综 述doi: 10.3969 / j.issn.1009-0002.2009.03.031
分子靶向抗肿瘤药物研究进展
李娟 1,2,李延团 1,李晓明 2,曹诚 2
1. 中国海洋大学 医药学院,山东 青岛 266003; 2. 军事医学科学院 生物工程研究所,北京 100850
[摘要] 分子靶向抗肿瘤药物有独特的靶向抗肿瘤作用,在当前临床治疗中已发挥重要作用,并显示出良好的应用前景。
根据其分子的大小可将分子靶向抗肿瘤药物分为大分子单克隆抗体类和小分子化合物类, 我们简要综述了这 2 类分子靶
向抗肿瘤药物的研究进展。
[关键词] 分子靶向抗肿瘤药物;单克隆抗体;小分子化合物
[中图分类号] R979.1; R730 [文献标识码] A [文章编号] 1009-0002(2009)03-0411-06
Advances on Molecular Targeted Anti-Tumor Drugs
LI Juan1,2, LI Yan-Tuan1, LI Xiao-Ming2, CAO Cheng2
1. Ocean University of China, Qingdao 266003; 2. Beijing Institute of Biotechnology, Beijing 100850; China
[Abstract] Molecular targeted anti-tumor drugs possess distinct effect of targeted anti-tumor, which have played impor-
tant role on recent clinical therapy and displayed satisfactory propect. On the basis of molecular size, molecular targeted
anti-tumor drugs can be divided into macromolecular monoclonal antibody and micromolecular compound. The recent ad-
vances on the two kinds of molecular targeted anti-tumor drugs were reviewed.
[Key words] molecular targeted anti-tumor drugs; monoclonal antibody; micromolecular compound
恶性肿瘤对大众健康的威胁越来越严重。 2008 年 4 月 23 日
卫生部公布的第三次全国居民死因调查显示, 在我国城乡居民
死亡原因中,脑血管病和恶性肿瘤排在前两位。 目前国内外已研
发的抗肿瘤药众多,临床常用的亦有 80 多种。 但传统的化疗药
物都具有细胞毒性,在杀伤肿瘤细胞的同时,也会对骨髓、消化
道、肝、肾等某些正常组织和细胞带来损害 [1-2]。 随着分子生物学
技术的开展和从细胞受体与增殖调控的分子水平对肿瘤发病机
制认识的深入,分子靶向治疗已凭其特异性、针对性和有效性较
强, 患者耐受性较好, 而毒副反应相对于细胞毒药物较低等特
点,在肿瘤治疗中取得很大成功,逐步成为国内外肿瘤治疗领域
的热点,并成为将癌症变为“慢性病”的生力军。 以细胞受体、关
键基因和调控分子为靶点研制出的抗肿瘤化合物被称为抗肿瘤
分子靶向药物。 它的目标是肿瘤细胞里属于某一蛋白家族的某
部分分子,或者是一个核苷酸片段,或者是一种基因产物。
根据药物分子的大小, 可将分子靶向抗肿瘤药物分为大分
子单克隆抗体类和小分子化合物类。
1 抗肿瘤大分子单克隆抗体类
单抗靶向药物是利用单抗对肿瘤
面相关抗原或特定受体
特异性识别,从而把药物直接导向肿瘤细胞,提高药物的疗效,
降低药物对循环系统及其他部位的毒性。
根据其结构,抗肿瘤单克隆抗体类可以分为:①抗肿瘤单克
隆抗体药物。 这类药物能结合到肿瘤细胞,通过直接的抗原-抗
体反应导致细胞死亡, 如 Rituximab、Trastuzumab、Alemtuzumab、
Cetuximab、Bevacizumab、Panitumumab。②抗肿瘤单克隆抗体偶联
物,又称免疫偶联物(immunoconjugate),由单抗与“弹头”药物 2
部分构成,用作弹头的物质主要有化学药物、毒素、放射性核素、
生物因子、基因、分化诱导剂、光敏剂、酶等,与单抗连接分别构
成化学免疫偶联、免疫毒素、放射免疫偶联物、酶结合单抗偶联
物、光敏剂结合单抗偶联物等,如 Gemtuzumab、Ibritumomab、Tosi-
