x病例对照研究

null病例对照研究病例对照研究暨南大学医学院流行病学教研室 陈青山病例对照研究 即回顾性研究 （retrospective study）病例对照研究 即回顾性研究 （retrospective study）病例对照研究的基本概念 病例对照研究是选择一组有研究疾病的病人（病例组）与一组无此病的“正常人”（对照组），调查他们发病前对某个（些）因素的暴露情况，比较两组中暴露率和暴露水平的差异，以研究该疾病与这个（些）因素的关系。病例对照研究的应用病例对照研究的应用1、“病例对照研究” 由Sartwell首先提出，它反映了这种方法研究疾病与病因关系的本质。 2、病例对照研究方法还可用于研究疾病以外的事件和结局（如健康）与一些因素（如环境、生活方式）的关系，此时称之为回顾性研究更合适些。 3、最近国内外有些学者用病例对照研究方法去评价人群中肿瘤筛检试验效果。 4、探讨治疗措施效果的副作用大小。 5、估计医院感染所造成的损失等等。病例对照研究的特点病例对照研究的特点①在疾病发生后进行，既研究时已经有一批可供选择的病例； ②研究对象按发病与否分成病例组与对照组； ③研究对象从现在开始对过去暴露的研究因素情况进行回顾； ④从因果关系的角度看，结果已经发生，再寻找疾病的原因，属于由果推因； ⑤通过比较两组暴露率或暴露水平，暴露与疾病的联系。病例对照研究模式图病例对照研究模式图 过去 现在 调查方向 人数 暴露 疾病 a ＋ ＋ c － 研究人群 b ＋ － d － 病例对照研究模式表病例对照研究模式表 表： 病例组与对照组暴露史的比较病例对照研究实例病例对照研究实例美国妇产科医生Herbst在临床观察中发现： 1966~1969年之间Vincent纪念医院收治7例阴道癌患者，均为15~22岁女青年，这种病例分布与以往有很大差异：①阴道癌占女性生殖系统癌的2%，阴道腺癌仅占阴道癌的5%~10%,非常罕见，而这7例全是腺癌（类型异常）；②1930~1965年间Massachusetts总医院和一个州立医院中只有2例阴道腺癌，而Vincent医院4年间就有7例（时间、地区分布异常集中）；③过去的2例年龄均大于25岁；而这7例全在15~22岁之间（年龄分布异常）。 这些分布的差异（属于描述性流行病学范畴）提示了线索：该地区有某种（些）因素与阴道腺癌异常发病有关。病例对照研究的实例 病例对照研究的实例 根据这个假设，Herbst采用了病例对照研究方法对此问题进行了探索： ①选病例组：Herbst把7例病人，加上1969年另一个医院的1例20岁阴道腺癌患者共8例作为病例组，病例均经病理确诊； ②选对照组：每个病人配4个对照，共32个对照，对照均选自与病例同一医院（病房）出生、出生日期与病例前后不超过5天的女青年。病例对照研究的实例病例对照研究的实例③调查：对病例组与对照组的几十种有关因素，由经过训练的家庭调查员用调查表对病例组的病人、对照组的正常人及其她们的母亲进行了调查。 ④统计学处理：经统计学处理后的主要结果得到母亲怀孕期用雌激素（已烯雌酚）治疗与她们的女儿发生阴道腺癌的联系最显著（P＜0.00001）；母亲怀孕时阴道出血，以往流产史与怀孕时阴道出血却是临床使用已烯雌酚的特征。病例对照研究的实例 病例对照研究的实例 因此，作者认为母亲妊娠早期开始持续服用已烯雌酚显著地增加了其女儿青春期发生阴道腺癌的危险性。作者指出，这些病人出生的时期正好符合临床上开始把雌激素广泛用于怀孕的时期。根据作者这一研究结果，又鉴于阴道腺癌的严重性，美国食品与药物管理局（FDA）就撤消了怀孕妇女使用已烯雌酚的批准书。 Herbst在描述性流行病学结果的启示下，进行的这项阴道腺癌病因的病例对照研究，设计合理、计算明确、结论客观、可以认为是临床学家用病例对照研究方法进行罕见病因探索的一个范例。病例对照研究的研究步骤病例对照研究的研究步骤提出假设：根据以往疾病分布的或现况调查得到的结果,结合文献复习,提出该疾病的病因假设。 