6.5%或以下,必要时调整降糖治疗的力度;完成相关的随访表。7、 质量保障　     本研究在符合国际ICH指南中有关临床试验和国家有关的规则前提下进行。     1、 研究中心的监查　在任何当地临床中心的研究开始以前,研究负责者将接受研究方法的训练,地区协调中心和/或国际协调中心将派代表亲临当地临床中心,以确保当地有适当的条件和人员进行本研究。     2、 监查目的在于保证研究工作按照研究计划和国际临床试验规范以及有关的地区管理机关的要求进行;检查研究记录和原始资料以确认患者的详细资料、数据质量以及随访完成情况。由监查员准备每次考察的报告,国际协调中心进行审查。在研究过程中以及研究结束后,所有协作中心的病历记录表格、原始资料以及其它研究文件都要随时接受监查和审查。     3、 资料管理和编码　国际资料管理中心与国际协调中心复合进行资料管理。主要是通过互联网收集和处理资料。     4、 结果评估的标准化　终点评判委员会将核查每1项上报的主要结果以确保所有终点事件的可靠性和标准化。     5、 糖化血红蛋白检测标准　参与该项研究的每个当地临床中心都要测定糖化血红蛋白。各中心尽可能遵循DCCT实验室的美国国家糖化血红蛋白标准方案中所建议的方法进行测定。     8、 统计学　     统计效力:该研究的设计至少为90%(α=5%)的把握度,在每项随机对比的每1个主要结果中要检出16%或以上的相对危险性的降低。预期事件发生率:该统计学效力处于对照状态下患者的单个主要结果每年事件发生率预计值为3%(或更高)。对照状态患者每种类型(大血管和微血管)总的事件至少为640例次。血压和糖化血红蛋白HbA1c的预期改变:统计学效力预计,培哚普利/吲达帕胺复合剂组患者同常规治疗组相比收缩压平均下降至少6mmHg;格列齐特强化治疗组患者同标准指南治疗者相比糖化血红蛋白平均下降至少1%。     统计分析:每项主要结果的研究治疗的主要疗效和相互作用通过Cox检验决定。应用适用于分支、笼统和连续性数据的标准统计学检验法对次要结果进行分析。效果和安全性的主要分析包括所有随机患者。以上分析将应用SAS、S2plus以及其他的标准统计学软件。     研究结果的中期监查:在随访过程中,每隔1段时间,资料和安全监查委员会就要对死亡资料以及主要的非致死性大血管事件和微血管事件进行核实。     9、 管理结构　     本研究是由悉尼大学国际健康研究所以及施维雅国际研究所共同发起的。研究管理委员会中不包括施维雅员工,该委员会负责监督试验实施的各个方面,负责处理和发表本研究的主要结果,并且独立于施维雅。本研究实施涉及到澳大利亚、亚洲、欧洲、北美洲的200个临床中心,由澳大利亚悉尼市的国际健康研究所(国际协作中心)进行国际协调工作,新西兰奥克兰临床试验研究中心(国际资料管理中心)进行中央资料管理。地区性协调工作由墨尔国际健康研究本、北京、伦敦、乌得勒支、蒙特利尔的5个地区性协调中心负责。     10、 研究进度及任务　     计划2001年4月-2002年12月完成病人注册工作;2001年-2006年6月进行治疗随访;2007年公布结果;全球计划随机病人10000例,其中中国区49个协作单位计划随机治疗3200例。ADVANCE中国区协作单位及主要研究人员名单地区协作中心研究负责人：刘力生；合作研究负责人：潘长玉；研究协调员：王文；合作研究协调员：邹效漫、马丽媛；资料管理员：邓卿、唐荣阔、葛沅；监查员：王文、余霞君、谢晋湘、王宪衍、葛洪、张善同、邹效漫,马丽媛；其他研究人员：陆菊明、张学中、刘明波、隋辉、徐守春、林跃元；　各协作单位及主要研究人员名单:中国航空工业中心医院　王成轾、郑志荣、钟梅红；解放军305医院　杨虎生、[1]