tumomab。
1997 年以来,美国食品与药品管理署(FDA)已先后批准 9
种抗体药物用于肿瘤治疗(表 1)。
1.1 作用于细胞膜分化相关抗原的抗肿瘤单克隆抗体
细胞膜分化相关抗原(CD20、CD22、CD33、CD52、CD117 等)
是前 B 细胞向成熟淋巴细胞分化过程中表达的, 与细胞的生长
和分化有关。
1.1.1 利妥昔单抗 (Rituximab,Rituxan,商品名 Mabthera,美罗
华) 利妥昔单抗是一种针对 CD20 抗原的人鼠嵌合型单克隆抗
体, 是第一个被 FDA 批准用于临床治疗的单抗。 CD20 存在于
95%以上的 B 细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)中。利妥昔单抗进入人
体后可与 CD20 特异性结合导致 B 细胞溶解, 从而抑制 B 细胞
增殖,诱导成熟 B 细胞凋亡,但不影响原始 B 细胞。 它能通过介
导抗体依赖的细胞毒性(ADCC)、补体依赖的细胞毒性(CDC)作
用和抗体与 CD20 分子结合引起的直接效应, 抑制细胞生长、改
变细胞周期及以凋亡等方式杀死淋巴瘤细胞 [3]。 1997 年,FDA 批
准利妥西单抗用于治疗 CD20 阳性的惰性及侵袭性 B 细胞非霍
[收稿日期] 2008-11-03
[作者简介] 李娟(1984- ),女,硕士研究生
[通信作者] 曹诚,(E-mail)caoc@nic.bmi.ac.cn
本文署名单位为共同第一单位
生 物 技 术 通 讯
LETTERS IN BIOTECHNOLOGY Vol.20 No.3 May, 2009 411
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LETTERS IN BIOTECHNOLOGY Vol.20 No.3 May, 2009
奇金淋巴瘤。 单药治疗初治滤泡型非霍奇金淋巴瘤有效率达
73%,bcl-2 阴转率高,可显著延长患者的无病生存时间,尤其是
bcl-2 阴性患者[4]。 多中心Ⅲ期临床试验中,166 例复发的滤泡性
淋巴瘤病人总有效率为 48%,其中完全有效(CR)率 6%。 疾病复
发时间为 13 个月,平均有效时间为 11.8 个月。 在欧洲的一项针
对 399 例 60~80 岁侵袭性 B 细胞淋巴瘤患者的Ⅲ期随机治疗试
验中 ,与单用 CHOP(cyclophosphamide+doxorubicin+vincristine+
prednisone)化疗相比,利妥西单抗与 CHOP 联用的有效率、完全
缓解率、无事件生存、总生存均显著增加,且能克服 bcl-2 导致的
耐药[5]。
1.1.2 替伊莫单抗 (Ibritumomab,Zevalin) 替伊莫单抗由放射
性同位素 90Y 和鼠源性抗 CD20 单抗组成,是第一个放射性标记
的单克隆抗体, 结合了单克隆抗体出色的靶向性和放射性同位
素强大的放射治疗作用, 因此可以最大程度地杀灭肿瘤细胞。
2002 年被 FDA 批准用于治疗难治和复发 NHL 的治疗。 与其他
放射性同位素相比,90Y 放射纯 β 射线,具有更强的射线能量;同
时由于 90Y 不产生 γ 射线,对医护人员及患者家属非常安全。 临
床试验结果显示对侵袭性 NHL 的有效率为 67%, 对低度恶性
NHL 的有效率为 82%。与利妥西单抗比较,主要不良反应为 4 度
血小板减少,其发生率为 10%。 值得关注的是,对利妥西单抗耐
药的 NHL,使用替伊莫单抗治疗仍然有效。 临床试验表明,对滤
泡性 NHL 经利妥西单抗治疗失败后给予替伊莫单抗,有效率达
70%左右;另有随机对照研究显示,治疗复发低度恶性 NHL,替
伊莫单抗的有效率和有效维持时间优于利妥昔单抗。
1.1.3 托西莫单抗 (Tositumomab,Bexxar) 托西莫单抗是放射
性物质 131I 标记的抗 CD20 的鼠单克隆抗体, 利用抗体将 131I 带
至肿瘤细胞,从而利用 131I杀死肿瘤细胞。 2003 年被 FDA 批准用
于治疗复发性和难治性滤泡型和低分化、变异性 NHL。一个多中
心开放式的研究治疗了 60 例复发性低度恶性或转化性低度恶
性的 NHL 患者,总有效率为 65%,30%的患者获得 CR。 以前接受
过 2~3 种治疗的患者用托西莫单抗后有 90%的缓解率, 而接受
过 4 种或更多种治疗的患者有 53%的缓解率(P=0.01)。 对利妥
昔单抗无效或在利妥昔单抗治疗后复发的患者, 再用托西莫单
抗治疗也显示 68%的有效率,平均疾病缓解时间是 14.7 个月,其