制定研究主要考虑以下几个方面: 培训调查员与预调查 预调查后应对整个研究计划(包括调查表)提出修改。 实施调查 应严格按照已修改过的调查表与统一的调查方式进行。 的整理与分析。 提出研究报告。制定研究计划考虑的问题制定研究计划考虑的问题(1)选择病例与对照比较的方法:可用匹配(matching)或成组比较法,或两者同时使用。如用匹配法,需确定病例与对照的比例及匹配条件； (2)病例与对照的来源和选择方法;病例的诊断方法; (3)样本大小的估计; (4)根据病因假设与研究所具备的条件,确定调查因素的种类,数量级及检测方法,考虑调查因素中的混杂因素; 制定研究计划考虑的问题制定研究计划考虑的问题(5)调查表的设计; (6)整个研究过程中可能出现的偏倚;质量控制措施; (7)调查的实施与期中分析; (8)资料整理与分析的方法; (9)所需费用的概算; (10)人员分工与需要的协作单位。 病例组与对照组的选择病例组与对照组的选择研究得出的结论是否可靠,首先要看对照的选择是否合理。病例与对照的选择,尤其是对照的选择是整个研究的关键之一 病例与对照选择的基本原则： 一是代表性 选择的病例要足以代表总体的病例;若研究者为了某个特殊的目的,选择某些特殊的病例群体,如老年病例,女性病例,重症病例等,那么选择的研究对象也应足以代表这个特殊病例群体。对照足以代表产生病例的总体人群或源人群(resource population)；二是可比性 病例组与对照组在年龄、性别等主要特征方面无明显差异。 病例组的选择 病例组的选择 1.选择病例的要求 (1)诊断可靠，尽量使用金标准 如对癌症病例,尽可能应用病理诊断。 上世纪80年代初,天津医学院研究吸烟与肺癌的关系时,选择的135例病人中,90%经病理诊断确诊,10%经X线与支气管镜检查确诊。 (2)应尽量选择确诊的新病例 因为其回忆偏倚小,代表性好,容易合作,被调查因素改变少。 病例组的选择病例组的选择 2.选择病例的来源 (1)全部病例：即被研究的总体人群中的全部病例或者总体中随机样本人群中的全部病例。 优缺点：代表性好;但调查工作比较困难,耗费人力物力。 (2)医院住院或门诊的病例:可以选用一个时期内符合要求的连续病例。 优缺点：病例比较合作,资料容易得到且比较可靠,与对照的可比性好;但代表性差,会产生选择偏倚。 纠正办法：病例应尽量选自总体人群中不同地区、不同水平、不同种类的医院。 对照组的选择 对照组的选择 1.对照的原则 ： 候选对象必须来自产生病例的总体。这就意味着对照一旦发生所研究的疾病,就能成为病例组的研究对象。 2.对照组与病例组比较的方法。 3.对照的来源2.对照组与病例组比较的方法2.对照组与病例组比较的方法(1)成组比较法(group comparison): 方法：按与病例组可比的原则,根据样本的大小,选择一定数量的对照。 特点：对照与病例的数量不需成严格的比例关系,但对照的数量应等于或多于病例。 优缺点：这种方法较匹配法容易,而且丧失的信息较少,但方法本身不能控制混杂因素,应在统计分析中予以弥补。 2.对照组与病例组比较的方法2.对照组与病例组比较的方法(2)匹配法:主要是指个体匹配。 方法： 个体匹配,指给每一个病例选择一个或几个对照,使病例与对照配成对(Pair)或配成伍,使对照在某些因素或特征(如年龄、性别等)方面与其相配的病例相同或基本相同。这些因素或特征称之为匹配因素(matching factor)或匹配变量(matching variable)。匹配是为提高病例组与对照组的可比性,并用于控制某些混杂因素。 匹配法的注意事项匹配法的注意事项①慎重选择匹配因素 在制定研究计划时,应根据研究的目的与需控制的混杂因素的种类, 选择匹配因素; ②匹配因素在病例组与对照组间的分布均衡，可疑病因不能包括在内 其所占比例在两个组相同,因此在分析结果时,就无法了解这个(些)因素与疾病之间的关系。