超级奶爸的育儿经验

血管紧张素受体阻滞剂卒中防治专家共识 一． 前言 卒中是非常严重的公共健康问题。在欧美国家，卒中是死亡原因的第三位[1]。在我国，卒中的死亡率仅次于恶性肿瘤，居第二位。然而，不论是在欧美国家还是中国，卒中致残率均占第一位。 高血压是卒中最重要的危险因素。现在我国则约有高血压患者1亿6 千万，我国18 岁以上居民高血压患病率为18.8%，与1991 年相比，患病率上升31%；我国人群高血压知晓率为30.2%，治疗率为24.7%，控制率为6.1%，与1991年比有所提高，但仍处于较差水平[2]。 控制血压对于预防卒中的发生和再发十分重要。近年来，新一代降压药物血管紧张素 受体阻滞剂（ARB）在卒中的防治中积累了越来越多的证据。因此，有必要确定ARB在卒中防治中的地位。 二． 高血压与卒中 1. 高血压与卒中的相关性 高血压患者发生卒中的风险是对照组的3－4.5倍。有研究表明，SBP每升高10mmHg,缺血卒中发生率增加47％，出血卒中增加54％；DBP升高5mmHg，则卒中风险增加46％。统计报道提示，亚洲人群血压增高对卒中发病的风险强度是西方人群的1.5倍。我国发生的危险因素有40-50%归于高血压[3]。 2. 管理血压能有效降低卒中发病率 不少研究证实，降压治疗可降低卒中发病率和复发率。2003年对29个抗高血压治疗随机试验的荟萃分析表明 [4]，降压治疗对于缺血性或出血性卒中能获得明显的相对危险度下降。收缩压下降5－6mmHg和/或舒张压下降2－3mmHg 能使相对危险度下降40％。绝对危险度为0.5％（NNT＝200），意味着每治疗200位高血压患者就能预防1位脑卒中患者。对高血压合并糖尿病的患者，其患者的目标血压应当更低（BP < 130 /80 mmHg）。因为脑卒中的预防效果和降压程度呈线性相关，换言之，当治疗能耐受时，应该将目标血压控制在理想血压120/80mmHg 以下[5]。高血压控制不良是脑卒中死亡率增加的独立危险因素[6]。在近期对61项研究的荟萃分析中显示：降低血压对减少卒中发生极为重要，在这项分析中，共纳入1百万患者，平均随访12年，曾记录了12万例死亡事件，发现收缩压降低2mmHg可使缺血性心脏病死亡率下降7％、卒中死亡率下降10％[7]。 正确的血压管理包括从高血压降到目标值高界，进而降到理想目标值，并且尽量使24小时内血压的波动幅度在20/8mmHg以内。 三． ARB类别药物的概述 1．概述： ARBs通过选择性阻断AT1受体，阻断了AngII的血管收缩、血压升高、醛固酮分泌，水钠潴留、交感神经兴奋等对机体的不良作用，产生与ACEI相似的药理学作用；另一方面，由于反馈性AngII的合成增加，血液与组织中的AngII水平增高，作用在AT2受体，产生血管扩张、抗细胞增殖、调节细胞程序化凋亡等有利的药理学作用[8] 。 2．常用ARB： 化学名 商品名 推荐服用剂量 氯沙坦 科素亚 50mg-100mg 缬沙坦 代文 80mg-320mg 厄贝沙坦 安博维 150mg-300mg 替米沙坦 美卡索 40mg-80mg 坎地沙坦 Atacand 4mg-16mg 依普沙坦 Teveten 400mg-800mg       四．ARBs的神经保护作用： 1.肾素－血管紧张素系统在中枢神经系统中的分布 脑组织中有完整的肾素－血管紧张素系统[9]，AT1和AT2受体的分布依照不同部位及核团而不同,在多数部位主要分布AT1. 在卒中、坐骨神经或视神经损伤、Alzheimer’s病、Huntington病时，AT2受体在脑内表达增加[10，11]。血管紧张素对渗透压、血压有短期及长期的调节作用 [12]。 2.动物实验研究 数项研究表明，长时间服用ARBs（坎地沙坦、替米沙坦、氯沙坦）能降低易感卒中高血压大鼠（SHRSP）发生卒中[13，14，15]，同时具有非降压依赖性的益处。预先给与缬沙坦3mg/kg/d可显著减少MCAo模型小鼠脑缺血后的缺血面积，栓塞24小时后，缬沙坦治疗组神经功能评分较对照组显著改善，并可降低死亡率，改善半影部分的血流，减少超氧化物的产生[16]。同样，在MCAo模型大鼠脑缺血后，依贝沙坦治疗组神经功能评分明显好于对照组，且细胞调亡、小胶质细胞及巨噬细胞活化减少、C-fos/C-jun表达明显减少[17，18]。预先给予坎地沙坦干预，在不影响血压的剂量下，治疗组梗死面积缩小、神经功能缺损轻 [19，20，21]。动物实验证据均支持ARBs对卒中的神经保护作用独立于降压作用。 细胞模型的研究，在仅表达AT2受体的PC12W和NG108－15细胞系，血管紧张素 促进轴突生长和神经元的分化[22，23]。在坐骨神经或视神经损伤时，刺激AT2受体能够促进或加快轴突再生，AT2受体不仅促进髓鞘生成，还促进神经功能恢复 [24，25，26]。 