中 30%达到完全缓解。 Liu 等也用托西莫单抗治疗 29 例复发的
恶性淋巴瘤患者,25 例(86%)缓解,其中 23 例(79%)为完全缓
解,总体生存率(OS)和无进展生存率(PFS)分别为 68%和 42%。
1.1.4 吉妥珠单抗(Gemtuzumab,Mylotarg) 吉妥珠单抗是重组
人源化抗 CD33 单抗与细胞毒药物卡奇霉素的复合物,2000 获
FDA 批准上市。 这是第一个与植物毒素结合的抗体药物,其作用
靶点是 CD33,CD33 表达于 80%以上的急性髓性白血病(AML)
患者白血病细胞上(骨髓干细胞不表达)。 注射后偶联物中的抗
体复合物可被靶细胞胞饮。 在细胞内,卡奇霉素从偶联物上水解
游离,与 DNA 结合,使其双螺旋断裂,导致细胞死亡。 目前这种
药物仅用于 60 岁以上的急性粒细胞性白血病患者,在治疗前患
者的白血病原始细胞计数少于 30 000 / mL。
1.1.5 阿来珠单抗(Alemtuzumab,campath,坎帕斯) 阿来珠单
抗是人源化、非结合型单抗,作用靶点为正常与异常 B 淋巴细胞
的 CD52 抗原。 CD52 广泛分布于正常的 B 淋巴细胞、T 淋巴细
胞、单核细胞、巨噬细胞,以及 B 淋巴细胞瘤及 T 淋巴细胞瘤细
胞表面,在慢性淋巴细胞白血病细胞表面尤为丰富。 阿来珠单抗
与带 CD52 的靶细胞结合后, 通过宿主效应子的 CDC、ADCC 和
细胞凋亡等机制导致细胞死亡。 阿来珠单抗作为一种作用机制
独特的单克隆抗体, 对源于 B 和 T 细胞的各种恶性肿瘤有很好
的治疗作用。 2001 年 FDA 批准阿来珠单抗用于治疗烷化剂和氟
达拉宾无效的 B 细胞性慢性淋巴性白血病(CLL)。阿来珠单抗联
合其他药物、化疗等治疗肿瘤具有显著的效果。 但还存在一些常
见并发症,如低血压、寒颤、发热、恶心、呕吐、气短、支气管痉挛、
皮疹、疲乏、呼吸困难、头痛、腹泻、感染等。
1.2 作用于表皮生长因子受体的抗肿瘤单克隆抗体
表皮生长因子受体 (EGFR) 属受体型酪氨酸激酶, 包括
ErbB1(EGFR,HER-1)、ErbB2 (HER-2 / neu)、ErbB3 (HER-3)和
ErbB4(HER-4)等 4 个成员[6]。约 1 / 3 的上皮性肿瘤中存在 EGFR
的过度表达。EGFR 的表达与细胞恶变,肿瘤的增殖、转移和血管
形成等相关,EGFR 的高表达往往提示肿瘤患者愈后较差。因此,
EGFR 及其信号传递过程可以作为抗肿瘤治疗的靶点。
1.2.1 曲妥珠单抗(Trastuzumab,Herceptin,赫赛汀) 25%~30%
的乳腺癌患者 HER-2 过度表达, 这类患者的肿瘤恶性程度高,
复发和转移发生早,预后差,对某些化疗药物有抵抗,并且发现
HER-2 过度表达与患者的无病生存和总的生存期有关 [7]。曲妥珠
单抗为一种针对 HER-2 / neu 的重组人源化 IgG 单克隆抗体,能
与 HER-2 / neu 受体结合,干扰其自身磷酸化,抑制信号传导,从
而抑制肿瘤生长。 1998 年经 FDA 批准用于治疗 HER-2 / neu 过
表达并对葱环类抗生素等耐药的转移性乳腺癌(MBC)的治疗,
2002 年在我国上市。 曲妥珠单抗的抗肿瘤作用不是直接通过细
胞毒性介导的,因此单独应用的临床反应有限。 Stever 等[8]用曲妥
珠单抗单药治疗 123 例 HER-2 / neu 阳性、葱环类抗生素和(或)
紫杉醇治疗失败的 MBC 患者,其总有效率为 15%,中位生存期
8.4 个月。 曲妥珠单抗和化疗药物合用可以提高疗效,Salmon 等[9]
随机指定 234 例病人接受单独常规化疗,235 例病人接受常规化
疗加曲妥珠单抗治疗。 结果表明,化疗加曲妥珠单抗治疗与疾病
进展时间延长(中位数 7.4 个月比 4.6 个月,P<0.001)、客观反应
率较高(50%比 32%,P<0.001)、反应持续时间较长 (中位数 9.1
个月比 6.1 个月 ,P<0.001)、1 年死亡率较低 (22%比 33%,P=
表 1 近年美国 FDA批准上市的 9 个治疗肿瘤的单克隆抗体药物
抗体名称 商品名 靶点 抗体类型 适应证 FDA批准时间
Rituximab
Trastuzumab
Gemtuzumab
Alemtuzumab
Ibritumomab
Tositumomab
Cetuximab
Bevacizumab
Panitumumab
Mabthera
Herceptin
Mylotary
Campath
Zevalin
Bexxar