所以,被研究的因素,即可疑病因,决不能作为匹配因素;匹配法的注意事项匹配法的注意事项③每对病例与对照比例,一般为1:1,也可以1:2,甚至1:3或1:4。罕见病的病例很难收集,对照的比例可以高一些,但最多不超过1:4,对照多了,不易寻找,且统计效率增加非常少; ④匹配的因素多,可比性强,控制的混杂因素也多。然而,匹配的因素过多,有两个弊病。其一,这种对照不易找;其二,容易发生“匹配过度(overmatching)”,使某些间接联系的因素列人匹配,造成病例组与对照组之间的暴露率差异变小或消失。对照的来源对照的来源(1)研究的总体人群或抽样人群中具有代表性的非病例。 (2)医院中患有其他疾病的病人: 代表性较差,但易选,有书面资料可供查阅;比较合作,询问调查时心理状态与病例一致。 为避免偏倚,应选择多科室多病种的病人作对照。如能选择多个医院,则偏倚更小。 实际工作中经常采用这种对照。 (3)亲属、邻居、同事、同学等 代表性较差,但易选、合作。 在某些环境和/或遗传因素方面与病人较为一致。 样本含量估计需要的有关参数样本含量估计需要的有关参数1.人群中被研究因素的暴露率(exposure rate) 病例组的暴露率(P1),对照组暴露率(P0)。 可以通过查阅文献或预调查确定。 2.相对危险度的近似值 在病例对照研究中一般不能直接计算出RR值,只能求其近似值:优势比(odds ratio,OR),其概念与计算公式在后面介绍。 OR同样可以通过查阅文献或预调查获得。 3.α值。 4.把握度。 样本含量的估计方法样本含量的估计方法1.查表法 见有关书籍。 2.公式法:求病例对照研究样本含量的公式如下: 公式法 公式法 公式中符号的含义 公式中符号的含义 N:样本含量; P0 = 对照组暴露率; P1 = 病例组暴露率; 其中,可以根据标准正态差简表查出; P1也可根据P0与OR推算。 其公式为: P1=RP0（1-P0+RP0） 式中R为OR的简写。 样本含量估计举例 样本含量估计举例 例:为研究西安市肺癌与吸烟的关系,欲进行一次病例对照研究。已知西安市普通人群中吸烟率Po为30%,OR为5.0,α定为0.05,把握度为0.90,问需要多少病例与对照? 已知 Po=30%，OR=5.0，α=0.05，把握度=0.90 先求P1与 P1=RPo/(1-Po+RPo)=5×0.3/(1-0.3+5×0.3)=0.68 α、β值查表, Zα为1.64, Zα为1.28 代人公式得 : N=27.6 即病例组与对照组,各需28人。资料来源与收集方法 资料来源与收集方法 资料的收集在病例对照研究中十分重要,如果方式方法不恰当,收集的资料就不可靠,就会产生统计处理无法纠正的系统误差。 (一)资料来源 医院病案记录,疾病登记报告等。 检测病人的标本或病人的环境。 对病例或对照的询问调查。 资料来源与收集方法 资料来源与收集方法 (二)调查的含义及其实施时应遵循的原则 调查的含义：调查是信息传达、接受和反映的过程, 要使被调查者通过感受、回忆、思维、联想和反映等过程来回答调查者的问题。 遵循的原则：调查者传递给被调查者的每一个信息都必须明确,传达信息的剌激强度对每一个被调查者都应相等,而且每一个被调查者接受这种信息剌激的强度应力求达到相似的程度。 要求： 需要流行病学、临床医学、统计学和卫生学的专家,甚至心理学、社会学的专家参加讨论。 对调查员进行细致而严格的培训； 写好调查员手册，做好监督与审查。 病例对照研究中常见偏倚的种类病例对照研究中常见偏倚的种类1.选择偏倚(selection bias)由于选择的研究对象不能代表总体人群而产生。 常见的是伯克森偏倚(Berkson‘s bias),又称人院率偏倚，既人院率的不同所造成偏倚，由于选择医院的病人作为病例与对照,而这些病人可以因为种种原因造成人院率的差异,例如高血压病人、肿瘤病人与阑尾炎病人的人院率显然各不相同。 