五． ARB用于卒中的一级预防 卒中的一级预防指对未发生卒中者，针对可治性卒中危险因素进行合理治疗，以降低卒中发生的可能性。高血压、左心室肥厚、心房颤动、糖尿病等为卒中的可控制危险因素。大规模临床试验证实:血管紧张素受体阻断剂（ARB）在有效降低并控制血压、逆转左心室肥厚、防治糖尿病以及预防心房颤动方面（后三者及证据见第五部分）均有肯定的作用。 1. 控制血压： 高血压是脑出血和脑梗死最重要的危险因素。JNC－ 7、ESC/ESH和我国高血压防治指南均明确指出，ARBs与利尿剂，β阻滞剂，钙拮抗剂，ACE抑制剂等均为治疗高血压的一线药物。和其它种类的抗高血压药物相比，ARBs至少具有同等有效的降压作用，ARBs的平均降压幅度均达到或略为超过其它种类抗高血压药物[27]。 2.ARBs在卒中一级预防中循证医学证据： LIFE[28]（Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE) study，氯沙坦治疗高血压终点事件研究）,是一项随机、双盲、平行对照试验，共纳入9193名原发性高血压合并左心室肥厚（心脏超声证实）的患者。结果显示：治疗组（ARB，氯沙坦组）与对照组（?－受体阻断剂，阿替洛尔）相比，主要终点事件（死亡、心肌梗死、卒中）降低13％（95%CI_ 0.77–0.98; P ＝0.021）。致死性或非致死性卒中，治疗组与对照组的相对危险度（RR）为_ 0.75 (95% CI _ 0.63–0.89; P＝0.001)。 在SCOPE研究 [29] (The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly，坎地沙坦对老年人认知和预后的影响研究)中 ，对照组使用传统降压药主要是噻嗪类利尿剂，治疗组应用坎地沙坦。4964名70－89岁的高血压患者随机分入对照组或治疗组，平均随访3.7年。坎地沙坦治疗组的非致死性卒中和所有卒中事件的相对危险度分别为0.72 (95% CI _ 0.53–0.99; P＝0.04)和 0.77 (95%CI _ 0.58–1.02; P=0.056)。 JIKEI Heart研究[30]采用前瞻性、随机分组、开放平行对照、盲法终点判断的研究（PROBE），是亚洲最大规模的心血管临床研究之一，在日本共入选3081例高血压、冠心病和/或心衰患者，缬沙坦与非ARB药物的治疗相比较，主要研究终点为心血管发病率和死亡率的复合终点包括卒中、TIA、MI、CHF或心绞痛的入院、主动脉夹层动脉瘤、下肢动脉闭塞、血肌酐成倍升高或行透析治疗。结果显示：缬沙坦组新发卒中的相对危险度降低40%， HR=0.60, （P=0.028 ，95% CI  0.38-0.95）。 六． ARB用于卒中的二级预防 卒中的二级预防是指已经发生一次或多次卒中的患者为了避免再发卒中而进行的预防工作。 在MOSES研究[31]（Morbidity and mortality after Stroke, Eprosartan compared with nitrendipine for Secondary prevention，依普沙坦和尼群地平对卒中二级预防－再发率和病死率的影响研究）中，纳入1405名经CT或MRI证实为卒中的患者,平均随访2.5年。MOSE研究中，将依普沙坦治疗组与尼群地平对照组相比较，是因为在既往Syst-Eur研究（欧洲CCB与安慰剂对照治疗收缩期高血压试验，placebo-controlled Systolic hypertension in Europe ）中，已经证实尼群地平能降低高血压患者卒中的再发率。MOSE研究中，在两组血压无明显区别情况下，主要终点（所有原因的死亡、所有脑卒中事件和所有心血管事件）的相对危险度RR为0.79（95% CI  0.66–0.96; P ＝0.014 ；)，脑卒中事件下降24％。 ACCESS研究[32] (坎地沙坦对卒中早期的疗效评估，Evaluation of Acute Candesartan Cilexetil Therapy in Stroke Survivors)是一项多中心、前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照、II期临床研究。共有342名患者纳入研究，治疗组给予坎地沙坦，共纳入175名患者；对照组给予安慰剂，共纳入167名患者。试验结果：坎地沙坦组12个月累计死亡率与安慰剂组相似P=0.07；坎地沙坦组血管事件的发生显著低于安慰剂组P=0.026，其中致死性和非致死性脑血管事件两组分别为13和19。 PRoFESS (卒中二级预防有效性试验，The Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes)，是一项正在进行的试验。