Erbitux
Avastin
Vectibix
CD20
HER-2
CD33
CD52
CD20
CD20
EGFR
VEGF
EGFR
嵌合型,IgG1
人源化,IgG1
人源化,IgG4,卡奇霉素偶联
人源化,IgG1
鼠源,IgG1,Y90 标记鼠源
IgG2aλ,I131 标记
嵌合型,IgG1
人源化,IgG1
全人,IgG2
B 细胞非霍奇金淋巴瘤
HER-2 阳性乳腺癌
急性髓性白血病
B 细胞慢性淋巴细胞白血病
B 细胞非霍奇金淋巴瘤
B 细胞非霍奇金淋巴瘤
结直肠癌
结直肠癌
结直肠癌(三线治疗)
1997-11-25
1998-09-25
2000-05-27
2001-05-07
2002-02-19
2003-07-27
2004-02-12
2004-02-26
2006-09-27
412
0.008)、生存时间较长(中位数 25.1 个月比 20.3 个月,P=0.046)
及死亡危险下降 20%相关。 结果提示,对 HER-2 过度表达的转
移性乳腺癌病人采用曲妥珠单抗治疗, 可增加第一线化疗的临
床受益。 曲妥珠单抗对于 HER-2 过度表达的乳腺癌转移患者单
药耐药性和用药依从性良好, 很少出现化疗药物的典型毒性反
应,如脱发、黏膜炎、骨髓抑制或肝肾功能损害等。
1.2.2 西妥昔单抗(Cetuximab,Erbitux,爱必妥) 西妥昔单抗是
人鼠嵌合型单抗, 是临床上用于肿瘤治疗的第一个抗 EGFR 的
单抗, 可以高效结合于 EGFR 的细胞外段 , 有效阻断配体与
EGFR 的结合,抑制受体磷酸化,抑制生长因子激活细胞有丝分
裂信号的下传,抑制肿瘤细胞增殖。 西妥昔单抗与化疗联用要优
于单独化疗 [10]。 在对西妥昔单抗联合化疗的研究中,BOAD 试验
最为著名,576 例晚期结直肠癌(ACRC)患者中 82%的 EGFR 过
表达。 治疗采取 2 个
,第 1 组用西妥昔单抗联合伊立替康治
疗, 第 2 组单独用西妥昔单抗单药治疗。 联用疗效优于单一使
用,有效率分别为 23%和 11%,疾病控制率分别为 56%和 32%,
疾病进展中位时间分别为 4.1 和 1.5 个月,中位生存时间分别为
8.6 和 6.9 个月,而且西妥昔单抗并没有增加化疗的副作用。西妥
昔单抗能够克服 ACRC 患者对伊立替康的耐药性, 生存质量明
显提高[11]。 2004 年,FDA 批准将西妥昔单抗与 CPT-11 联合应用
于治疗晚期和难治性转移性肠癌。 同曲妥珠单抗一样,在决定患
者是否接受西妥昔单抗治疗时, 先要进行免疫组化检测以判断
是否存在 EGFR 高表达[12-13]。 西妥昔单抗的毒副作用包括痊疮样
皮疹、虚弱、腹痛、恶心、呕吐、白细胞减少和过敏反应等。
1.2.3 帕尼单抗 (Panitumumab,Vectibix) 帕尼单抗是一种用
XenoMouse 技术生产的完全人源 IgG2 抗 EGFR 的单抗, 无鼠源
蛋白 [14],于 2006 年被 FDA 批准上市,与氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊
立替康合用或在化疗后用于治疗 EGFR 阳性的转移性直结肠
癌。 帕尼单抗的作用机制是通过阻断 EGF 和 TGF-α,与肿瘤细
胞上的 EGFR 结合,诱导 EGFR 的内化,进而消除 EGFR 介导的
细胞效应。 作为第一个完全人源性单克隆抗体,由其导致的免疫
原性反应的风险实际上已被消除。 与之相比,此风险在嵌合的或
人源化单抗中仅仅被降低 [14-15]。 帕尼单抗的给药无需负荷剂量或
预防用药。 它对 EGFR 有着很高的亲和力和特异性,表现出剂量
依赖的药代动力学过程, 且其 50%的抑制浓度显著低于西妥珠
单抗。 帕尼单抗在多种实体肿瘤中的活性已见诸报道 [16-21]。 最近
的一项Ⅲ期临床研究显示, 帕尼单抗单药治疗既往治疗失败的
转移性结直肠癌,可以降低 46%的肿瘤进展风险,部分有效(PR)
率达到 8%。 皮疹通常是临床应用帕尼单抗最常见的不良反应,
皮疹的发生率与帕尼单抗的剂量有关。 患者中还出现轻微的虚
弱、腹泻、恶心等症状,但与剂量无关。 与人鼠嵌合单抗西妥昔单
抗和其他 EGFR 靶向小分子药物不同的是, 即使是高剂量完全
人源化的帕尼单抗也没有出现过敏性不良反应和人抗人抗体。
1.3 作用于血管内皮细胞生长因子的抗肿瘤单克隆抗体
在实体瘤的恶性生长和转移中, 肿瘤的新生血管生成起着
非常重要的作用,它为肿瘤的生长提供了必需的营养和氧气。 血
管内皮细胞生长因子(VEGF)作为已知最强的血管渗透剂和内