其它如现患病例—新发病例偏倚、检出症候偏倚 避免选择偏倚的方法：尽可能地从各种、各类医院中选取病例,从多科室、多病种选择对照。 2.信息偏倚(information bias) 主要有回忆偏倚,调查偏倚。 这是病例对照研究的主要弱点,很难避免。 3.混杂偏倚(confounding bias) 病例对照研究常常遇到很多混杂因素,不易识别,不易确定,需认真细致地去解决。 控制的方法有三:①用匹配法进行研究,把混杂因素作为匹配因素;②分析时,用分层分析法,按混杂因素进行分层;③进行多因素分析。 对照选择中偏倚对照选择中偏倚除入院率不同造成选择偏倚外,还有几种原因造成选择偏倚： 1、选择的对照缺乏代表性 2、将与所研究的可疑病因有关的其他疾病的病人作为对照 如在研究吸烟与肺癌时,把与吸烟有关的疾病(支气管炎、冠心病等)病人作为对照,可以低估吸烟与肺癌之间的相关关系,甚至产生假阴性的结果。 3、将有意不暴露于可疑病因的疾病的病人作为对照 如有人在研究咖啡与胰腺癌关系时,对照组中包括大量的胃肠疾患病人,而这些病人由于患胃肠病已多年不喝咖啡或喝咖啡的量减少了。这种偏倚,可以高估疾病与被研究因素之间的关系,甚至产生假阳性的结果。匹配研究方法的偏倚匹配研究方法的偏倚主要是由匹配过度引起。匹配过度往往将一些被研究因素或者因果链的中间变量,或者将一些不必匹配的因素作为匹配因素而造成。匹配过度可使研究得不出结果(如将被研究因素作为匹配因素),或者真实的结果被歪曲了(如将与被研究因素密切相关的中间变量作匹配因素),或者浪费不少工作量(如将不必匹配因素作匹配)。 防止匹配过头的原则： 明确的混杂因素才可以作为匹配因素。 匹配因素不要过多， 如性别、年龄,通常是匹配因素;其次是种族、社会经济水平等。 收集资料过程中的偏倚 主要是信息偏倚收集资料过程中的偏倚 主要是信息偏倚1、回忆偏倚 原因：①记忆力不同；②对病例与对照的刺激不一样。即病例与对照对同一事件的回忆有差别,有的还较大,往往病例组对事件的印象深。 特点：回忆偏倚难于避免。在一定程度上可以检验回忆偏倚的大小。例如对同一个被调查者可以前后多次询问,或者由不同的调查员去询问,然后比较其结果。 2、倾向性：被调查者与调查员均可能有倾向性。在年龄、职务、工龄、家庭经济状况、个人经历以及病情等调查项目方面,不同的调查对象会有不同的倾向性,这就要注意调查员培训,要求调查员讲清调查目的,尽量取得被调查者的信任与合作,让他(她)们说真心话。 资料整理与结果分析 资料整理与结果分析 收集、核对、整理、检验病例组与对照组的均衡性。 统计并按前述病因推导的原则做某种推论。 方法有如下几种： 均衡性检验均衡性检验是检验病例组与对照组在研究因素以外的其他主要特征方面有否可比性。因为只有两组间非研究因素均衡可比,才能认为两组暴露率的差异与发病有关。均衡性检验时,应把两组的这些特征逐一加以比较,必要时作显著性检验。 如：在进行一项西安市居民食管癌病因研究时,对病例组与对照组居住年限比较后发现,居住25～34年、40年以上的病例组与对照组之间例数相差较大,故进行了显著性检验,结果P>0.25,表示两组在居住年限的构成上无显著差别,居住年限在两组间分布均衡,也即居住年限与所研究的疾病无关。成组比较法资料的χ2-检验成组比较法资料的χ2-检验 是检验研究因素与疾病之间有否统计学联系。其计算可按传统的四格表的专用公式,也可以用Mantel--Haenszel(M-H)方法。如表5-8表示吸烟与食管癌之间的关系,现计算其χ2值。 χ2-检验的计算数据χ2-检验的计算数据 表 食道癌组与对照组的吸烟史比较 χ2-检验的传统计算公式χ2-检验的传统计算公式按传统公式: χ2-检验的M-H公式χ2-检验的M-H公式 OR与可信限的估计及其意义OR与可信限的估计及其意义优势比(OR)又称比值比或交叉乘积比,指病例组中暴露人数与非暴露人数的比值除以对照组中暴露人数与非暴露人数的比值。即OR=(a/c)/(b/d)=ad/bc。 