采用2×2析因设计。患者随机给予替米沙坦或安慰剂，给予氯吡格雷或阿司匹林加缓释双嘧达莫。34个国家700个中心参加研究，纳入18500名患者。治疗将持续4年直到2100名患者出现致死性或非致死性的再发卒中事件。首要结局终点是再发卒中事件的时间。次要终点包括血管事件（卒中、心肌梗死、血管性疾病死亡）和新发糖尿病[33]。PRoFESS届时又将为ARBs应用于卒中二级预防提供新证据。 七． ARBs降压外的临床益处 临床研究发现，颈动脉血管的结构病变（增厚、斑块）、代谢综合征、心肌肥厚及心房纤颤与脑卒中有关。ARBs在降压的同时，还有延缓颈动脉内中膜厚度，改善胰岛素抵抗、减轻心脏重构，降低房颤发生及复发的作用，从而在预防脑卒中的发生及再发具有重要意义。 1、颈动脉的硬化的进展是与脑卒中直接相关的。颈动脉内中膜厚及颈动脉斑块的形成的程度越重发生脑卒中度风险就越高，颈动脉硬斑可使颈动脉血管狭窄产生血流动力学卒中（血流降低的脑低灌注）而颈动脉软斑块的破裂易造成栓塞性卒中。而ARB具有较好的抗动脉硬化效果， 在LIEF研究的亚组研究中发现，ARB治疗组与阿替洛尔相比，在4年治疗中2组的血压降低是一致的，氯沙坦能使颈动脉内中膜厚度的进展延缓7.9%，而阿替洛尔组仅有1.7%的延缓率。同时基础研究也证实ARB在降压的同时可以降低PAI的活性和含量，从而提示ARB防治血栓的形成中也可发挥相应的作用。这些机制和临床研究结果对ARB长期治疗预防脑卒中的发生的可能提供了较好的数据。 2、近年研究发现，与其他降压药物相比，ARB类药物在改善糖代谢紊乱方面有其特殊优势。De las Heras N等[34]发现，缬沙坦可以有效地减少家兔主动脉的内皮功能不良和内膜增厚，从而延缓动脉粥样硬化的进展。Top C 等[35]研究发现，在原发性高血压患者中存在胰岛素敏感性下降，应用缬沙坦80mg/d治疗可以显著降低高胰岛素血症和HOMA指数(基于稳态模型(Homa model)的胰岛素敏感性指数)，从而改善原发性高血压患者胰岛素敏感性。VALUE试验发现，与氨氯地平相比，应用缬沙坦可以降低高血压患者新发糖尿病的风险达23％[36]。 3、众多临床试验已证实，左室肥厚（LVH）与各种心脑事件显著相关，是脑卒中发生的独立预测因子。高血压伴LVH患者脑血管不良事件的发生率显著高于无LVH患者。早期有效的降压干预可以防止LVH的进展，从而进一步降低心脑血管事件的发生。LIFE研究结果显示，在校正了基线和治疗后的血压、基线心电图左心室肥厚程度后，与阿替洛尔为主的治疗相比，氯沙坦为主的降压治疗逆转心电图左心室肥厚的疗效更强[37]。Yasunari 等研究发现，应用缬沙坦与氨氯地平治疗高血压患者，在降压疗效相似的情况下，缬沙坦降低左心室肥厚的作用显著优于氨氯地平[38]。 4、关于心房纤颤与脑卒中的关系，ALLHAT研究表明房颤与脑卒中高度相关，房颤患者发生脑卒中的危险是无房颤患者的4倍，新发房颤患者发生脑卒中的危险更高。LIFE亚组分析表明，与阿替洛尔组相比，氯沙坦组患者左心房直径减小更显著（P＜0.001），新发房颤进一步降低33%（P＜0.001），既往有房颤病史者脑卒中危险也降低45%（P=0.045）[39]。Fogari等[40]在2006年刚发表的研究中，纳入了250名至少有2次房颤史并服用胺碘酮患者，分别用缬沙坦和氨氯地平逐渐加量治疗，随访12个月，结果显示血压控制水平相同的情况下，缬沙坦组抑制了大部分房颤的复发并呈剂量相关性，而氨氯地平组未见房颤的明显改善。Val-HeFT 研究显示，血浆BNP水平为房颤发生的独立危险因子，而心衰患者缬沙坦较安慰剂显著降低血浆BNP水平；亚组分析显示，基线时无房颤的病人缬沙坦显著降低新发房颤37%[41]。Madrid等[42]对厄贝沙坦在持续性AF转律后窦性节律维持中的作用进行了研究，发现胺碘酮与厄贝沙坦联合治疗患者较单用胺碘酮的患者明显降低房颤的复发。 基于以上证据,中国血管紧张素受体阻滞剂防治卒中专家共识建议： 1. 高血压是脑卒中最重要的可干预危险因素。ARB能够有效地控制血压，并可以降低高血压伴有糖尿病、心房颤动、左室肥厚、颈动脉内膜硬化等患者发生卒中，推荐ARB作为高血压患者预防卒中的一线用药。鉴于ARB有较好的耐受性和依从性，长期应用有利于减少脑卒中的发生和再发。 2．LIFE、SCOPE、JIKEI HEART证实ARB能够有效地预防高血压患者脑卒中的首次发病，适合用于脑卒中一级预防的用药。 3． MOSES、ACCESS证实ARB可减少卒中的再次发作。 4.大量实验室证据提示：ARB具有一定的神经保护作用。 参考文献： 1． American Heart Association. 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