皮细胞特异的有丝分裂原,在内皮细胞的增殖、迁移和血管构建
中起着重要的作用, 它的表达水平与肿瘤组织的血管化程度及
恶性程度呈现明显的正相关。
贝伐单抗(Bevacizumab,Avastin,阿瓦斯汀)是一种人源化的
单克隆抗体,其作用靶点为 VEGF,能够结合并阻断 VEGF 的作
用,从而发挥抗肿瘤活性 [22]。 一项包含 813 例患者的研究比较了
依立替康、5-FU、 醛氢叶酸+贝伐单抗联合方案与依立替康、5-
FU、醛氢叶酸+安慰剂治疗晚期大肠癌的疗效。 结果表明总有效
率分别为 44.8%和 34.8%,中位生存期分别为 20.3 和 15.6 个月,
无进展生存期分别为 10.6 和 6.2 个月 [23]。 对转移性结肠癌,贝伐
单抗联合化疗的有效率和肿瘤进展时间均明显改善, 主要不良
反应为血栓形成、出血和高血压 [22]。 2004 年,FDA 批准贝伐单抗
用于治疗转移性结直肠癌, 标志着抗肿瘤血管生成的治疗策略
成为现实。
2 抗肿瘤小分子化合物类
近年来随着分子生物学的进一步发展, 越来越多的抗肿瘤
小分子化合物类药物被用于临床。
2.1 单一靶点的抗肿瘤小分子化合物类
单一激酶靶点的抗肿瘤小分子化合物类药物是抗肿瘤小分
子化合物类药物临床应用最早、最成功的例子。
2.1.1 甲磺酸伊马替尼 (STI571,Imatinib mesylate,Gleevec) 靶
向治疗最成功的范例当属甲磺酸伊马替尼, 该药是第一个特异
定位于分子改变的抗癌药物,对慢性髓性白血病(CML)有卓越
疗效,2001 年 FDA 批准用于治疗慢性粒细胞白血病, 审批时间
不足 3 个月,创下历史纪录。 约 95%的 CML 患者体内有一种异
常的“费城染色体”,它是 9 号和 22 号染色体长臂末端易位形成
的,从而有 BCR-ABL 融合蛋白的表达,其翻译产物酪氨酸激酶
P210 活性异常高。 本品能特异性抑制该酶活性,治疗各期 CML。
伊马替尼治疗 Ph 阳性新确诊慢性粒细胞白血病患者,其完全细
胞学缓解率达 60%~70%。 随后又发现本品还能抑制干细胞生长
因子(SCF)受体 c-Kit 和血小板衍生生长因子受体酪氨酸激酶活
性而治疗胃肠道间质瘤(GIST)。 2002 年 FDA 批准伊马替尼用于
治疗转移或不可切除的 GIST。Heinrich 等[24]检测了 127 例胃肠道
间质肉瘤患者, 发现 88.2%存在 Kit 变异,4.7%存在血小板源生
长因子(PDGFR)变异。 伊马替尼的不良反应多数为轻至中度,主
要为水肿(体液储留)、消化道症状、肌肉、骨骼疼痛、头痛、皮疹、
潮红等。
2.1.2 吉非替尼(Gefitinib,Iressa,易瑞沙) 吉非替尼是一种口
服的 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂。 2003 年 FDA 批准吉非替尼用于
含铂化疗后进展的非小细胞肺癌(NSCLC)二、三线治疗,还可用
于治疗其他肿瘤如结直肠癌、头颈部癌、前列腺癌等。 在各种肿
瘤病人中进行的临床试验显示其具有较好的临床效果和良好的
耐受性,对单药治疗铂类为主化疗失败的 NSCLC 患者的有效率
为 19.0%[25]。 Konishi 等
122 例晚期 NSCLC 患者接受吉非替
尼单药治疗的客观缓解率为 24.6%,中位生存期为 14.4 个月。 在
影响缓解率和预后的因素中,性别、病理分型及吸烟史的重要性
已得到肯定,女性、腺癌(尤其是肺泡细胞癌)、无吸烟史的亚裔
病人预后较好。 近来的一项研究指出,非小细胞肺癌患者 EGFR
基因中酪氨酸激酶部分的激活突变可预测吉非替尼治疗反应 [26]。
吉非替尼治疗头颈部肿瘤的临床Ⅰ期试验有效率达 10.6%,疾病
控制率为 55%[27]。Ⅰ期研究证实对晚期前列腺癌有疗效。 有研究
显示吉非替尼联合 5-FU 和醛氢叶酸治疗大肠癌有一定的疗效。
2.1.3 厄洛替尼(Erlotinib,商品名 Tarceva,特罗凯) 厄洛替尼
李娟等:分子靶向抗肿瘤药物研究进展 413
生 物 技 术 通 讯
LETTERS IN BIOTECHNOLOGY Vol.20 No.3 May, 2009
是一种新型的低分子质量的喹唑啉类化合物, 属 EGFR 酪氨酸
激酶抑制剂, 其作用机制与吉非替尼基本相同, 选择性抑制
EGFR 相关的激酶活性及细胞内磷酸化过程,从而抑制下游信号
传导通路,拮抗血管生成、细胞扩散及增殖作用,阻断肿瘤细胞
生长[28]。 厄洛替尼可使患者显著延长生存,是第一个也是惟一一