与RR一样,优势比反映暴露者患某种疾病的危险性较无暴露者高的程度。 OR值接近甚至等于RR值的条件:①所研究疾病的发病率(死亡率)很低;②病例对照研究中所选择的研究对象代表性好。 OR的计算公式如下: OR=ad/bc 用表5-8的数值,OR为: OR=（309×243）/（208×126）=2.87 OR与可信限的估计及其意义OR与可信限的估计及其意义 OR值是通过一组样本调查所得的点估计值,存在抽样误差。因此,应该估计其可信区间。按Miettinen法的OR可信区间估计公式代人数据得: 即 OR的95%可信区间为2.18～3.78。 OR与可信限的估计及其意义OR与可信限的估计及其意义 表5-8这个研究结果表明,吸烟者患食管癌的危险性是不吸烟者的2.87倍。而且,这种危险性的95%的可信范围是在2.18～3.78之间。 如果OR的95%可信区间包含1,则表明暴露因素与疾病之间的联系无统计学意义或暴露所致病的危险性并不显著高于非暴露。若OR<1.0,则所研究的因素为疾病的保护因素。从实践经验来看,OR的大小在一定程度上反映暴露因素与疾病之间联系的强度。 一般认为,OR为0.9～1.0或1.0～1.2,暴露因素与疾病之间无联系;OR为0.7～0.1或1.2～1.5,两者之间有弱联系;OR为0.4～0.7或15～3.0,有中度联系;OR为<0.4或>3.0,有强联系。 1:1配对资料的分析1:1配对资料的分析匹配资料是由病例与对照结合成对子,分析结果时不应把对子拆开分析,先将资料列成表5-9的格式。注意表内的数字a、b、c、d,既不是病例数,也不是对照数,而是病例与对照配成对的对子数。配对χ2-检验的计算公式配对χ2-检验的计算公式 配对χ2-检验的数据模型配对χ2-检验的数据模型 配对χ2-检验的实例配对χ2-检验的实例 实例:在西安市食管癌发病因素的研究中发现,吸烟与发病有关,男性的资料归纳成下表。配对χ2-检验的计算结果配对χ2-检验的计算结果 数值代人公式得: χ2=11.28 OR=4.33 OR的95%可信区间为1.84~10.18。 结果表明西安市男性吸烟者患食管癌的危险性是不吸烟者的4.3倍。混杂因素作用估计与分层分析混杂因素作用估计与分层分析病例对照研究中的混杂因素可以用配比法加以控制。研究中已出现的混杂因素,需用分层分析的方法去识别,并估计其作用大小。 现将表5-8的资料作例子。在886例食管癌病人与对照中,有586例饮酒。按饮酒与食管癌的关系列表进行计算后发现,χ2=31.9,OR=2.29,可见饮酒与食管癌也有联系。 从一般人们的生活习惯推论,饮酒与吸烟关系密切。因此,饮酒可以是吸烟与食管癌关系研究中的一个混杂因素,其作用大小需通过如下一系列统计学处理后才能估计。 混杂因素作用估计与分层分析混杂因素作用估计与分层分析 1.按饮酒与否进行分层先把886例研究对象按其是否饮酒分成两组(下表),并分别计算其OR值。 混杂因素作用估计与分层分析混杂因素作用估计与分层分析 计算可见： 经分层后,饮酒者中吸烟的OR（2.98)稍高于不分层时OR(2.87)。 而不饮酒者中吸烟的OR(1.67)却低得很多。 这更表明饮酒是个混杂因素,饮酒似可加强吸烟的作用。 进行齐性检验进行齐性检验按饮酒与不饮酒分层后,两层OR值有一定差异,表示吸烟者在饮酒的人群中与不饮酒的人群中,其患食管癌的危险性不同。 为了消除饮酒与否的影响,就要计算这两组人群合并的χ2与OR值。但在此之前必须先作齐性检验。如果齐性检验结果,这两组人群OR值没有明显差别,表示饮酒这一因素有一定的混杂作用,但可以用统计学方法消除其影响,求合并OR值;如果齐性检验结果两者有显著差异,表示饮酒已起着十分明显的混杂作用,不宜再计算合并OR值。本例齐性检验的结果无显著差异,故需计算合并OR与χ2齐性检验的具体计算,参照有关书籍。 