个能延长晚期非小细胞肺癌患者生存的 EGFR 靶向药物。 731 例
化疗失败的ⅢB /Ⅳ期 NSCLC 病人随机接受厄洛替尼或安慰剂
治疗,结果中位生存期改善了 42.5%,1 年生存率改善了 42%[29]。
2004 年 FDA 正式批准厄洛替尼上市,单药治疗至少接受过 1 种
化疗方案失败的局部进展期或转移性 NSCLC。 目前,厄洛替尼一
线治疗晚期 NSCLC 也受到广泛关注。 研究还提示性别、吸烟状
况、是否为腺癌、种族是影响病人预后的因素。 PAZ-ARES 等[30]报
道厄罗替尼在晚期胰腺癌治疗上也显示出一定的疗效。 厄洛替
尼的主要不良反应为皮疹, 且皮疹可以预示厄洛替尼有效性持
续的时间。
2.2 多靶点抗肿瘤的小分子化合物类
临床实践表明单一靶点的小分子类药物治疗范围窄, 且易
产生耐药性。 大多数实体肿瘤都是多靶点、多环节的调控过程,
阻断一个受体或靶位不一定能阻断所有细胞信号传导。 多激酶
靶点药物简化了治疗程序, 代表了肿瘤靶向治疗药物新的发展
方向。
2.2.1 索拉非尼(Sorafenib,商品名 Nexavar) 索拉非尼是一种
新型小分子口服多激酶抑制剂,于 2005 年被 FDA 快速批准用于
治疗晚期肾细胞癌,2006 年在中国上市。 Wilhelm 等 [31]首先发现
索拉非尼是 c-RAF 激酶抑制药, 之后又发现它还能抑制 VEGF
受体(VEGFR)-2、VEGFR-3 及 PDGFR-p 的酪氨酸激酶活性。索
拉非尼既可通过阻断由 RAF /MEK / ERK 介导的细胞信号传导通
路而直接抑制肿瘤细胞增殖,又可通过作用于 VEGFR,抑制新生
血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应而达到遏制肿瘤生长的
目的,因此被称为多激酶抑制药,具有双重抗肿瘤作用 [32]。
Escudier 等 [33]报道了全球、多中心、随机、双盲、安慰剂对照
的Ⅲ期临床研究,共纳入 903 例晚期肾细胞癌病人,结果 2 组疾
病无进展生存期分别为 55 和 28 个月(P<0.000 001),索拉非尼
组病人总体生存获 39%的改善(P<0.018,危险比 0.72),死亡风
险降低 28%。 索拉非尼与治疗有关的不良反应包括腹泻、疲劳、
手足综合征、恶心、瘙痒、高血压、呕吐与厌食等。
2.2.2 舒尼替尼 (Sunitinib,Sutent) 舒尼替尼靶向 VEGFR-2、
c-Kit、PDGFR-β 及 FLT3。 c-Kit 受体的活性结构常在胃肠间质
瘤中表达,胃肠间质瘤常因为 c-Kit、PDGFR-A 激酶区的特异性
突变而产生对伊马替尼的耐药。舒尼替尼是抑制 c-Kit 活性的酪
氨酸激酶抑制剂的有力候选者 [34]。 一项随机Ⅲ期临床研究证实,
采用舒尼替尼治疗 320 例伊马替尼耐药的胃肠问质瘤患者,实
验组比对照组的中位肿瘤进展时间显著提高 (27.3 和 6.4 个月,
P<0.001),中位 PFS 延长了 4 倍(24.1 和 6.0 个月,P<0.001),RR
分别为 6.8%和 0(P=0.006)[35]。该药物的耐受性良好,剂量限制性
毒性均未造成不良临床后果 [36]。一项Ⅲ期临床试验结果奠定了舒
尼替尼的一线治疗肾癌的地位,750 例初治的转移性肾癌患者随
机接受了舒尼替尼或 IFN-α,与 IFN-α 组相比,舒尼替尼显著提
高了中位 PFS(11 和 5 个月,P<0.001)和肿瘤反应率(31%和 6%,
P<0.001)[37]。 2006 年 FDA 批准舒尼替尼作为肾细胞癌及伊马替
尼耐药的进展期胃肠问质瘤的治疗药物。 最近发现,舒尼替尼抑
制 FLT-3 及 PDGFR-α,对于有酪氨酸激酶变异的血液系统肿瘤
患者有较好的治疗效果。 舒尼替尼与 RAD001(Rapamycin 类似
物,可增强舒尼替尼抑制白血病细胞复制的作用)联合使用很有
希望成为白血病、淋巴瘤的治疗方案 [38]。
2.2.3 范得它尼(Vandetanib,Zactima) 范得它尼是一种合成的
苯胺喹唑啉化合物,为口服的小分子 TKI、EGFR、VEGFR 和 RET
酪氨酸激酶,还可选择性抑制其他的酪氨酸激酶及丝氨酸 /苏氨
酸激酶 。 RET 可促进肿瘤细胞生长和存活 ,40%的散发性和
100%的遗传性甲状腺髓样癌有 RET的过表达。 基于此,2006 年
FDA 批准范得它尼用于甲状腺癌的治疗。 临床前期试验显示其
对胃癌、肝细胞性肝癌、非小细胞肺癌等的增殖、转移有抑制作
用。 临床前的体内实验还表明,范得它尼联合泰素或健择能更为
显著地抑止肿瘤生长 [39-40]。 在人肺癌的模型中,范得它尼还能增
强放疗的抗肿瘤效应 [41]。单药及与其他药物联用与治疗多种肿瘤
的临床实验正在进行中。
2.2.4 拉帕替尼(Lapatinib,商品名 Tykerb) 拉帕替尼是葛兰素
史克公司研发的一种新型的小分子靶向双重酪氨酸激酶抑制
剂,于 2007 年被 FDA 批准上市,与抗癌药物卡培他滨联合用于
治疗晚期 HER2 阳性乳癌患者。 与已批准上市的人源化单克隆
抗体药物曲妥珠单抗的作用机制不同, 该药用于曲妥珠单抗疗
效不明显的部分 HER2 阳性乳癌患者。 拉帕替尼是可逆的酪氨
酸激酶抑制剂,能有效抑制 ErbB1 和 ErbB2 酪氨酸激酶活性。 其
作用的机理为抑制细胞内的 EGFR 和 HER2 的 ATP 位点, 阻止
肿瘤细胞磷酸化和激活, 通过 EGFR 和 HER2 的同质和异质二
聚体阻断下调信号。 拉帕替尼对转化生长因子激活的结肠癌细
胞显示出比 ErbB1 或 ErbB2 的单一抑制剂更强的抑制作用。 这
些数据表明 ErbB1 与 ErbB2 的双重抑制剂可能较单一抑制剂具
有更好的治疗效果。
在一项Ⅲ期临床研究 [42]中,HER2 阳性或局部进展的乳腺癌
患者曾接受葱环类抗生素、紫杉烷和曲妥珠单抗治疗,随机分组
单独接受卡培他滨(161 例)或联合本品治疗(160 例),结果联用
组和对照组的 TTP 分别为 37 和 30 周(P=0.000 16),中位无进
展存活期分别为 37 和 18 周 (P=0.000 045),CR 分别为 23%和
14%(P=0.113),不良事件相当,分别为 14%和 11%。
在本品与卡培他滨联合治疗中, 最常见的不良反应包括胃
肠道反应、皮肤反应和疲劳,其中腹泻是导致研究终止最常见的
不良反应。
3 处于临床研究中的抗肿瘤分子靶向药物
分子靶向药物凭借其独特的疗效, 越来越多地被应用于临
床,已成为各大制药公司青睐的对象。
3.1 Ipilimumab(MDX-010)
美国生物制药公司施贵宝研制出的全人单克隆抗体药物
Ipilimumab(MDX-010)的靶标是细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原
4(CTLA4)。 CTLA4 是调节细胞免疫的关键分子,没有 CTLA4 时
能放大免疫系统 T 细胞对疾病的免疫能力; 出现 CTLA4 时正好
相反,抑制免疫系统对疾病的反应。 MDX-010 靶向结合 CTLA4
正是要维持强有力的免疫能力。 该药的黑色素瘤适应证已经进
入Ⅲ期临床研究,针对其他肿瘤包括前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、
淋巴瘤和白血病的治疗已经进入Ⅰ或Ⅱ期临床研究。
414
3.2 Vatalanib(PTK-787,ZK-222584)
由诺华公司和 ScheringAG 合作开发的口服强效选择性
VEGFR 酪氨酸激酶抑制剂 Vatalanib 的作用靶点为 VEGFR、
PDGFR、c-Kit。 该药可竞争性结合受体酪氨酸激酶 ATP 催化区
域中的 ATP 结合位点,阻止酪氨酸激酶的磷酸化,阻断相应的信
号转导通路。体外试验显示,其可通过下调 Bcl-2 和 Bcl-xL 的表
达,诱导并促进肿瘤细胞的凋亡。 体外试验提示,低浓度(nmol /
L) 水平的 Vatalanib 可抑制 VEGF 诱导 VEGFR-2 自身磷酸化、
内皮细胞增生、迁移及存活。 本品和吉西他滨联合应用可明显缩
小肿瘤体积,减少淋巴结和肝脏转移,这与血循环中促血管形成
因子的减少、 微血管密度降低及肿瘤细胞和内皮细胞的凋亡增
加有关。 其主要不良反应为乏力、恶心、呕吐、腹泻、疹痒和眩晕。
临床前试验提示,本品用于肝细胞癌、舌鳞状细胞癌、胰腺癌、甲
状腺癌、多发性骨髓瘤神经胶质瘤可能有一定的效果。 本品用于
结肠直肠癌的研究现已进入Ⅲ期临床试验。
3.3 阿西替尼(Axitinib)
由辉瑞公司研发的口服选择性抑制剂阿西替尼可抑制
VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3 和 PDGFR-β。临床前试验显示,
其抑制酪氨酸激酶的作用是可逆的。 Ⅰ期临床研究显示,其不良
反应有高血压和口腔炎、腹泻、恶心和疲乏。 Ⅱ期临床研究提示
其对转移性肾细胞癌患者有效, 对常规化疗耐药的晚期肾癌患
者有效。 最近报道其对各型甲状腺癌(包括乳头状癌、滤泡癌和
髓样癌)的效果明显。 本品用于甲状腺癌和胰腺癌的开发研究现
已进人Ⅲ期临床试验。