计算合并OR与χ2值计算合并OR与χ2值M-H法的数字计算配对χ2-检验的计算结果配对χ2-检验的计算结果 实例的分析结果实例的分析结果 经饮酒分层调整后,吸烟的χ2与OR(即合并χ2与合并OR)虽较未调整的χ2(55.5)与OR(2.87)为低,但仍有一定强度与统计学上的显著性。因此,结果提示,吸烟与食管癌之间有显著的相关性;饮酒是吸烟与食管癌之间的混杂因素,似能加强吸烟的作用。 优缺点 优缺点 病例对照研究所需样本量小,病例易获取,因此工作量不大,所需人力、物力较少,易于进行,出结果快; 同时对一种疾病的多种病因进行研究; 适合于对病因复杂、发病率低、潜伏期长的疾病进行研究; 在某些情况下,还可以对治疗措施的疗效与副作用做出初步的评价。 受回忆偏倚的影响,选择合理的对照又较困难, 结果的可靠性不如队列研究; 不能计算暴露与无暴露人群的发病率,只能计算OR。优缺点 优缺点 然而,很多研究者认为,如果设计合理、方法正确,病例对照研究效果可与队列研究的相同。 其理由之一,到目前为止,很少发现病例对照研究的结果与队列研究结果有不同或矛盾之处; 其二,有些学者对同一研究比较地使用病例对照研究与队列研究这两种方法,所得结果完全一致。 病因研究的新研究类型 病因研究的新研究类型 1、巢式(套式、嵌入式)病例对照研究 (nested case control study) 2、病例-队列研究 (case-Cohort study) 又称病例参比式研究 (case-base reference study)巢式(套式、嵌入式)病例对照研究(nested case control study)巢式(套式、嵌入式)病例对照研究(nested case control study)选择一队列,收集基线资料,采集所研究的生物学标志的组织或体液标本储存备用,然后随访到出现能满足病例对照研究样本量的病例数为止。 将这些病例作为病例组,按病例进入队列的时间、疾病出现的时间与性别、年龄等其他匹配条件,从同一队列中选择1个或数个非病例作对照,抽取病例与对照的基线资料并检测收集的标本,资料按匹配病例对照研究处理,其他的非病例及其资料、标本均可不用。 1992年Ross报道了上海地区肝癌与尿中黄曲霉素生物学标志关系的巢式病例对照研究的结果,在18244名中年男性队列中发现22例肝癌,每例配5或10个对照,检测研究开始时的尿样发现,黄曲霉素B1及其代谢产物和DNA加成物的OR值为2.3～6.2,经调整混杂因素后,OR值为3.8(1.2～12.2)。作者认为,这是至今关于黄曲霉素作为肝癌致病因素最直接的证据。病例-队列研究(case-Cohort study) 又称病例参比式研究 (case-base reference study)病例-队列研究(case-Cohort study) 又称病例参比式研究 (case-base reference study)研究开始时,在队列中随机选取一组样本作为对照;观察结束时,队列中出现被研究疾病的所有病例作为病例组,与上述随机对照组进行比较。这种研究模式,可以同时研究几种疾病,故不同的疾病有不同的病例组,但对照组都是同一组随机样本。 病例一队列研究与巢式病例对照研究的相同之处是:需要对队列中的每个成员进行观察与分析。不同之处在于:①对照是随机选取,不与病例进行匹配;②随机对照组中的成员如发生被研究的疾病,既为对照,又同时为病例。当然这种情况并不多见,因为被研究疾病大多为发病率低的慢性病;③1个随机对照组可以同时和几个病例组比较分析。 上述两种研究类型都是按队列研究设计进行,资料收集与生物标本采取均在发病前,故因果关系清楚,资料可靠,论证强度高;而资料处理与分析又按病例对照研究的方式。故省时省力省钱,兼有病例对照研究与队列研究两者之优点。 巢式病例对照研究的优点为: ①统计效率高; ②使用的统计方法为广大流行病学工作者常用; ③收集资料简便; 病例-队列研究的优点则为: ①对照随机选择,代表性好; ②对照选择不受时间限制,选择快; ③一组对照可同时与几种病例组比较。 结 束