3.4 BIBW-2992
由德国勃林格殷格翰公司研发的 BIBW-2992, 通过抑制肿
瘤血管生成,不可逆地抑制 EGFR 和相关 HER-2 及细胞有丝分
裂的各种途径,发挥抗肿瘤作用。 临床研究主要针对非小细胞肺
癌、乳腺癌、直肠癌、前列腺癌、卵巢癌、白血病和淋巴瘤等。 不良
反应主要是消化道反应、皮疹和皮肤疫痒。 Ⅱ期临床研究表明,
对第一代酪氨酸激酶抑制剂耐药的 EGFR 突变的非小细胞肺癌
患者,该药仍然有效,这归功于其对 EGFR 和 HER-2 的不可逆
抑制作用。
3.5 Motesanibdiphosphate(AMG-706)
由美国安进公司研发的口服酪氮酸激酶抑制剂 Motesanib-
diphosphate 可以竞争性抑制 VEGFR-1、VEGFR-2 和 VEGFR-3,
而且也能抑制 PDGFR、Kit 等受体。 在体内本品能抑制 VEGF 诱
导的细胞增生和血管通透性增加, 抑制肿瘤血管生成并诱导肿
瘤消退。 Ⅰ期临床研究显示,本品对晚期恶性实体瘤具有良好的
抗肿瘤血管生成作用。 单药治疗甲状腺癌和联合治疗非小细胞
肺癌、乳腺癌、结肠癌的Ⅱ期临床研究正在进行中。
3.6 Cediranib(AZD-2171,Recentin)
由阿斯特拉公司研发的口服肿瘤血管生成抑制剂 Cediranib
主要抑制 VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3 和 PDGFR, 对血管生
成中起重要作用的 VEGFR-2 的抑制性更强。本品主要的不良反
应是腹泻、声嘶、头痛和高血压。 目前治疗非小细胞肺癌、脑癌和
结肠直肠癌的研究已进入Ⅲ期临床试验。
3.7 HKI-272
由美国惠氏公司开发的不可逆酪氨酸激酶抑制剂 HKI-272
的结构与惠氏公司曾经开发但已终止研究的 Pelitinib (EKB-
669)类似,其主要靶点是 HER / ErbB,对表达 EGFR 和 HER-2 的
肿瘤具有抑制作用。 相对于表达 HER-2 的肿瘤, 对表达 EGFR
的肿瘤的抑制效果更好。 本品抑制 HER-2 和 EGFR 酪氨酸激酶
的 IC50值分别为 0.059 和 0.092 μmol / L, 抑制 SKBR3 肿瘤细胞
系的 IC50 值为 2 nmol / L。 临床前试验提示,HKI-272 对第一代
EGFR 酪氨酸激酶抑制剂耐药的非小细胞肺癌有效。主要不良反
应为乏力、恶心、腹泻和食欲减退。 HKI-272 用于乳腺癌和非小
细胞肺癌治疗处于Ⅱ期临床研究中。 最近的研究表明,HKI-2 对
Erlotinib 耐药的非小细胞肺癌敏感。该药治疗非小细胞性肺癌的
前景良好。
4 结语
迄今, 已有 10 余种分子靶向药物被批准用于实体瘤治疗,
数种用于血液系统肿瘤,另有数十种处于临床研究中。 抗肿瘤全
人单克隆抗体与抗肿瘤多靶点小分子药物的问世, 为抗肿瘤分
子靶向治疗开辟了更为广阔的前景。 但恶性肿瘤在分子水平存
在高度异质性, 肿瘤基因组稳定性丧失使细胞向不可预测的方
向演化。 现阶段的循证医学理论忽略肿瘤的异质性,依据群体患
者的转归来指导个体患者的治疗,具有极大的盲目性,也在很大
程度上低估了分子靶向治疗的价值。 借助芯片技术和生物信息
学技术, 可以在基因结构和表达水平对肿瘤细胞进行精确分类
(分子分型),据此来指导个体化靶向治疗。 将来有可能在全基因
组水平确定疾病发展某个阶段肿瘤细胞对异常基因信号的依赖
性,从而准确地“辨靶施治”,并在此基础上,依据肿瘤的异质性,
实现“同病异治,异病同治”。
除“辨靶施治”外,提高治疗准确度的另一个关键是使分子
靶向药物的生物学效应最大化。 分子靶向药物并非细胞毒性药
物,其耐受性和血药浓度存在显著个体差异,通过常规临床试验
难以在最低有效剂量和最大耐受剂量之间发现最佳有效剂量,
有必要在治疗过程中依据靶点相关的生物反应标志进行 “个体
化滴定”,使分子靶向药物的疗效达到最大化。
临床实践
, 分子靶向治疗是一项充满活力的新的治疗
策略,分子靶向治疗针对肿瘤异常的信号通路,具有高选择性、
低毒性和高治疗指数,可长期用药,从而有可能使恶性肿瘤转化
为一种类似于高血压、糖尿病的慢性病。 恶性肿瘤的药物治疗正
在经历从量变到质变的过程。 通过与传统治疗手段有机结合,分
子靶向治疗会进一步改善对化疗敏感的肿瘤患者的预后; 而对
化疗不敏感的肿瘤,分子靶向治疗将逐步取代传统治疗,在不远
的将来可能出现“后化疗时代”。
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